秦李祎 呂平欣 郭琳 錢令軍 肖謙 楊陽 尚園園 賈俊楠 初乃惠 劉遠(yuǎn)明 李衛(wèi)民

結(jié)核病是嚴(yán)重危害人類健康的傳染性疾病[1]?；顒?dòng)性肺結(jié)核患者是重要的傳染源,及時(shí)治愈活動(dòng)性肺結(jié)核患者是結(jié)核病預(yù)防控制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。在活動(dòng)性肺結(jié)核治療過程中,有效判定肺內(nèi)病變是否處于活動(dòng)性是輔助臨床醫(yī)生治療決策的關(guān)鍵[2-4]。影像學(xué)檢查作為肺結(jié)核篩查、診斷、病變嚴(yán)重程度評(píng)估和治療效果評(píng)價(jià)的常規(guī)輔助工具,對(duì)評(píng)判肺結(jié)核病變是否治愈具有重要的參考價(jià)值[5-9]。但是,依據(jù)傳統(tǒng)方法進(jìn)行影像學(xué)評(píng)價(jià)過于依賴閱片者的主觀經(jīng)驗(yàn),且缺乏一致性[8,10-11]。由于肺結(jié)核病灶的狀態(tài)是局部病原菌、免疫微環(huán)境及藥物滲透共同作用和博弈的結(jié)果,具有一定的異質(zhì)性和復(fù)雜性,影像表現(xiàn)上常出現(xiàn)“活動(dòng)性不確定”的征象[12-14],需結(jié)合其他手段進(jìn)行綜合判斷,準(zhǔn)確性有所欠缺。

深度學(xué)習(xí)是人工智能的一個(gè)子領(lǐng)域,擅長識(shí)別大量成像數(shù)據(jù)中的復(fù)雜模式,具有從醫(yī)學(xué)圖像中自動(dòng)提取隱含的疾病分類特征的優(yōu)勢(shì)[15]。在大多數(shù)基于深度學(xué)習(xí)區(qū)分肺結(jié)核活動(dòng)性的研究中,用于模型訓(xùn)練的活動(dòng)性/非活動(dòng)性病灶標(biāo)簽的設(shè)置都是基于現(xiàn)有影像學(xué)專家共識(shí)描述確定的[2-3,16-18]。但是,這些用于訓(xùn)練的病灶只包括能夠通過形態(tài)和密度確認(rèn)活動(dòng)性狀態(tài)的病灶,即以專家判斷的非活動(dòng)性肺結(jié)核病變?yōu)闃?biāo)簽,而并非確定診斷的病灶,可能存在假陽性的結(jié)果。最近,Lee等[19]構(gòu)建了在胸部X線攝片(簡稱“胸片”)上識(shí)別肺結(jié)核活動(dòng)性的深度學(xué)習(xí)模型,該模型的訓(xùn)練標(biāo)簽為患者治療前和治療后的胸片,模型最終對(duì)病灶活動(dòng)性的判定性能與經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生相當(dāng)。本研究納入的患者為臨床明確診斷的活動(dòng)性肺結(jié)核患者,采集患者治愈前后的CT圖像中的病灶作為活動(dòng)性和非活動(dòng)性數(shù)據(jù)集,構(gòu)建了基于掩膜區(qū)域卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(mask region-based convolutional neural network,Mask R-CNN)框架[20]的病灶活動(dòng)性分類深度學(xué)習(xí)模型,以期實(shí)現(xiàn)對(duì)肺結(jié)核病灶狀態(tài)的精準(zhǔn)判定。

對(duì)象和方法

一、研究對(duì)象

(一)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡范圍為18～70歲;(2)HIV檢測(cè)陰性;(3)病原學(xué)、病理學(xué)證實(shí)的肺結(jié)核患者[21];(4)完成抗結(jié)核治療并治愈的患者;(5)有抗結(jié)核治療前后及治療過程中的CT資料,且圖像質(zhì)量良好;(6)具有完整可用的病例資料,包括一般人口學(xué)數(shù)據(jù)、治療起始時(shí)間、治療結(jié)局、初復(fù)治類型及耐藥情況等。

