董若木，剛宸，李宏旭，趙芬

胃食管反流?。╣astroesophageal reflux disease，GERD）是指胃十二指腸內(nèi)容物反流入食管而引起反酸、燒心、胸痛等癥狀，在人群中的發(fā)病率較高[1-2]。隨著中國社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，工作節(jié)奏的加快以及幽門螺桿菌感染的加重、增多，GERD 的患病率和發(fā)病率也在逐年上升。GERD 的病因一方面與食管下括約肌松弛有關(guān)系，另一方面與食管黏膜的防御機(jī)制減弱有關(guān)。近幾年，大量的研究認(rèn)為 GERD 跟精神心理因素關(guān)系密切，尤其是焦慮、抑郁等疾病。所以在治療 GERD 的時候，需要觀察病人是否伴有焦慮抑郁癥狀并給予相關(guān)治療，同時疏導(dǎo)病人的情緒，讓病人保持情緒舒暢，這樣對病情恢復(fù)、防止復(fù)發(fā)至關(guān)重要。

1 GERD 藥物治療

GERD 是一種慢性疾病，其機(jī)制尚未完全明確。除普通 GERD 外，還出現(xiàn)了難治性 GERD，即通過抑酸類藥物雙倍劑量且治療 8 ～ 12 周，反流癥狀仍無緩解或停藥后癥狀復(fù)發(fā)。其發(fā)病機(jī)制與弱酸反流、食管高敏感性、精神心理因素等有關(guān)。臨床上治療 GERD 的藥物包括以下幾類。

1.1 抑酸類藥物

抑酸類藥物無論過去還是現(xiàn)在，始終處于治療 GERD的主要位置，實驗證明是最有效的藥物類型之一。未來新型抑酸類藥物的研發(fā)將會盡可能提高藥效持續(xù)時間和預(yù)防功效，并探索更加合理的藥物搭配方式以達(dá)到更好的治療效果。胃酸分泌過多可引起消化性潰瘍、反流性食管炎及其他胃酸分泌相關(guān)疾病。抑制胃酸分泌是該類疾病的主要治療方法。臨床上常用的抑酸藥物有質(zhì)子泵抑制劑和組胺H2 受體拮抗劑，以及新型的抑酸藥物鉀離子競爭性酸阻滯劑。

1.1.1 質(zhì)子泵抑制劑 質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPI）是抑酸類藥物中最為有效的藥物之一。此種藥物通過抑制胃酸的產(chǎn)生從而緩解 GERD 患者的癥狀，目前已進(jìn)入較為成熟的階段。PPI 藥物分為依賴型PPI（一代）和獨立型 PPI（二代）[3]。第 1 個 PPI 奧美拉唑 1987 年在瑞典上市，第 2 個 PPI 蘭索拉唑 1992 年在日本上市。1994 年 10 月德國研制的泮托拉唑在南非上市。1998 年 12 月日本又推出新的 PPI 雷貝拉唑，并于1999 年 8 月獲 FDA 批準(zhǔn)在美國上市，PPI 治療胃、十二指腸潰瘍的地位已被國內(nèi)外大量的臨床試驗所確立和證實。長期服用 PPI 藥物依舊會帶來一定的副作用，如頭痛或嘔吐等，同時感染某些疾病的風(fēng)險相應(yīng)增加。

1.1.2 組胺-2 受體拮抗劑 組胺-2 受體拮抗劑（H2RA）藥物的治療主要聚焦于 GERD 患者夜間的突然爆發(fā)性反酸。其通過與胃壁上的 H2 受體競爭性結(jié)合以抑制胃酸分泌，從而緩解癥狀。這類藥物包括西咪替丁、雷尼替丁和法莫替丁等。不僅抑制基礎(chǔ)胃酸的分泌，而且能部分地阻斷組胺、五肽胃泌素、擬膽堿藥和刺激迷走神經(jīng)等所致的胃酸分泌，還具有改善胃黏膜的微循環(huán)而促進(jìn)細(xì)胞再生，盡快修復(fù)潰瘍的作用。H2RA 治療反流性食管炎和胃腸出血的療效不如治療消化性潰瘍的療效好，且機(jī)體會對其快速產(chǎn)生耐受，這一點限制了此類藥物在長期治療及大量靜脈注射中的應(yīng)用。與 PPI 藥物聯(lián)合使用則可發(fā)揮出更好的效果。Mainie 等[4]研究發(fā)現(xiàn)，H2RA 與 PPI 聯(lián)用后可將夜間反酸的發(fā)生率由 64% 下降至 17%。

