岳熠，張雅麗，薛貞雅，陳碩，劉利軍

細胞與基因治療（cell and gene therapy，CGT）是目前生物醫(yī)藥領域尤其是腫瘤、罕見病和遺傳病領域中極具發(fā)展前景的新一代精準療法。細胞治療是指應用人自體或異體來源的干/體細胞，經(jīng)分離、純化、培養(yǎng)、擴增、活化等一系列體外操作后輸入（或植入）人體的治療方法；基因治療是指利用病毒或非病毒載體遞送作用將外源基因導入靶細胞或組織，替代、補償、阻斷、修正特定基因，進而實現(xiàn)從基因層面上治療乃至治愈疾病的干預手段[1]。在現(xiàn)階段開展的CGT 臨床試驗中，由于細胞來源、類型、操作等方面異質性較大，治療原理和體內(nèi)作用等較傳統(tǒng)藥物更加復雜，CGT制劑的臨床療效、安全性風險、技術標準以及可能存在的倫理問題備受關注[2-3]。

倫理審查是 CGT 項目開展的重要“關卡”，符合CGT 技術特點、嚴謹規(guī)范的倫理審查與 CGT 臨床試驗質量直接相關[4]。本研究通過分析本院近五年 CGT 項目倫理初始審查情況，梳理歸納 CGT 項目審查重點難點，探討構建適應 CGT 新技術臨床研究活動的倫理規(guī)范，為提高我國CGT 項目研究質量，保障受試者安全與權益，推進國內(nèi)CGT 臨床試驗行業(yè)良性發(fā)展提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

2018 年 1 月 1 日 - 2022 年 12 月 31 日，本院CGT 臨床試驗項目資料與倫理初始審查記錄。

1.2 數(shù)據(jù)收集

CGT 項目一般特征變量包括：項目類型[新藥注冊臨床試驗（IND）、研究者發(fā)起的臨床試驗（IIT）]，制劑種類（干細胞制劑、CAR-T 細胞制劑、其他體細胞制劑、基因制劑），試驗分期（I 期和 I/II 期、II 期、III 期）。審查決定分為“同意”“修正后同意”“修正后重審”和“不同意”4 類。審查決定為“修正后同意”“修正后重審”和“不同意”的項目均附有審查意見，參考《涉及人的生命科學和醫(yī)學研究倫理審查辦法》（2023）和《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》（2020）中有關研究方案、知情同意書的規(guī)定，將各項目審查意見中的倫理問題進行歸納。

1.3 統(tǒng)計學處理

采用 SPSS 25.0 統(tǒng)計軟件進行分析，分類變量以觀察值（構成比）表示，對不同審查決定在不同項目特征下的發(fā)生頻次進行χ2檢驗或 Fisher 確切概率檢驗，設雙側 α =0.05，P＜ 0.05 認為存在統(tǒng)計學差異。

2 結果

2.1 初始審查基本情況

2018 - 2022 年，本院倫理委員會共受理、開展 CGT 臨床試驗初始審查 74 項，本單位作為組長單位/單中心開展的共 62 項，初始審查平均一次性通過率為 36.50%（圖 1）。

圖1 2018 - 2022 年 CGT 臨床試驗倫理初始審查情況

2.2 項目基本特征與初始審查一次性通過率比較

項目類型構成：IIT 研究 47 項，IND 研究 27 項。制劑種類構成：干細胞制劑 7 項，CAR-T 制劑 45 項，其他體細胞制劑 9 項，基因治療制劑 13 項。試驗分期構成：I 期和 I/II 期 51 項、II 期 21 項、III 期 2 項。IIT 研究初始審查通過率低于 IND 研究，差異存在統(tǒng)計學意義（14.89% vs 74.07%，P＜ 0.0001）。不同制劑種類、試驗分期的項目初始審查通過情況無統(tǒng)計學差異（表 1）。

表1 2018 - 2022 年 CGT 項目初始審查一次性通過率比較

2.3 初始審查意見分析

本院 74 項 CGT 臨床試驗初始審查中，倫理委員會對其中 40 項 IIT 研究和 7 項 IND 研究未給予一次性通過且提出了修改意見。對意見匯總進行倫理問題歸納。本院初始審查未通過的 CGT 項目中，倫理問題主要分布在研究基礎、知情同意書要素、研究設計和風險監(jiān)測與控制，詳見表 2。

