甘鴻,江海峰,趙敏

酒精使用障礙(alcohol use disorder,AUD)是最常見的成癮性疾病之一,不僅危害患者身心健康,還是重大的公共衛(wèi)生問題,造成嚴(yán)重社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),甚至危害社會(huì)穩(wěn)定與和諧[1]。目前AUD的治療多是藥物與心理治療,但是AUD患者對(duì)酒精相關(guān)線索的敏感性及注意偏向增加,沖動(dòng)性飲酒的控制能力下降,而酒精又非常普遍且極易獲得,從而導(dǎo)致AUD患者反復(fù)復(fù)飲,難以徹底治療[2]。

深部腦刺激(deep brain stimulation,DBS)是近年來發(fā)展起來的新型精準(zhǔn)干預(yù)技術(shù),可靶向干預(yù)腦深部核團(tuán),調(diào)節(jié)腦功能,改善患者癥狀[3]。DBS在多種神經(jīng)與精神疾病的治療中發(fā)揮著重要作用,在AUD中也有不少探索性應(yīng)用,有望成為AUD的新治療手段[4]。本文總結(jié)既往研究,探討了DBS治療AUD的潛在療效、不良反應(yīng)、作用機(jī)制,及未來研究方向。

1 DBS治療酒精使用障礙的療效研究

Pinel等[5]在1975年便初步探索了DBS對(duì)酒依賴大鼠的療效,結(jié)果發(fā)現(xiàn)在酒精脫癮期,靶向杏仁核的DBS刺激不但沒有治療作用,反而加重了戒斷癥狀,增加了癲癇發(fā)作易感性,該研究雖然得到了預(yù)期外結(jié)果,但也證明了DBS對(duì)深部核團(tuán)具有一定的調(diào)控作用,可能需要探索不同靶點(diǎn),不同刺激參數(shù)的治療效應(yīng)。此后在其他成癮性疾病有了不同靶點(diǎn)的DBS研究,其中研究最多、療效最肯定的靶點(diǎn)是伏隔核(Nucleus accumbent,NAc)[6-7]。NAc-DBS在AUD的療效直到2007年Kuhn等[8]在治療一例嚴(yán)重焦慮、抑郁障礙患者時(shí)被“意外”發(fā)現(xiàn),患者在接受NAc-DBS治療后酒精完全戒斷,AUDIT評(píng)分從28下降到1,渴求也明顯下降,而焦慮抑郁癥狀并沒有明顯改善。此后Heinze等[9],Müller等[10],Voges等[11],Leong等[12],Davidson等[13]等多個(gè)團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用Nac-DBS治療AUD的結(jié)果是令人喜悅的,多數(shù)被試完全戒斷,少數(shù)被試在治療期間復(fù)飲,但飲酒量和次數(shù)均較前明顯減少。

前期研究多是系列案例報(bào)告,樣本量也較少。Bach 等[14]發(fā)表了一項(xiàng)NAc-DBS治療AUD的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究,招募了12例難治性AUD被試,比較了6個(gè)月的DBS-OFF組和DBS-ON組的療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)6個(gè)月時(shí)兩組戒酒天數(shù)、渴求、快感缺乏存在組間差異,但復(fù)飲率、平均飲酒量、重度飲酒天數(shù)比例,焦慮、抑郁、生活質(zhì)量均未有明顯差異。6個(gè)月后兩組均DBS-ON刺激,在18個(gè)月隨訪時(shí),兩組在上述結(jié)局指標(biāo)無明顯差異,但較基線均有改善。雖然本項(xiàng)研究主要結(jié)局指標(biāo)(復(fù)飲率)在隨機(jī)雙盲對(duì)照階段(0～6個(gè)月)差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(可能與樣本量較少有關(guān)),但在開放標(biāo)簽試驗(yàn)階段(6～18個(gè)月)發(fā)現(xiàn)在DBS治療前后被試的酒精使用情況、情緒、生活質(zhì)量等均明顯改善。

目前DBS研究的干預(yù)靶點(diǎn)多為NAc,刺激參數(shù)多為130 Hz,90 μs,3～5.3 V,總體療效是值得認(rèn)可的(表1)。Leong等[12]招募了8例被試,應(yīng)用靶向ACC進(jìn)行了DBS低頻(6 Hz和10 Hz)干預(yù)研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)半年隨訪時(shí)被試酒精渴求平均減少60.7%,這也提示了不同靶點(diǎn)干預(yù)對(duì)AUD也可能具有治療作用,但目前不同靶點(diǎn)與參數(shù)的研究較少,療效究竟如何仍有待進(jìn)一步探索。此外,AUD的神經(jīng)病例機(jī)制涉及多個(gè)關(guān)鍵腦區(qū),可能單靶點(diǎn)的療效有限,將來多靶點(diǎn)干預(yù)也將是一個(gè)重要研究方向。

2 DBS治療酒精使用障礙的不良反應(yīng)

DBS技術(shù)自1947年首次被應(yīng)用以來已經(jīng)發(fā)展多年,目前技術(shù)逐步成熟,在許多神經(jīng)與精神疾病中均有較多應(yīng)用,比如原發(fā)性震顫、帕金森病、肌張力障礙、癲癇、強(qiáng)迫障礙等等,總體安全性與耐受性均較好[3]。