1.1.3 鉀競爭性酸受體阻滯劑 鉀競爭性酸受體阻滯劑（P-CABs）藥物是近些年新研發(fā)的抑酸藥，包括瑞伐拉贊、伏諾拉生及替戈拉生等，具有通過阻斷 H+-K+-ATP酶的鉀離子通道，競爭性阻滯鉀離子與酶的結(jié)合，起效速度快，作用強(qiáng)而穩(wěn)定的特點，是具有普遍應(yīng)用希望的新型藥劑。2021 年，Watanabe 等[5]對 17686 名反流性食管炎患者與艱難梭菌感染之間關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，鉀競爭性酸阻滯劑沃諾拉贊是一種活性酸阻滯劑，可抑制細(xì)胞質(zhì)小管泡和分泌小管的質(zhì)子泵活性，顯示出比 PPI 更有效和更持久的抑酸效果，可有效促進(jìn)食管黏膜愈合且耐受性更好，且其副作用不比 PPI 更強(qiáng)。

1.1.4 其他抗酸藥 其他非僅針對 GERD 研發(fā)的抗酸類藥物也可以在 GERD 患者身上合理使用，如氫氧化鎂、氫氧化鋁、鋁硫酸鎂、鋁碳酸鈣及碳酸鈣等堿性藥物均可在 GERD 癥狀的緩解上有成效。但該類藥物持續(xù)時間短，不能在根本上治療和預(yù)防 GERD 的發(fā)生。

1.2 促胃腸動力藥物

甲氧氯普胺、多潘立酮、西沙必利、莫沙必利是常用的促胃腸動力藥。當(dāng)胃腸功能出現(xiàn)異常時，容易導(dǎo)致功能性消化不良、腸易激綜合征、便秘等癥狀。促胃動力藥可以通過增加胃腸推進(jìn)性運動、增強(qiáng)胃腸道收縮、刺激或促進(jìn)胃腸排空來解除上述癥狀。但由于每種藥物的作用特點不同，因此在具體選擇時還應(yīng)區(qū)別對待。這類藥物并非主流 GERD 治療藥物，僅在需要情況下（如抑酸藥療效不佳）和抑酸藥聯(lián)合使用以增強(qiáng)療效。這類藥物包括多巴胺受體拮抗劑和選擇性 5-羥色胺 4 受體（5-hydroxytryptamine type 4，5-HT4）激動劑。多巴胺受體拮抗劑類藥物，如多潘立酮，效果并不理想，且由于安全問題，使用頻率較低。5-HT4 類藥物有西沙必利、莫沙必利、西尼必利、普蘆卡必利、替加色羅、甲氧氯普胺等，是目前應(yīng)用最廣泛，頻率最高的受體激動劑，可作用于胃腸道膽堿能中間神經(jīng)元及腸肌間神經(jīng)叢的 5-HT4 受體，使興奮性神經(jīng)元釋放乙酰膽堿增加，增強(qiáng)食道、胃、十二指腸及小腸的協(xié)調(diào)運動，促進(jìn)消化系統(tǒng)的排空，臨床可用于胃炎、功能性消化不良、糖尿病胃輕癱、胃排空遲緩癥、GERD 等。日本一項研究表明，應(yīng)用莫沙必利后，合并神經(jīng)系統(tǒng)損傷的 GERD 患者反流癥狀改善，且中位反流指數(shù)從 17.5% 下降至 8.2%[6]。

1.3 黏膜保護(hù)劑

胃黏膜保護(hù)劑可以促進(jìn)胃黏膜的修復(fù)、保護(hù)胃黏膜，防止胃黏膜受到其他因素的損害，這類藥物主要包括鉍劑和弱堿性的抗酸劑，比如硫糖鋁和鋁碳酸鎂等，是胃炎患者常規(guī)治療藥物之一，能夠促進(jìn)胃炎患者胃黏膜創(chuàng)面的修復(fù)。這是近幾年新研發(fā)的一類藥物，但如若需要投入常規(guī)臨床使用仍缺少大量的試驗驗證。