表2 CGT 臨床試驗倫理問題分布

3 討論

我國 CGT 臨床試驗實行“雙軌制”監(jiān)管模式，以新藥注冊為目的的臨床試驗由國家食品藥品監(jiān)督管理局負責審批和監(jiān)管（IND-CGT）；醫(yī)療機構研究者發(fā)起的臨床試驗由國家衛(wèi)生健康委員會采取備案制管理（IIT-CGT）。本院 CGT項目初始審查數(shù)據(jù)分析顯示 IIT-CGT 一次性通過率為14.89%，IND-CGT 一次性通過率為 74.07%，IIT-CGT 和IND-CGT 一次性通過率存在顯著差異，這提示 IIT-CGT 可能存在較多倫理問題。本研究進一步對項目倫理審查意見進行歸納總結，發(fā)現(xiàn) CGT 的倫理問題主要發(fā)生在研究基礎、知情同意書要素、研究設計和風險監(jiān)測與控制方面，現(xiàn)結合本院倫理審查經(jīng)驗，以 CGT 常見倫理問題為切入點，分析探討 CGT 項目倫理審查要點與對策。

3.1 CGT 項目倫理審查要點

3.1.1 研究基礎 臨床前/早期臨床試驗數(shù)據(jù)是倫理委員會對藥物臨床試驗項目預期風險獲益評估的重要依據(jù)。前期數(shù)據(jù)應闡明藥物的作用機制、藥理毒理學特征，明確藥物在擬定適應證中使用的生物學合理性、給藥劑量和給藥程序，提示藥物可能引發(fā)的不良反應等。但 CGT 制劑有別于傳統(tǒng)小分子和大分子藥物，在臨床前/早期臨床試驗階段，還應充分考慮其種類多樣性、生物學復雜性和科學認知局限性，在遵循創(chuàng)新藥物研發(fā)臨床前研究一般原則的同時，結合每種CGT 制劑的特點，采取“個體化”策略和基于風險的設計方法，具體問題具體分析，充分表征產(chǎn)品的藥理學、毒理學、藥代動力學特征、量效關系特點和藥效活性[5]。本院部分CGT 項目臨床前數(shù)據(jù)不足的具體表現(xiàn)為：①動物實驗觀察期短，缺乏動物模型接受研究制劑輸注后的生存信息；②研究制劑制備使用的慢病毒表達質粒含有基因突變體，病毒載體介導的基因序列插入具有隨機性和不可預測性，缺乏評估該基因序列插入正常細胞基因組的風險評估信息；③研究制劑輸注劑量選擇和劑量爬坡終止標準依據(jù)不充分，缺乏殺傷人體正常細胞組織的實驗數(shù)據(jù)。

在研究制劑的制備及質量管理方面，2015 年 8 月國家衛(wèi)生健康委發(fā)布的《干細胞臨床研究管理辦法（試行）》中規(guī)定干細胞制劑的制備應當符合《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范》（GMP）的基本原則和相關要求，且干細胞制劑質量管理應遵照《干細胞制劑質量控制及臨床前研究指導原則（試行）》。2022 年 10 月國家藥監(jiān)局發(fā)布的《細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)質量管理指南》（試行）進一步細化了細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)質量管理的具體要求，2023 年 5 月發(fā)布的《體細胞臨床研究工作指引》（征求意見稿）中也涉及了體細胞制劑的供者篩查、人員設施、原輔料包材質量、工藝質控和追溯規(guī)程等相關內(nèi)容，提出應不斷完善制劑質量控制體系，提升體細胞臨床研究水平[6]。本院項目審查中有 4 項 CGT 項目的制劑生產(chǎn)和質控方面存在問題，例如：①缺少《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范》（GMP）符合性證明文件；②制劑制備的質量管理體系有待進一步完善，工藝驗證及變更需更加規(guī)范。