在DBS治療AUD的研究應(yīng)用中,有3例被試報(bào)告了嚴(yán)重不良事件:術(shù)后內(nèi)置脈沖發(fā)射器(internal pulse generator,IPG)感染,在更換IPG及抗感染治療后得到改善[12-13],這一嚴(yán)重不良事件在DBS治療其他疾病中也偶有發(fā)生,可能與被試的營(yíng)養(yǎng)狀況和抵抗力有關(guān)。而其他不良事件主要包括頭疼、頭皮瘙癢、輕躁狂、抑郁發(fā)作、嗜睡、疲勞、動(dòng)力缺乏、性欲下降、勃起功能障礙、入睡困難、對(duì)手術(shù)疤痕的不滿等,這些不良事件都是輕到中度的短暫不適,且經(jīng)過對(duì)癥治療后均能改善(表1)。目前看來DBS對(duì)于難治性AUD患者是一種安全且頗具前景的新治療選擇。

3 DBS治療酒精使用障礙的機(jī)制研究

酒精成癮是一個(gè)非常復(fù)雜的病理生理過程,涉及多種神經(jīng)遞質(zhì)與腦區(qū)。獎(jiǎng)賞環(huán)路的多巴胺功能異常導(dǎo)致了成癮者獎(jiǎng)賞學(xué)習(xí)和強(qiáng)迫性覓藥行為是目前比較公認(rèn)的成癮病理生理假說[25]。而酒精作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑,長(zhǎng)期大量攝入還會(huì)導(dǎo)致γ-氨基丁酸(GABA)受體功能下降,在酒精戒斷后中樞的抑制作用明顯減弱,交感神經(jīng)反跳性興奮,出現(xiàn)戒斷反應(yīng)。此外,與酒精成癮有關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)還包括作用于獎(jiǎng)賞環(huán)路的阿片肽類、谷氨酸、5-羥色胺、乙酰膽堿和內(nèi)源性大麻素等[26]。而NAc作為獎(jiǎng)勵(lì)環(huán)路的核心腦區(qū),在酒精成癮中起著關(guān)鍵性作用。所以大量DBS干預(yù)研究將NAc作為研究靶點(diǎn),以期望改善獎(jiǎng)賞環(huán)路功能與患者癥狀。

針對(duì)酒精成癮的病理生理基礎(chǔ),近年來多項(xiàng)研究探索了Nac-DBS治療AUD的機(jī)制(表2)。Heinze等[9]在DBS手術(shù)植入后刺激前探索了被試執(zhí)行酒精線索注意偏向任務(wù)時(shí)局部場(chǎng)電位(LFP)變化,結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者對(duì)酒精線索的注意偏向與NAc的LFP電位明顯相關(guān),驗(yàn)證了NAc在酒精成癮中的核心作用。Kuhn等[17]進(jìn)一步驗(yàn)證了AUD患者在接受NAc-DBS治療前后錯(cuò)誤相關(guān)負(fù)波振幅隨著刺激時(shí)間的增加而增加(從基線的-3.2mV,到一年隨訪時(shí)的-4.8mV)。近年來的兩項(xiàng)PET/CT結(jié)果顯示NAc-DBS使扣帶回、顳極、楔前葉、海馬激活增加[18],而NAc激活及NAc-視覺皮質(zhì)之間的功能連接降低[13],NAc-視覺關(guān)聯(lián)皮質(zhì)連通性的減少也與對(duì)酒精的渴望的下降[27]有關(guān),從而降低AUD復(fù)飲率。

表2 DBS治療酒精使用障礙的機(jī)制研究

雖然DBS治療AUD的機(jī)制研究仍較少,但在其他物質(zhì)成癮的研究中也間接驗(yàn)證了NAc是獎(jiǎng)賞環(huán)路中調(diào)控動(dòng)機(jī)和獎(jiǎng)賞的關(guān)鍵腦區(qū),而NAc-DBS可抑制成癮者過度激活的獎(jiǎng)賞環(huán)路功能,從而降低成癮者渴求,避免復(fù)飲復(fù)吸。McCracken等[28-29]發(fā)現(xiàn)高頻NAc-DBS抑制錐體細(xì)胞放電,并通過紋狀體逆向增強(qiáng)眶額葉皮質(zhì)的LFP慢波振蕩。而多位點(diǎn)LPF研究發(fā)現(xiàn)與低頻或偽DBS相比,高頻DBS不僅協(xié)調(diào)了內(nèi)側(cè)前額葉、外側(cè)眶額葉、背側(cè)丘腦和NAc之間的慢波震蕩一致性,還產(chǎn)生了廣泛β和γ功率的增加。相比之下,低頻DBS可提高NAc和丘腦的θ功率。作者認(rèn)為NAc-DBS可以通過同步抑制增強(qiáng)多腦區(qū)間節(jié)律一致性,從而使異常活動(dòng)的神經(jīng)環(huán)路功能正?；Ｄ壳癉BS治療AUD的機(jī)制研究仍存于起步階段,其確切機(jī)制仍需更多的基礎(chǔ)和臨床研究來進(jìn)一步驗(yàn)證。

4 總結(jié)

雖然目前看來NAc-DBS在治療AUD上有著良好的療效以及短暫可耐受的不良反應(yīng),頗具應(yīng)用前景。但目前研究多為病例報(bào)告,循證證據(jù)等級(jí)較低,樣本量較小。所以迫切需求大樣本、多中心高循證證據(jù)等級(jí)的研究來驗(yàn)證NAc-DBS治療AUD的療效與機(jī)制。此外,AUD神經(jīng)病例機(jī)制涉及多個(gè)關(guān)鍵腦區(qū)與多種神經(jīng)遞質(zhì),針對(duì)AUD群體尋找穩(wěn)定可靠的神經(jīng)標(biāo)志物,開展個(gè)體化、精準(zhǔn)化的多靶點(diǎn)聯(lián)合干預(yù)可能成為未來的研究方向。