1.4 抗反流藥物

此類藥物在療效上彌補(bǔ)了抑酸藥（尤其是 PPI）的缺陷。其中，GABAβ 受體激動劑和新一代的 Lesogabren（AZD3355）主要通過調(diào)控食道下括約肌的壓力來實現(xiàn)對于任何性質(zhì)的反流的抑制。但此類藥的缺點也非常明顯，原 GABAβ 受體激動劑對于腦內(nèi)相關(guān)受體的影響會導(dǎo)致強(qiáng)烈的副作用，而新型的激動劑則療效并不明顯，試驗中癥狀緩解僅在 20% 左右。

1.5 中藥

中藥在 GERD 治療上也起著非常大的作用。中藥單方、復(fù)方、中成藥中均有針對相關(guān)癥狀的藥品[7]。但因為中藥的成分過于復(fù)雜，難以在實驗基礎(chǔ)上得出簡明的數(shù)據(jù)，故而如何將中藥和西藥結(jié)合，仍需要進(jìn)一步的探索。

2 伴有焦慮抑郁的 GERD 治療藥物

焦慮癥作為如今人群中尤其是年輕人群體高發(fā)的疾病，其生理表現(xiàn)主要為反復(fù)性的交感神經(jīng)興奮所產(chǎn)生的癥狀，常伴有認(rèn)知行為障礙。據(jù) 2017 年流行病學(xué)調(diào)查顯示，焦慮癥的全國患病率為 7.3%[8]。抑郁癥是困擾人們多年的心理疾病。近年來，由于工作、家庭、教育等多方面原因，我國患抑郁癥人數(shù)不斷增加，其中青少年占比呈增加趨勢。抑郁癥病發(fā)的生理原因是由于控制情緒的下丘腦內(nèi)的核團(tuán)高度激活，將大量促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素投到垂體，垂體又進(jìn)一步釋放激素，從而使激素進(jìn)入血液激活腎上腺引發(fā)抑郁；下丘腦也會產(chǎn)生包括血管抑制素在內(nèi)的諸多激素，血管抑制素的上升可使腎上腺產(chǎn)生皮質(zhì)醇（又稱壓力激素），從而影響內(nèi)分泌系統(tǒng)。與此同時，調(diào)制系統(tǒng)分泌的去甲腎上腺素和 5-羥色胺在大腦組織內(nèi)總量過低，不能激活細(xì)胞上的受體[9]。

焦慮、抑郁在 GERD 中的病理生理發(fā)病機(jī)制還暫未明確，近年來隨著“生物-心理-社會醫(yī)學(xué)模式”的發(fā)展、腦腸軸概念的提出在一定程度上闡明焦慮、抑郁與胃食管反流病發(fā)病機(jī)制的相關(guān)性，并成為該領(lǐng)域的研究熱點。在實際的臨床工作中，尤其是在綜合醫(yī)院非心理專業(yè)科室，仍然重視的是患者的軀體疾病而忽略了患者的心理問題。國外研究發(fā)現(xiàn)，綜合性醫(yī)療機(jī)構(gòu)所治療的抑郁癥患者較精神?？漆t(yī)院更為普遍，但內(nèi)科醫(yī)生對抑郁癥的識別率只有大約 55.6%，而在國內(nèi)這個比例僅為 21.0%[10]。其結(jié)果是延誤了病情，而過多的檢查和治療又增加醫(yī)療費用支出[11]。

2.1 腦腸軸

腦腸軸是中樞和腸神經(jīng)系統(tǒng)之間雙向通訊的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)。腸道內(nèi)的神經(jīng)系統(tǒng)，由分散在食管、胃、小腸、結(jié)腸組織上的神經(jīng)元、神經(jīng)傳感器和蛋白質(zhì)組成，腦腸軸廣泛地包括了與胃腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間的通信有關(guān)的所有系統(tǒng)，包括內(nèi)分泌激素、免疫效應(yīng)細(xì)胞以及與腸道菌群的相互作用[12]。