3.1.2 研究設計 嚴密的臨床試驗方案對保證 CGT 項目科學性、試驗數(shù)據(jù)可靠性和保障受試者安全至關重要。在設計方法、受試者篩選、劑量設置等方面存在問題，可能影響對受試者安全性和真實療效的判斷。本院 CGT 項目研究設計共性問題主要表現(xiàn)在：①受試者目前存在有效治療方法，研究制劑輸注可能顯著增加安全性風險；②受試者病情較重，無法等待細胞單采和制備時間；③首次人體試驗未采用逐例入組、間隔給藥方式；④劑量探索方法和劑量爬坡終止標準不明確、試驗劑量范圍相差 100 倍、劑量增幅過大。

3.1.3 知情同意書要素 受試者由于醫(yī)療專業(yè)知識限制，與研究者在 CGT 研究上信息不對稱，對于創(chuàng)新型生物醫(yī)藥制品，受試者可能會對其療效有過高預期。因此知情同意書是受試者了解擬參加 CGT 試驗的重要文本和自主選擇是否參加 CGT 試驗的主要依據(jù)。知情同意書必須采用與受試者文化程度相匹配的用語，充分、客觀告知受試者有關臨床試驗的所有事宜，包括研究背景與目的、研究內(nèi)容與程序、獲益與風險、試驗費用與補（賠）償、其他治療選擇等。本研究顯示，CGT 項目知情同意書存在的倫理問題最多，例如：①研究者混淆使用“試驗”“研究”“治療”“療法”等術語，未解釋試驗與常規(guī)治療在受益和風險上的區(qū)別，可能使患者產(chǎn)生“治療性誤解”；②未能向受試者說明前期安全性和有效性數(shù)據(jù)、研究藥物劑量和需要配合的研究程序；③缺乏對可能發(fā)生的嚴重不良事件、遠期風險及其臨床表現(xiàn)的描述；④未提供其他治療選擇的具體用藥及療效情況；⑤使用英文縮寫、醫(yī)學專業(yè)術語且未作口語化解釋，限制民事行為能力受試者版知情同意書缺失或用語不符合受試者認知水平。

3.1.4 風險監(jiān)測與控制 患者既是 CGT 新技術研究的受益者，也是風險的承擔者。根據(jù)制劑特性制訂全面、可操作的風險監(jiān)測與處置預案對于試驗風險控制和受試者保護具有重要意義。本研究發(fā)現(xiàn) CGT 項目風險監(jiān)測與處理方面的不足主要為：①遺漏某些發(fā)生概率低的致命性風險，例如異體供者來源的制劑中存在免疫細胞，可能引起急性移植物抗宿主病、前期研究提示制劑存在重要非靶向器官大量聚積分布，若阻塞于肺部微血管可能引起急性肺栓塞；②項目未設置安全審查委員會評估安全性數(shù)據(jù)；③保險期限短于試驗遲發(fā)安全性風險隨訪年限，保險額度不能覆蓋研究相關不良事件的預期醫(yī)療費用。

3.2 對策與建議

3.2.1 完善 CGT 制劑臨床前研究和質量控制 CGT 制劑種類繁多，不同制劑的治療原理差別較大，體內(nèi)生物學行為如增殖、長期存活和持續(xù)作用也存在諸多不確定因素[7]。不同類型和用途的 CGT 制劑需要完成的臨床前研究要求可能不完全相同，國家衛(wèi)生健康委和國家藥監(jiān)局近年陸續(xù)發(fā)布的《干細胞制劑質量控制及臨床前研究指導原則（試行）》《細胞治療產(chǎn)品研究與評價技術指導原則（試行）》《基因治療產(chǎn)品非臨床研究與評價技術指導原則（試行）》《基因修飾細胞治療產(chǎn)品非臨床研究技術指導原則（試行）》，在干細胞、體細胞和基因治療制劑毒性研究、安全性研究、異常免疫反應研究、藥代動力學研究、藥效學研究、成瘤性和致瘤性（致癌性）研究方面均做了詳細要求。在倫理審查實踐中，尤其對于 CGT 制劑首次人體試驗，倫理委員會在項目審查中對劑量設置依據(jù)和風險評估完全依賴于臨床前研究數(shù)據(jù)。在前期數(shù)據(jù)評估時，倫理委員會主要關注的風險包括基因整合突變、致瘤性、生殖傳遞、在（脫）靶風險和免疫原性及其不良影響等。建議 CGT 項目申辦方或研究者充分開展非臨床研究，加強前期數(shù)據(jù)的完整度和可靠性，包括采用與預期人體反應接近或相似的動物模型或疾病細胞系深入探索劑量范圍和潛在毒性機制，完善相關毒性信息；對基因修飾的制劑進行多批次測序，分析基因插入整合位點，評價插入后基因突變風險；關注動物模型中制劑在體內(nèi)的植入、分布、分化、存續(xù)情況及與安全性有效性的關系等。當 CGT 制劑的生物學作用與實驗系統(tǒng)、動物種屬高度相關，疾病模型構建和動物實驗結論外推至人體存在局限性等特殊情況下，也可只完成概念性驗證研究[6]。

