帥 師, 唐艷隆

大理大學(xué)第一附屬醫(yī)院放射科, 云南 大理, 671000

2018年全球癌癥統(tǒng)計(jì)[1]顯示:肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是全球第六常見的惡性腫瘤,也是第四大癌癥相關(guān)死亡原因。對(duì)于中晚期HCC患者,經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)是目前最常用的治療方法之一。然而,關(guān)于TACE療效的研究表明[2,3],因不同患者的腫瘤異質(zhì)性和不同程度肝功能障礙,導(dǎo)致TACE治療效果有較大差異,Lencioni等[4]統(tǒng)計(jì)了TACE治療的有效反應(yīng)僅為52.5%,甚至可能更低。過去在臨床實(shí)踐中尚未有準(zhǔn)確評(píng)估TACE預(yù)后的方法,導(dǎo)致部分患者未能選擇最佳治療方案。因此,探索準(zhǔn)確量化TACE療效的方法對(duì)HCC患者的治療選擇有較大的臨床意義。

1 影像組學(xué)和TACE的發(fā)展與應(yīng)用

1.1 影像組學(xué)的發(fā)展與應(yīng)用

影像組學(xué)自2012年由Lambin等[5]首次提出后便迅速發(fā)展,最近幾年逐漸在臨床實(shí)踐中得到廣泛探索、研究及應(yīng)用。影像組學(xué)[6]融合了大數(shù)據(jù)技術(shù)和醫(yī)學(xué)影像輔助診斷技術(shù),通過提取腫瘤影像數(shù)據(jù)中的定量信息,以反映組織的潛在病理及生理學(xué)特征,并結(jié)合臨床資料構(gòu)建模型,用于甲狀腺癌[7]、胰腺癌[8]、前列腺癌[9]、骨肉瘤[10]等全身各種良惡性腫瘤的非侵入性診斷、療效監(jiān)測及預(yù)后評(píng)估等,并進(jìn)一步指導(dǎo)臨床選擇治療方案。

影像組學(xué)的一般流程包括高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化醫(yī)學(xué)影像數(shù)據(jù)獲取、感興趣區(qū)(region of interest,ROI)繪制、高通量影像組學(xué)特征提取與量化篩選、數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析及模型建立[11,12]。特征提取與篩選常用方法:常用Z-scone標(biāo)準(zhǔn)化處理、最小絕對(duì)收縮和選擇算子(least absolute shrinkage and selection operator,LASSO)、10倍交叉驗(yàn)證等統(tǒng)計(jì)學(xué)方法提取大量影像特征,最終只選取少量有價(jià)值的影像特征進(jìn)行模型構(gòu)建及驗(yàn)證。常用的影像組學(xué)特征包括:基于腫瘤統(tǒng)計(jì)學(xué)方面的特征,如直方圖中位數(shù)、高低對(duì)照等;基于形狀或紋理的特征,如面積與體積之比、邊緣光整或有毛刺等;基于圖像灰度的特征,如基于灰度行程長度矩陣的特征等[13]。

1.2 TACE的發(fā)展與應(yīng)用

中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的《原發(fā)性肝癌診療指南(2022年版)》中指出,TACE主要適用于中國肝癌分期(China liver cancer staging,CNLC)Ⅱb、Ⅲa和部分Ⅲb期肝癌患者[14],歐洲肝病學(xué)會(huì)發(fā)布的《2018年版肝細(xì)胞癌(HCC)臨床實(shí)踐指南》中也指出,巴塞羅那臨床肝癌分期(Barcelona Clinic Liver Cancer,BCLC)B期患者的一線治療方案可選擇TACE[15],該治療方式能達(dá)到精準(zhǔn)化療及阻斷腫瘤血供的目的[16]。相較于傳統(tǒng)手術(shù)及放化療,TACE療效好,并發(fā)癥較少,對(duì)患者損傷較小,在治療中晚期肝癌中有重要作用,對(duì)患者生存時(shí)間的延長和生活質(zhì)量的提高有明顯效果。TACE是通過經(jīng)皮穿刺股動(dòng)脈插管技術(shù)將導(dǎo)管置入腫瘤供血血管進(jìn)行數(shù)字減影血管造影(digital subtraction angiography,DSA),選擇性或超選擇性向腫瘤供血血管注入栓塞劑(明膠海綿顆粒、載藥微球DEB等)和化療藥物(鉑類、蔥環(huán)類、氟尿嘧啶、吉西他濱等),達(dá)到對(duì)腫瘤的治療作用[17]。