早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》和《傷寒論》中就有關(guān)于腦腸相關(guān)的論述。比如《素問熱論篇》中“二日陽明受之，陽明主肉，其脈挾鼻絡(luò)于目，故身熱，目疼而鼻干，不得臥也”，說明陽明胃經(jīng)受邪導(dǎo)致失眠。《傷寒論》云：“陽明病多汗，津液出，胃中燥，大便必硬，硬則譫語”，論述胃腸系統(tǒng)疾病會導(dǎo)致神志的異常[13]。醫(yī)學(xué)界公認(rèn)腦-腸失調(diào)是了解慢性胃腸疾病的關(guān)鍵，而且這一方向已經(jīng)演變成為一門新的學(xué)科——心理胃腸病學(xué)[14]。連同心理治療一起，抗抑郁藥物可作為腦-腸失調(diào)疾病的治療手段，以同時實現(xiàn)恢復(fù)心理健康和胃腸健康的效果。盡管抗抑郁藥在腦-腸互作障礙疾病（disorders of gut-brain interaction，DGBI）中的療效已被證實，但其用于 GERD 治療的相關(guān)研究并不多。

2.2 焦慮抑郁與 GERD 癥狀的相關(guān)性

經(jīng)過調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，焦慮抑郁癥狀與 GERD 癥狀呈現(xiàn)正相關(guān)性?；加?GERD 的個體極有可能同時處于抑郁或焦慮狀態(tài)之中。在王偉偉等[15]的相關(guān)抽樣研究中，47.1%的 GERD 患者同時處于焦慮狀態(tài)，39.2% 的患者同時處在抑郁狀態(tài)。目前已經(jīng)證實，治療 GERD 藥物的單獨使用在同時患有 GERD 和焦慮抑郁癥狀的個體上效果不佳。同時，也有研究證明，心理因素是導(dǎo)致抑酸藥物失效的原因之一[16]。因此，將兩者的治療進(jìn)行有效的結(jié)合，并最終制訂一套最為有效的治療方法是十分必要的。

2.3 抗焦慮抑郁藥物及抗 GERD 藥物聯(lián)合使用的研究現(xiàn)狀

抗焦慮抑郁藥物和治療 GERD 藥物的聯(lián)合使用仍在探索過程中，目前沒有非常系統(tǒng)且明確的方法。經(jīng)過研究，建議 GERD 患者首先進(jìn)行焦慮抑郁心理狀態(tài)的評估，可選用 SAS 等心理量表，確定焦慮抑郁程度。根據(jù)評分采取適當(dāng)?shù)男睦碇委?，包括抗抑郁藥物的服用，外加?GERD 藥物。同時，即使在不需要抗焦慮抑郁藥物治療的情況下，也應(yīng)適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行心理疏導(dǎo)，以保證對 PPI 等治療藥物的接納[17]。

馮雅婧和王艷超[18]通過設(shè)立觀察組（伏諾拉生 + 伊托必利片聯(lián)合黛力新）和對照組（鋁碳酸鎂片 + 伊托必利片聯(lián)合黛力新），比較了兩組患者治療前后胃食管反流癥狀評分、臨床療效、食管黏膜損傷程度，并比較了兩組用藥期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，食管黏膜損傷程度觀察組優(yōu)于對照組；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，無顯著差異；胃食管反流癥狀評分觀察組優(yōu)于對照組，觀察組臨床療效高于對照組。趙瑩和趙晶[19]研究（觀察組給予伊托必利聯(lián)合富馬酸伏諾拉生片治療，對照組給予伊托必利聯(lián)合埃索美拉唑治療）發(fā)現(xiàn)，觀察組食管黏膜損傷程度優(yōu)于對照組；治療后兩組 ＞ 5 min 反流次數(shù)、4 h 反流次數(shù)、pH 值 ＜ 4 總時間百分比、最長反流時間低于治療前，且觀察組低于對照組；治療后兩組血清 CGRP、5-HT、IL-6、IL-1β、TNF-α 水平低于治療前，且觀察組低于對照組；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異。林霏霏和黃文英[20]設(shè)置了常規(guī)組（泮托拉唑腸溶片 + 枸櫞酸莫沙必利片治療）和試驗組（常規(guī)組 + 氟哌噻噸美利曲辛治療）進(jìn)行研究。比較兩組治療前后反流癥狀、心理狀態(tài)評分和不良反應(yīng)發(fā)生率。得到試驗組總有效率優(yōu)于常規(guī)組；治療后，兩組泛酸、反食、胃燒灼感、胸部不適評分、漢密爾頓抑郁量表、漢密爾頓焦慮量表評分均較治療前降低，且試驗組低于常規(guī)組；兩組不良反應(yīng)無明顯差異。