CGT 制劑與傳統(tǒng)化藥相比，取材來源多樣、制備工藝復雜，制劑生產(chǎn)與臨床需求結合更為緊密，生產(chǎn)過程中發(fā)生污染、混淆、差錯等風險的可能性更高[8]。在國內(nèi)“雙軌制”政策背景下，對于按照藥品研發(fā)和申報的 CGT 制劑的生產(chǎn)條件應符合 GMP 的基本原則和相關要求；對于由醫(yī)療機構研究者發(fā)起的、非藥品注冊為目的的 CGT 臨床研究，《干細胞臨床研究管理辦法（試行）》中規(guī)定干細胞制劑應符合GMP 和《干細胞制劑質量控制及臨床前研究指導原則（試行）》的要求，《國家醫(yī)療衛(wèi)生機構開展研究者發(fā)起的臨床研究管理辦法（試行）》中規(guī)定非產(chǎn)品研制的體細胞臨床研究參照《干細胞臨床研究管理辦法（試行）》管理。另外，為進一步加強體細胞臨床研究管理，2023 年中國醫(yī)藥生物技術協(xié)會發(fā)布的《體細胞臨床研究工作指引（試行）》中也新增了體細胞制劑應達到的技術要求和質控標準。因此從供者材料采集到制劑回輸全過程的標準操作程序、技術要求和產(chǎn)品質控體系也是倫理委員會的審查重點之一。建議 CGT 制備機構設置獨立的質量管理部門，配備足夠數(shù)量的專業(yè)操作人員和管理人員并定期組織培訓考核，針對具體研究制劑特性建立完整的生產(chǎn)質量管理與控制體系，覆蓋制劑生產(chǎn)環(huán)境、設施設備、原輔料管理、制備流程、質控標準、成品放行標準、污染防控與應急預案等內(nèi)容。對于制劑生產(chǎn)工藝和質控體系尚在驗證優(yōu)化過程中的機構，至少應保證工藝路線清晰、無外源因子污染和已知風險因素得到良好控制等要求，必要時可請上級管理部門、第三方機構在項目開展前進行生產(chǎn)制備平臺檢查評估[6]。

3.2.2 圍繞 CGT 特性制訂研究方案 由于 CGT 制劑具有特殊的生物學特性，CGT 項目需采用不同于傳統(tǒng)藥物的臨床試驗設計策略，根據(jù)不同 CGT 制劑的作用特點及其機制，選擇合適的設計方法、研究人群和試驗劑量[9]。選擇研究人群時，應重點考慮 CGT 作用機制與疾病診斷標準、分期特征、進展速度和嚴重程度的適配性，以此預判受試者預期獲益和潛在風險，從而制訂合理的納排標準。對于輸注制劑后需要較長時間隨訪才能顯現(xiàn)療效；自體原材料采集制備條件要求較高，晚期患者不能達到標準或不能耐受相關操作；極有可能早期治愈某種難治性疾病或極大程度延長患者生存期、改善患者生存質量的項目，可考慮選擇病情較輕、分期較早、從試驗中獲益可能性較大的患者，為患者爭取緩解癥狀、疾病康復的唯一機會[10]。確定研究劑量時，應基于合適的動物模型、現(xiàn)有臨床經(jīng)驗和目標受試者風險承受能力估計起始劑量、劑量遞增范圍、劑量爬坡終止標準。設計研究方案時，應詳細規(guī)定最佳有效劑量的探索方法、輸注方式、間隔和頻率、既往用藥洗脫期和設定依據(jù)。為避免多個受試者同時暴露于非預期風險，CGT 首次人體試驗須采用逐例入組方式，上一例受試者的安全性和體內(nèi)制劑存活-作用時間結果評估通過后再入組下一例。