自2018年Kim等[18]將基于CT的影像組學(xué)應(yīng)用于接受TACE治療的肝癌患者,越來越多的學(xué)者開始研究影像組學(xué)在肝細(xì)胞癌TACE治療中的應(yīng)用,主要用于預(yù)測TACE治療后療效、無復(fù)發(fā)生存期及復(fù)發(fā)率等。

2 影像組學(xué)在TACE中的應(yīng)用

2.1 基于CT影像組學(xué)預(yù)測TACE術(shù)后療效

2.1.1基于增強(qiáng)CT影像組學(xué)預(yù)測TACE術(shù)后療效

劉穎等[19]回顧性搜集151例行TACE治療的HCC患者,術(shù)前均行增強(qiáng)CT檢查。將患者的增強(qiáng)CT動(dòng)脈期及門靜脈期圖像導(dǎo)入3D Slicer軟件勾畫ROI,利用Pyradiomics包提取每個(gè)ROI的影像組學(xué)特征,采用LASSO算法篩選出1178個(gè)影像組學(xué)特征用于構(gòu)建預(yù)測模型,構(gòu)建了包括腫瘤和瘤周的單獨(dú)影像組學(xué)模型共6個(gè),包括動(dòng)脈期腫瘤模型、動(dòng)脈期瘤周3 mm模型、動(dòng)脈期瘤周5 mm模型、靜脈期模型、靜脈期瘤周3 mm模型、靜脈期瘤周5 mm模型。利用一致性指數(shù)(C指數(shù))評(píng)估每個(gè)模型及組合模型對(duì)術(shù)后總生存期(overall survival,OS)的預(yù)測性能,動(dòng)脈期瘤周3 mm+靜脈期組合模型預(yù)測性能及穩(wěn)定性較好,作為最終的影像組學(xué)模型。再采用COX多因素模型分析臨床相關(guān)預(yù)測因素,顯示ALBI分級(jí)和BCLC分期是影響OS的獨(dú)立預(yù)測因素,由此構(gòu)建臨床預(yù)測模型。綜合臨床預(yù)測因素與影像組學(xué)特征構(gòu)建聯(lián)合模型,同樣經(jīng)過C指數(shù)評(píng)估,聯(lián)合模型預(yù)測性能較單獨(dú)影像組學(xué)模型及臨床模型都有所提高。該研究表明,基于增強(qiáng)CT的臨床-影像組學(xué)聯(lián)合模型可預(yù)測TACE術(shù)后生存期,可以在TACE術(shù)前將患者分為低危組和高危組,低危組患者的術(shù)后生存期明顯高于高危組,即更能從TACE術(shù)中獲益。

Kim等[18]、Meng等[20]及Li等[21]的研究基于比對(duì)增強(qiáng)CT的影像組學(xué)模型,可預(yù)測TACE治療HCC患者總生存率,在總生存率較低的高危人群中,TACE的療效較差,有必要為該人群制定替代治療方案。