以上三項研究表明，新型鉀離子競爭性酸阻斷劑伏諾拉生較埃索美拉唑具有更強(qiáng)的抑酸作用，在抑酸藥物基礎(chǔ)上聯(lián)合促動力藥物優(yōu)于單純抑酸治療，聯(lián)合應(yīng)用于GERD患者，可進(jìn)一步降低血清 CGRP、5-HT 水平，減輕炎癥反應(yīng)，促進(jìn)食管黏膜愈合，提高治療效果，且安全性高。二者進(jìn)一步聯(lián)合抗焦慮抑郁藥物治療，可有效緩解患者胃食管反流癥狀，減輕食管黏膜損傷，提高臨床療效，且不顯著增加不良反應(yīng)發(fā)生率。

通過以上實驗可得出結(jié)論：GERD 以及因患病而誘發(fā)的焦慮抑郁癥狀可通過聯(lián)合用藥治療且效果顯著，這為以后進(jìn)一步治愈伴焦慮抑郁癥狀 GERD 提供了思路及方向。

2.4 腸道菌群

近幾年的研究表明，GERD 與腸道菌群之間存在某種相關(guān)性。GERD 可能與腸道菌群的紊亂引起機(jī)體炎癥介質(zhì)、5-羥色胺及腦腸軸變化有關(guān)[21]。腸道菌群通過菌群-腦腸軸與大腦進(jìn)行雙向信息交流。它影響宿主的大腦和行為，還受到宿主的影響。微生物-腦腸軸主要由神經(jīng)途徑，內(nèi)分泌途徑和免疫途徑組成。神經(jīng)途徑主要通過神經(jīng)傳導(dǎo)，神經(jīng)遞質(zhì)以及對神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)凋亡和神經(jīng)變性的調(diào)節(jié)起作用。內(nèi)分泌途徑主要通過神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、神經(jīng)激素和神經(jīng)活性物質(zhì)起作用。免疫途徑主要通過調(diào)節(jié)先天和適應(yīng)性免疫以及外周和神經(jīng)炎癥而起作用。腸腦心理學(xué)的建立對治療伴有焦慮抑郁的胃食管反流病的治療產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。不同于其他心理學(xué)子學(xué)科，腸腦心理學(xué)不僅會促進(jìn)基礎(chǔ)研究的發(fā)展，而且還將導(dǎo)致實際應(yīng)用中的巨大變化。瞄準(zhǔn)微生物-腦腸軸來改善大腦和行為將是神經(jīng)科學(xué)、心理學(xué)和精神病學(xué)的研究熱點。通過腸道菌群移植、補(bǔ)充益生菌、健康的飲食等改善腸道菌群，以調(diào)節(jié)菌群-腦腸軸功能并促進(jìn)心理健康，將是未來一個有希望的領(lǐng)域。伴有焦慮抑郁的 GERD 患者將從這些干預(yù)措施的一項或多項中獲得幫助[22]。

3 小結(jié)

綜上所述，西藥在伴焦慮抑郁的 GERD 的治療中占主流地位且是目前最為有效的治療藥物。同時，中藥也同樣發(fā)揮了作用，但其機(jī)制仍需進(jìn)一步的研究。由于焦慮抑郁狀態(tài)與胃食管反流病的密切關(guān)聯(lián)，醫(yī)學(xué)上“生物-心理-社會醫(yī)學(xué)模式”的推廣，心理問題受到高度重視，合理使用抗焦慮、抑郁藥物成為藥物治療的重要組成部分。新型抗GERD 藥物結(jié)合抗焦慮抑郁藥物以及心理治療藥物相結(jié)合成為發(fā)展的趨勢。

本文總結(jié)了近年來用于伴隨焦慮抑郁的 GERD 治療藥物，可以對伴有焦慮抑郁的 GERD 患者的治療提供一定的幫助。隨著對伴有焦慮抑郁的 GERD 的發(fā)病機(jī)制的深入研究，以及藥物治療和臨床研究的進(jìn)展，對伴有焦慮抑郁的 GERD 的治療水平將得到進(jìn)一步提升。