3.2.3 以患者為中心做好知情同意 醫(yī)療實踐的倫理核心為“個體患者受益”，而現(xiàn)有 CGT 項目的本質是以當前受試者為研究對象，獲得研究制劑可普遍化的有效性、安全性數(shù)據(jù)，使未來患者獲益為目的的科學研究，必然存在科學知識積累的社會獲益和受試者個體獲益之間的沖突[11]。研究者作為 CGT 項目的主要實施人員，其倫理規(guī)范意識直接影響受試者權益保護機制的執(zhí)行[12]。研究者應在入組前與受試者就知情同意書內(nèi)容展開深入討論，采用通俗易懂的語言向受試者正確解釋試驗目的、研究內(nèi)容與程序、可能的獲益與潛在風險，其他治療選擇及預期療效、試驗相關損害及處理措施，避免誘導、欺騙與脅迫行為，確保受試者知情的信息真實可靠。在履行知情同意程序中，最重要的環(huán)節(jié)是幫助受試者認識到參與試驗可能不會帶來疾病緩解或治愈，也面臨一定程度的風險和傷害。尤其是對嚴重的、可能危及生命的風險，如免疫效應細胞相關神經(jīng)毒性綜合征、細胞因子風暴和腫瘤溶解綜合征的臨床癥狀和治療措施描述應盡可能詳細，對遠期風險如兒童受試者生長發(fā)育影響、育齡期受試者生殖和遺傳毒性、基因整合引起的繼發(fā)腫瘤、病毒載體再激活的告知應盡可能全面，以便受試者能自主權衡個人獲益和潛在社會獲益，做出個人最佳判斷，自主自愿參與試驗。此外，若項目涉及限制行為能力的受試者，還需征得其法定監(jiān)護人知情同意，并尊重限制行為能力受試者的治療意向。

3.2.4 細化風險監(jiān)測與控制措施 CGT 制劑的安全性受細胞類型、生物學活性、作用靶點和基因修飾等因素共同影響，不良事件的嚴重程度和發(fā)生時間與制劑在體內(nèi)的存續(xù)、增殖與分布等特點密切相關[13]。CGT 項目開展前，應系統(tǒng)收集科學文獻和研究報告中同類或相關產(chǎn)品的安全性信息，對研究中潛在風險進行分析和評估，制訂可行的風險監(jiān)測計劃和風險控制預案，詳細描述特定風險的識別、預防、診斷、治療和預后隨訪的實施細則。CGT 項目應制訂完善的不良事件記錄和報告制度，規(guī)定試驗終（中）止規(guī)則和受試者退出標準。另外，還應定期組織對研究者、研究護士的培訓考核，提高醫(yī)護及時發(fā)現(xiàn)和妥善處理受試者試驗相關不良事件的能力。IND-CGT 的申辦方和開展 IIT-CGT 的醫(yī)療機構應為項目購買臨床試驗保險，且保險的理賠范圍、賠付額度和有效期限能夠覆蓋遲發(fā)性不良反應和預期不良事件的醫(yī)療費用。

4 結語

CGT 制劑在重大疾病領域和罕見病領域已顯示巨大應用潛力，有望解決某些疾病療效甚微或無藥可醫(yī)的局面。我國 CGT 領域正在加速崛起，有許多新技術不斷涌入，也面臨著諸多倫理審查挑戰(zhàn)。在致力于探索 CGT 穩(wěn)定性、有效性、精準性和安全性的同時，應正確認識其中存在的倫理問題，從倫理學原則出發(fā)，進一步完善研究基礎，選擇合適的研究設計方法，規(guī)范知情同意程序，細化風險監(jiān)測與控制措施，充分保護受試者生命健康權益，引導國內(nèi) CGT 臨床研究行業(yè)健康發(fā)展。