岳昌華，牛向馨，王小蔓，劉 穗，羅小妹，鄭全成

（1. 瓊海市中醫(yī)院婦科，海南 瓊海 571400；2. 瓊海市中醫(yī)院生殖醫(yī)學科，海南 瓊海 571400；3. 三亞中醫(yī)院針灸科，海南 三亞 572022）

早發(fā)性卵巢功能不全（POI）是指女性40 歲前出現(xiàn)卵巢功能障礙，主要表現(xiàn)為月經(jīng)異常、卵泡刺激素（FSH）水平升高、雌激素波動性下降引起的圍絕經(jīng)期癥狀[1]。目前，西醫(yī)治療早發(fā)性卵巢功能不全以激素替代療法為主，以幫助患者建立新的月經(jīng)周期，但存在停藥后復發(fā)、遠期療效不理想、不良反應多等[2]。中醫(yī)根據(jù)POI 的癥狀歸屬于“閉經(jīng)”“不孕”“月經(jīng)后期”“血枯”等范疇，中醫(yī)認為POI 與痰、火、瘀、風、虛等有關。POI 患者就診多因不孕、月經(jīng)不調(diào)等，故治療POI 患者宜先調(diào)理月經(jīng)[3]。本研究根據(jù)月經(jīng)不同分期及月經(jīng)周期“陰陽消長轉(zhuǎn)化”的生理特點選取不同穴位進行針刺治療，有助于促使POI 患者陰陽正常消長轉(zhuǎn)化，調(diào)理月經(jīng)[4]。目前關于基于“陰陽消長轉(zhuǎn)化”理論分期針刺治療POI 的研究較少，基于此，本研究選取150 例腎虛肝郁型POI 患者，旨在探討基于“陰陽消長轉(zhuǎn)化”理論分期針刺在腎虛肝郁型POI 患者中的應用效果，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用隨機數(shù)表法將2019 年12 月－2022 年12月瓊海市中醫(yī)院門診就診的150 例腎虛肝郁型POI患者分為對照組與觀察組，各75 例。對照組，年齡27 ～42 歲，平均（31.89±4.87）歲；病程10 ～44 個月，平均（27.06±14.54）個月；觀察組，年齡28 ～43 歲，平均（32.15±5.02）歲；病程10 ～43 個月，平均（26.98±14.47）個月。2 組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。瓊海市中醫(yī)院醫(yī)學研究倫理委員會已對本研究試驗設計進行審核，并予以批準（倫理編號：ZYY1912091）。

1.2 納入、排除、脫落及剔除標準

1.2.1 納入標準 西醫(yī)診斷標準依據(jù)2017 年《早發(fā)性卵巢功能不全臨床診療中國專家共識》[5]制定：1）18 歲＜年齡＜40 歲；2）月經(jīng)稀發(fā)或停經(jīng)至少4個月以上；3）至少2 次血清基礎FSH ＞25 U·L-1（間隔＞4 周）；4）血清抗苗勒管激素（AMH）≤1.1 ng·mL-1；5）雙側(cè)卵巢體積較正常??；雙側(cè)卵巢直徑2 ～10 mm 的AFC 之和小于5 個。以上1）、2）均需具備，3）～5）具備2 項即可。中醫(yī)證候依據(jù)《中醫(yī)新藥臨床研究指導原則（試行）》[6]中關于“閉經(jīng)”“不孕”“月經(jīng)后期”的相關診斷標準擬定腎虛肝郁證：主癥見月經(jīng)后期，量少，或閉經(jīng)，腰膝酸軟，心情抑郁或煩躁易怒；次癥見胸悶嘆息、胸脅脹痛，烘熱汗出，頭暈耳鳴，性欲減退，健忘脫發(fā)；舌脈見舌質(zhì)黯淡，苔薄黃，脈弦細，尺部無力。以上主癥必備，次癥具備2 癥或2 癥以上，結(jié)合舌脈即可診斷。3 個月內(nèi)未參加其他臨床試驗者。知情并簽署知情同意書者。

1.2.2 排除標準 因妊娠、生殖道發(fā)育異常、完全性雄激素不敏感綜合征、Asherman 綜合征、多囊卵巢綜合征、甲狀腺疾病、空蝶鞍綜合征、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、功能性下丘腦性閉經(jīng)、卵巢抵抗綜合征等病變引起的閉經(jīng)者；合并有心血管、肝、肺、腎、造血系統(tǒng)等嚴重疾病者；嚴重原發(fā)性疾病及精神疾病者。