2.1.2基于非對(duì)比增強(qiáng)CT影像組學(xué)預(yù)測TACE治療的短期反應(yīng)和總生存率

Guo等[22]納入94名接受TACE治療的HCC患者,治療前一周均接受非對(duì)比增強(qiáng)CT檢查,兩位放射科醫(yī)生使用MaZda軟件繪制ROI,提取并分析影像特征,在生成的300多個(gè)特征中,選擇了30個(gè)與TACE治療反應(yīng)最相關(guān)的特征。根據(jù)選取的影像組學(xué)特征和臨床預(yù)測因素,分別構(gòu)建單純影像組學(xué)模型、單純臨床模型及影像組學(xué)-臨床聯(lián)合模型。再通過計(jì)算各模型的受試者操作特性(receiver operating characteristic,ROC)曲線的曲線下面積(area under the curve,AUC)來比較不同模型的敏感度和特異度,并使用生存分析評(píng)估預(yù)后預(yù)測的準(zhǔn)確性。發(fā)現(xiàn)影像組學(xué)-臨床聯(lián)合模型有最好的預(yù)測效果,使用該模型可以將HCC患者分為兩組:一組是TACE有反應(yīng)導(dǎo)致生存良好的組,另一組是TACE無反應(yīng)導(dǎo)致預(yù)后不良的組。該模型應(yīng)用于臨床決策,預(yù)測TACE無反應(yīng)患者應(yīng)盡早選擇替代治療方法,避免不必要的TACE手術(shù)治療。

上述研究通過獲取CT圖像構(gòu)建影像組學(xué)模型,基于增強(qiáng)CT獲取的影像特征明顯多于非對(duì)比增強(qiáng)CT,所構(gòu)建的預(yù)測模型,因評(píng)估方法不同,性能不能直接對(duì)比,但對(duì)TACE的治療反應(yīng)都有良好的預(yù)測性能。磁共振成像(MRI)因其良好的軟組織分辨力,在對(duì)腫瘤的顯示上常優(yōu)于CT,因此更多學(xué)者選擇利用MRI獲取影像特征構(gòu)建影像組學(xué)模型。

2.1.3基于CT的影像組學(xué)預(yù)測TACE難治性

Sheen等[23]納入80例沒有血管侵犯或肝外轉(zhuǎn)移的HCC患者行常規(guī)TACE治療,術(shù)前均進(jìn)行了增強(qiáng)CT檢查,獲得包括平掃、動(dòng)脈期、門靜脈期和2分鐘延遲期圖像。術(shù)后進(jìn)行1～3個(gè)月隨訪,發(fā)現(xiàn)存活靶病變直徑之和增加20%以上、新出現(xiàn)血管侵犯或肝外擴(kuò)散的患者,根據(jù)歐洲肝病學(xué)會(huì)的定義為TACE難治性[15]。由放射科醫(yī)生使用Advantage Workstation Server軟件手動(dòng)勾畫感興趣區(qū)體積(volume of interest,VOI),并使用局部圖像特征提取軟件包進(jìn)行影像組學(xué)特征提取。用LASSO回歸算法選擇最佳預(yù)測特征,構(gòu)建影像組學(xué)模型;收集相關(guān)臨床因素,構(gòu)建臨床模型;結(jié)合影像組學(xué)特征與臨床因素,建立多變量組合模型。通過ROC曲線評(píng)估3個(gè)模型的性能,結(jié)合臨床因素和影像組學(xué)特征建立的多變量組合模型AUC為0.95,優(yōu)于其他模型,擁有最好的預(yù)測TACE難治性的性能。

Wang等[24]、Niu等[25]及Jin等[26]的研究也構(gòu)建了基于對(duì)比增強(qiáng)CT的影像組學(xué)模型,可預(yù)測不適合TACE作為一線治療的中期HCC患者。由以上模型篩選出的對(duì)TACE反應(yīng)不佳的患者,可改用系統(tǒng)治療或聯(lián)合治療等其他替代治療方案。