1.2.3 脫落標準 沒有完成臨床試驗全程觀察者（包括失訪、患者自行退出、因故不能繼續(xù)接受治療等）。

1.2.4 剔除標準 納入后未接受本研究治療，或觀察期間接受了其他相關方案的治療者；未能按照治療方案要求完成治療療程者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 給予激素替代療法治療，給予雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復合包裝（芬嗎通）（H20150345，Abbott B.V，雌二醇地屈孕酮片含雌二醇2 mg 和地屈孕酮10 mg；雌二醇片含雌二醇2 mg）口服治療，在有月經(jīng)患者第3 天及閉經(jīng)患者黃體酮撤藥出血后第3 天開始，前14 天給予雌二醇片，用法用量為每次2 mg，每天1 次，后14 天采用雌二醇/地屈孕酮復合片進行治療，治療28 d 后停用藥物，有月經(jīng)者和無月經(jīng)者分別于月經(jīng)第3 天和末次服藥的第7 天開始，進行下1 周期的治療，連續(xù)治療3 個月經(jīng)周期。

1.3.2 觀察組 給予基于“陰陽消長轉(zhuǎn)化”理論分期針刺。1）取穴：經(jīng)前期，天樞、曲池、百會、太沖、肝俞、陽陵泉、腎俞、脾俞、歸來、印堂、血海、次髎；行經(jīng)期，地機、三陰交、關元、子宮；經(jīng)后期，大赫、三陰交、氣海、本神、太溪、關元、百會、肓俞、足三里、中脘、神庭；排卵期，地機、氣海、陰廉、子宮、三陰交、關元、百會。具體操作：使用一次性無菌針灸針的規(guī)格為0.25 mm×25 mm、0.25 mm×40 mm，0.35 mm×75 mm，完成對患者穴位局部皮膚的常規(guī)消毒，隨后根據(jù)穴位的位置取患者俯臥位或仰臥位，其中在采取仰臥位進行治療時，要在進行針刺前讓其將膀胱排空。分別在肝俞、太沖、太溪、脾俞均直刺10 ～15 mm；百會、本神、神庭向后平刺10 ～15 mm；三陰交、子宮、關元、地機、中脘、血海、陰廉、肓俞、歸來、曲池、天樞、陽陵泉、氣海、大赫、足三里及腎俞均直刺20 ～30 mm；印堂針刺時提捏皮膚，向下平刺10 ～15 mm；針刺次髎時向正中線斜下針刺60 ～70 mm，針刺角度為45°～70°，入第2 骶后孔中，使針感向會陰部傳導。要注意所有穴位都有得氣感為宜，針刺完成后，同時用平補平瀉捻轉(zhuǎn)法（頻率為每分鐘150 次，每隔10 min 1 次）行針1 次，留針時間為30 min。并在針刺后對排卵期患者進行電子針療儀（蘇州市華倫醫(yī)療用品有限公司，SH-I）治療，分別在2 側(cè)子宮、氣海與關元、2 側(cè)陰廉連接1 組電極，疏密波，將電流強度設置為1 ～5 mA，頻率設置為2 Hz/15 Hz，具體設置根據(jù)患者耐受度；每隔1 d 治療1 次，每周治療3 次。連續(xù)治療3 個月經(jīng)周期。

1.4 觀察指標

1.4.1 臨床療效 依據(jù)《中醫(yī)病證診斷療效標準》[7]中的相關內(nèi)容評估2 組治療3 個月經(jīng)周期后的臨床療效：治療后血清基礎FSH ＜25 mIU·mL-1或AMH ＞1.1 ng·mL-1，月經(jīng)周期恢復正常，且臨床癥狀完全改善為顯效；治療后血清基礎FSH ＞25 mIU·mL-1，但較治療前下降30%以上，或AMH 值≤1.1 ng·mL-1，但較治療前上升30%以上，月經(jīng)間斷來潮，且臨床癥狀有一定改善為有效；治療后血清基礎FSH 較治療前下降不足30%或AMH 較治療前上升不足30%，且臨床癥狀沒有改善為無效。總有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4.2 中醫(yī)證候積分 于治療前、治療1、3 個月經(jīng)周期后，參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》從10 個主要癥狀方面對患者臨床癥狀進行評分，根據(jù)癥狀無、輕、中、重分別對應0、1、2、3 分，總分為0 ～30 分，分值與癥狀嚴重程度呈正比。

1.4.3 心理狀態(tài)、圍絕經(jīng)期癥狀評分、睡眠質(zhì)量及生存質(zhì)量 于治療前、治療3 個月經(jīng)周期后，采用焦慮自評量表（SAS）評分及抑郁自評量表（SDS）評分評估患者焦慮及抑郁癥狀評分，滿分均為80分，分值越高，焦慮及抑郁癥狀越嚴重[8]；采用改良Kupperman 指數(shù)（KI）評分[9]評估圍絕經(jīng)期癥狀，總分為63 分，分值越高，癥狀越明顯；采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（PSQI）[10]評估睡眠質(zhì)量，滿分為21 分，分值越高，睡眠質(zhì)量越差；并采用生存質(zhì)量測定量表-100（QOL-100）[11]評估患者生存質(zhì)量，滿分為100 分，分值越高，生存質(zhì)量越高。

1.4.4 卵巢功能 分別抽取2 組基礎狀態(tài)下空腹靜脈血3 mL，進行離心處理（3 000 r·min-1，15 min），2組治療前、治療3 個月經(jīng)周期后的血清促黃體生成素（LH）、FSH、雌二醇（E2）、AMH 水平采用化學發(fā)光法檢測，試劑盒購自鄭州人福博賽生物技術有限責任公司，并采用深圳開立生物醫(yī)療科技股份有限公司生產(chǎn)的S40 型超聲彩色多普勒診斷儀檢測卵巢總體積（TOV）及雙側(cè)卵巢中的基礎竇卵泡計數(shù)（AFC）。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 21.0 進行統(tǒng)計學分析。計數(shù)資料采用χ2檢驗進行組間比較，用例（%）表示；符合正態(tài)分布的計量資料分別采用獨立樣本t檢驗、配對t檢驗及重復測量方差檢驗進行組間、組內(nèi)及多時間點的較，用均數(shù)±標準差（±s）表示。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組臨床療效結(jié)果比較

見表1。

表1 2 組臨床療效結(jié)果比較（n= 75） 例

2.2 2 組中醫(yī)證候積分比較

見表2。

表2 2 組中醫(yī)證候積分比較（±s ，n = 75） 分

表2 2 組中醫(yī)證候積分比較（±s ，n = 75） 分

注：與治療前比較，# P ＜0.05；與對照組比較，△P ＜0.05；與治療1 個月經(jīng)周期后比較，▲P ＜0.05

組別 治療前 治療1個月經(jīng)周期后 治療3 個月經(jīng)周期后觀察組19.98±1.43 9.43±0.87#△ 3.43±0.54#△▲對照組20.04±1.47 14.97±0.87# 8.43±0.76#▲

2.3 2 組心理狀態(tài)、圍絕經(jīng)期癥狀評分、睡眠質(zhì)量及生存質(zhì)量評分比較

見表3。

表3 2 組心理狀態(tài)、圍絕經(jīng)期癥狀評分、睡眠質(zhì)量及生存質(zhì)量評分比較（±s ，n = 75） 分

表3 2 組心理狀態(tài)、圍絕經(jīng)期癥狀評分、睡眠質(zhì)量及生存質(zhì)量評分比較（±s ，n = 75） 分

注：與治療前比較，# P ＜0.05；與對照組比較，△P ＜0.05

組別 時間 SAS SDS KI PSQI QOL-100觀察組 治療前 64.87±5.54 69.10±5.32 20.94±5.43 13.93±1.21 46.96±3.54治療3 個月經(jīng)周期后 42.43±3.43#△ 51.43±3.32#△ 10.43±4.35#△ 7.54±0.47#△ 80.54±6.43#△對照組 治療前 65.06±5.59 68.92±5.26 21.10±5.52 14.03±1.26 47.02±3.61治療3 個月經(jīng)周期后 56.43±3.51# 58.54±3.76# 13.98±3.54# 9.76±0.49# 67.87±6.65#

2.4 2 組卵巢功能比較

見表4。

表4 2 組卵巢功能比較（±s ，n= 75）

注：與治療前比較，# P ＜0.05；與對照組比較，△P ＜0.05

組別 時間 FSH/（mIU·mL-1）LH/（mIU·mL-1）E2/（pg·mL-1）AMH/（ng·mL-1） TOV/cm3 AFC/個觀察組 治療前 37.03±8.32 22.96±6.32 14.97±4.43 0.45±0.11 3.99±0.87 2.98±0.98治療3 個月經(jīng)周期后 15.32±4.32#△ 7.54±2.32#△ 27.54±7.43#△ 1.32±0.40#△ 6.57±0.65#△ 6.54±2.32#△對照組 治療前 36.95±8.29 23.04±6.39 15.06±4.50 0.44±0.10 4.05±0.91 3.04±1.02治療3 個月經(jīng)周期后 24.43±4.32# 11.32±3.32# 21.43±6.43# 1.02±0.34# 7.67±0.87# 5.07±2.13#