2.2 基于MRI影像組學(xué)預(yù)測TACE術(shù)后療效

2.2.1基于增強(qiáng)MRI影像組學(xué)預(yù)測TACE治療的術(shù)后無復(fù)發(fā)生存率

Song等[27]納入184名接受TACE治療的HCC患者,回顧性收集術(shù)前臨床數(shù)據(jù)和實(shí)驗(yàn)室檢查,并在TACE術(shù)前行MRI檢查,獲得未增強(qiáng)、動(dòng)脈期、門靜脈期和延遲期圖像。TACE術(shù)后患者定期接受腹部對(duì)比增強(qiáng)CT或MRI檢查和血清甲胎蛋白(α-fetoprotein,AFP)檢測,隨訪到腫瘤復(fù)發(fā),確定患者的無復(fù)發(fā)生存期(recurrence-free survival,RFS)。由兩名放射科醫(yī)生使用ITK-SNAP軟件半自動(dòng)勾畫ROI,軟件自動(dòng)合并為VOI,將術(shù)前動(dòng)脈期和門靜脈期圖像以及勾畫的VOI分批輸入人工智能整體解決方案的應(yīng)用平臺(tái)(Artificial Intelligent Kit,A.K.),基于VOI自動(dòng)進(jìn)行腫瘤邊界擴(kuò)展。之后,為每個(gè)VOI自動(dòng)計(jì)算出396個(gè)影像組學(xué)特征。使用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(intra-class correlation coefficient,ICC)計(jì)算和LASSO回歸降維方法,通過10倍交叉驗(yàn)證,選取部分影像組學(xué)特征構(gòu)建影像組學(xué)模型;使用單變量分析和多變量COX分析,選取部分與RFS相關(guān)的臨床獨(dú)立危險(xiǎn)因素構(gòu)建臨床模型。使用R軟件驗(yàn)證各模型的性能發(fā)現(xiàn),基于門靜脈期圖像特征的模型在單一影像組學(xué)模型和臨床模型中有更高的性能。結(jié)合門靜脈期圖像特征和臨床獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素共同構(gòu)建的組合模型,經(jīng)驗(yàn)證,比任何單一模型有更高且更穩(wěn)定的性能。使用此預(yù)測模型可以直觀地估計(jì)TACE術(shù)后患者的RFS,在術(shù)前對(duì)患者進(jìn)行TACE治療風(fēng)險(xiǎn)分層,指導(dǎo)臨床選擇治療方案。

Zhao等[28,29]構(gòu)建的基于增強(qiáng)MRI的影像組學(xué)預(yù)測模型,也可預(yù)測HCC患者對(duì)TACE的療效,幫助臨床醫(yī)生做出合理的臨床決策,從而避免HCC患者的過度治療。

2.2.2基于多參數(shù)MRI影像組學(xué)預(yù)測TACE治療的療效

Sun等[30]回顧性搜集了84名BCLC B期HCC患者,均在TACE治療前行多參數(shù)磁共振成像(MP-MRI)。由兩名放射科醫(yī)生使用醫(yī)學(xué)成像交互工具包(MITK)軟件在T2WI圖像上手動(dòng)勾畫VOI,DWI(b=0)、DWI(b=500)和ADC圖像的VOI范圍與T2WI一致。最終通過Pyradiomics工具包在每個(gè)患者4種MRI序列的VOI提取1597個(gè)特征,經(jīng)篩選后得到與療效高度相關(guān)的影像組學(xué)特征。用4個(gè)MRI序列圖像特征構(gòu)建了4個(gè)單一影像組學(xué)特征模型,聯(lián)合4個(gè)序列構(gòu)建MP-MRI特征模型。通過計(jì)算AUC評(píng)估每種模型預(yù)測疾病穩(wěn)定或進(jìn)展的性能,發(fā)現(xiàn)基于單序列DWI(b=0)的影像組學(xué)模型AUC為0.786,而聯(lián)合4個(gè)序列的MP-MRI影像組學(xué)模型的AUC增加到0.800,高于所有單序列模型,具有更好的靈敏度和特異度。在結(jié)合臨床特征后構(gòu)建的綜合模型,預(yù)測性能沒有顯著提高。該研究表明,結(jié)合T2WI、DWI和ADC圖像影像組學(xué)特征的術(shù)前MP-MRI模型可預(yù)測HCC患者的TACE治療效果。

上述研究,分別通過獲取MRI增強(qiáng)掃描和多參數(shù)平掃的影像構(gòu)建影像組學(xué)模型,與CT相反,MRI多參數(shù)平掃能獲取的影像組學(xué)特征明顯多于增強(qiáng)掃描,原因大概是多參數(shù)平掃獲取的圖像序列更多。目前尚未有研究結(jié)合多參數(shù)平掃和增強(qiáng)MRI構(gòu)建影像組學(xué)模型,相較于上述兩種模型,預(yù)測性能是否有提高。