3 討論

POI 的發(fā)病機制目前仍未完全明確，一般認為與遺傳、代謝紊亂、自身免疫等因素有關，主要病理表現(xiàn)為卵巢儲備功能減退，其發(fā)病率逐漸升高，且呈年輕化趨勢[12]。目前，臨床治療POI 的研究雖取得一定進展，但尚無有效恢復卵巢功能的方法。

本研究依據(jù)POI 病機以腎虛肝郁為主，以“陰陽消長轉(zhuǎn)化”理論為指導進行分期針刺治療，經(jīng)前期患者陰消陽長，對腎俞、肝俞、次髎、脾俞等穴位進行針刺可疏肝健脾、溫補腎陽；經(jīng)前后半期患者易出現(xiàn)氣郁之癥，血海、曲池清血海之熱，天樞、歸來可調(diào)理氣機，印堂、百會可寧心安神，陽陵泉、太沖可疏肝解郁[13]；行經(jīng)期患者重陽轉(zhuǎn)陰，經(jīng)血下泄，三陰交可調(diào)暢氣血、調(diào)理胞宮，關元、子宮溫補下焦，地機可活血行氣、止痛，四穴共奏排泄經(jīng)血功效；經(jīng)后期患者血?？仗?，治療宜調(diào)理沖任、補益精血、滋補腎陰等，多選腎經(jīng)腧穴、任脈、沖脈進行針刺，其中肓俞與太溪、大赫配伍可滋腎水以調(diào)理沖脈、補陰精，中脘、氣海、關元可調(diào)理沖任、補益氣血[14]；排卵期患者重陰轉(zhuǎn)陽，三陰交、地機可補腎活血，關元、氣?？裳a氣溫陽，子宮、陰廉可化瘀滯、通胞宮，治當補氣活血，并加用電針，增強對穴位的刺激，提高活血化瘀、溫陽化氣的功效[15]。此外，腎虛肝郁型POI 患者多伴有抑郁及焦慮情緒，選用印堂、神庭、百會等穴通督調(diào)神，有助于改善患者情緒。因此，基于“陰陽消長轉(zhuǎn)化”理論分期針刺可促使患者陰陽正常消長轉(zhuǎn)化，緩解圍絕經(jīng)期癥狀，發(fā)揮調(diào)理月經(jīng)作用，進一步促進患者心理狀態(tài)改善，提高患者睡眠、生存質(zhì)量，有效提高治療效果。本研究發(fā)現(xiàn)，治療3 個月經(jīng)周期后，觀察組總有效率、QOL-100 評分高于對照組，SAS、SDS、改良KI 指數(shù)、PSQI 評分低于對照組。治療1、3 個月經(jīng)周期后，觀察組中醫(yī)證候積分低于對照組，提示基于“陰陽消長轉(zhuǎn)化”理論分期針刺法有助于緩解腎虛肝郁型POI 患者臨床癥狀及不良情緒，進一步促進患者睡眠、生存質(zhì)量提高，具有較好的臨床療效。

本研究發(fā)現(xiàn)，與對照組比較，觀察組治療3 個月經(jīng)周期后的血清基礎FSH、LH 水平較低；血清基礎E2、AMH、TOV、AFC 較高，提示了基于“陰陽消長轉(zhuǎn)化”理論分期針刺法有助于改善腎虛肝郁型POI患者卵巢功能?！瓣庩栂L轉(zhuǎn)化”理論分期針刺法模擬正常月經(jīng)生理特點，有助于對患者腎（心）-天癸-沖任-胞宮軸進行調(diào)節(jié)，使腎氣盛，心神寧，肝氣疏，天癸至，任通沖盛，血溢胞宮，月經(jīng)來潮。研究[16]顯示腎氣充沛可使患者生殖內(nèi)分泌軸進入良性循環(huán)；針刺能夠通過激活POI 患者卵巢內(nèi)殘留卵泡，進一步促進患者排卵，有效改善卵巢的儲備功能。

綜上所述，基于“陰陽消長轉(zhuǎn)化”理論分期針刺法可有效緩解腎虛肝郁型POI患者相關臨床癥狀，恢復患者卵巢功能，有助于緩解患者負面心理狀態(tài)，并改善睡眠質(zhì)量，提高患者生存質(zhì)量，臨床療效較好。本研究結(jié)果可能因樣本量少、僅為單中心研究等不足，導致一定的偏倚，因此，為提高研究結(jié)果的可靠性，有待臨床擴大樣本量進一步進行多中心研究。