2.3 影像組學(xué)預(yù)測TACE結(jié)合其他治療的無進(jìn)展生存期

Fang等[31]納入113名接受TACE和射頻消融(radiofrequency ablation,RFA)治療的中晚期HCC患者,治療前進(jìn)行MRI檢查,獲取對(duì)比增強(qiáng)T1WI圖像,并從動(dòng)脈期、門靜脈期、實(shí)質(zhì)期、延遲期圖像中提取影像組學(xué)特征396個(gè),用最小絕對(duì)收縮和LASSO算法進(jìn)行特征選擇,選擇了8個(gè)最佳影像組學(xué)特征。用COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析選擇與無進(jìn)展生存期(progression free survival,PFS)相關(guān)的臨床因素。由此構(gòu)建了一個(gè)結(jié)合臨床因素的影像組學(xué)預(yù)測模型和一個(gè)單純的臨床預(yù)測模型。通過C指數(shù)評(píng)估模型對(duì)PFS的預(yù)測能力,結(jié)果發(fā)現(xiàn)組合模型的C指數(shù)高于臨床模型。該研究表明,結(jié)合MRI影像組學(xué)特征和臨床因素的預(yù)測模型可用于預(yù)測TACE和RFA治療的中晚期HCC患者的PFS。

Wang等[32]構(gòu)建的基于對(duì)比增強(qiáng)CT的預(yù)測模型,可以篩選出接受術(shù)后輔助經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞(PA-TACE)能受益的HCC患者。以上研究表明,影像組學(xué)模型不僅可用于單純TACE治療患者的療效預(yù)測,還可應(yīng)用于TACE結(jié)合其他治療方案的療效預(yù)測。

3 目前研究的局限性

影像組學(xué)應(yīng)用于HCC的TACE治療,在目前的研究中,還存在以下局限性[19-30]：(1)多數(shù)研究是基于單中心研究,可能存在固有偏移,導(dǎo)致影像組學(xué)模型的AUC比實(shí)際高;(2)研究基本是回顧性研究,存在回溯性選擇偏倚,尚未見前瞻性隊(duì)列研究的報(bào)道;(3)研究的樣本量都較小,用于模型訓(xùn)練的樣本量普遍不超過200例,用于驗(yàn)證的樣本量普遍不超過100例;(4)陽性和陰性病例的數(shù)量存在類別不平衡和選擇偏倚的情況;(5)許多研究由于缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的隨訪數(shù)據(jù),大量患者被排除在本研究之外,進(jìn)一步減少了樣本量,從而降低了模型的穩(wěn)定性;(6)在多中心研究甚至單中心研究中使用的CT或MRI機(jī)器不同,掃描參數(shù)也不同,導(dǎo)致獲得的圖像特征不一致,影響影像組學(xué)的再現(xiàn)性;(7)目前勾畫ROI采用手動(dòng)或半自動(dòng)方式,不僅費(fèi)時(shí)費(fèi)力,且容易受到研究者的水平和主觀性影響,勾畫ROI的準(zhǔn)確性難以統(tǒng)一;(8)研究多數(shù)集中在中國等亞洲國家,HCC病因以乙型肝炎病毒感染為主,而西方國家HCC的病因以酒精性肝病和丙型肝炎病毒感染為主,同一影像組學(xué)模型是否適用于不同病因引起的HCC目前尚未見研究報(bào)道。

4 研究展望

綜上所述,目前研究中構(gòu)建的基于CT平掃或增強(qiáng)掃描、MRI多參數(shù)掃描或增強(qiáng)掃描的影像組學(xué)模型多種多樣,經(jīng)評(píng)估,大多數(shù)模型預(yù)測TACE療效都有較高敏感度和特異度,可在術(shù)前預(yù)測HCC患者對(duì)TACE不同的治療效果,進(jìn)行治療方案的個(gè)體化指導(dǎo),進(jìn)而提高患者的生存率。因此,影像組學(xué)應(yīng)用于HCC患者TACE療效的預(yù)測有巨大的臨床價(jià)值,同時(shí)也還需要進(jìn)一步研究。