2.排除標(biāo)準(zhǔn):(1)肺外結(jié)核及合并肺炎、腫瘤、慢性阻塞性肺疾病等其他肺部疾病者;(2)病灶難以勾畫者;(3)抗結(jié)核治療前后CT資料質(zhì)量不佳或不全者。

(二)數(shù)據(jù)收集

參照納入和排除標(biāo)準(zhǔn),回顧性收集2018年12月至2020年12月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院明確診斷的活動(dòng)性肺結(jié)核患者(102例),并逐一隨訪確認(rèn)每例患者的治療結(jié)局?；仡櫺躁?duì)列按照8∶2的比例作為測(cè)試和驗(yàn)證數(shù)據(jù)集。

收集患者的人口學(xué)、臨床及相應(yīng)的CT資料。CT資料覆蓋患者抗結(jié)核治療全程(治療前、治療中、治療后)。其中,治療過程中的圖像用于追蹤觀察獨(dú)立病灶的變化。從抗結(jié)核治療前和治療后演化的CT影像資料中篩選活動(dòng)性和非活動(dòng)性病灶,將病灶的三維感興趣體積(volume of interest,VOI)作為標(biāo)簽用于模型的構(gòu)建。

此外,按照相同標(biāo)準(zhǔn),于2021年10月至2022年12月,在同一家醫(yī)院前瞻性納入肺結(jié)核患者治愈隊(duì)列(72例)作為獨(dú)立驗(yàn)證集。

本研究前瞻性隊(duì)列通過了首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)(編號(hào):YJS-2021-024)。所有數(shù)據(jù)在使用前均進(jìn)行了脫敏處理。

二、研究方法

1.檢查方法:采用GE 256排Revolution CT機(jī)。掃描參數(shù):120 kV,200～240 mA(自動(dòng)毫安補(bǔ)償技術(shù));掃描層厚5 mm,螺距1.375,并全部進(jìn)行薄層標(biāo)準(zhǔn)肺重建,重建層厚為1.25 mm,層間隔為1.25 mm。CT資料以DICOM格式進(jìn)行存儲(chǔ),并保存在影像歸檔和通信系統(tǒng)(picture archiving and communication systems,PACS)中以供調(diào)閱。

2.圖像分割和預(yù)處理:通過ITK-Snap 3.6.0軟件內(nèi)置的半自動(dòng)分割模塊“Active Contour Segmentation Mode”結(jié)合手動(dòng)標(biāo)注模塊進(jìn)行病灶的逐層勾畫,最終獲得整個(gè)病灶的VOI?？紤]到肺結(jié)核病灶的復(fù)雜性,在勾畫過程中,標(biāo)記原則:(1)對(duì)于邊界清晰的孤立性病灶,將其作為一個(gè)獨(dú)立標(biāo)簽;(2)對(duì)于不同征象病灶融合的現(xiàn)象(如實(shí)變與周圍的部分結(jié)節(jié)融合),則以融合的大病灶為一個(gè)整體追溯病灶的變化;(3)對(duì)于局部同時(shí)存在的多個(gè)小病灶(如某個(gè)支氣管周圍播散的多個(gè)結(jié)節(jié)),則以引流支氣管為中心,將該支氣管附近的病灶簇按照一個(gè)病灶進(jìn)行標(biāo)記,從而保證不同類型病灶在模型訓(xùn)練數(shù)據(jù)中的平衡。首先,由1位低年資醫(yī)師執(zhí)行病灶的勾畫工作,之后由2位高年資醫(yī)師審查勾畫結(jié)果,并對(duì)存在分歧的病灶標(biāo)簽進(jìn)行一致性修改。對(duì)于所有用于深度學(xué)習(xí)模型輸入的CT圖像進(jìn)行預(yù)處理以提升模型性能。

3.深度學(xué)習(xí)模型的構(gòu)建:使用活動(dòng)性組及非活動(dòng)性穩(wěn)定組的肺結(jié)核病灶VOI作為模型輸入進(jìn)行訓(xùn)練。考慮到樣本量大小的影響,本研究采用了遷移學(xué)習(xí)的方式進(jìn)行模型的搭建。將“結(jié)核病預(yù)防控制輔助決策系統(tǒng)”(深圳市智影醫(yī)療科技有限公司)人工智能模型架構(gòu)作為預(yù)訓(xùn)練網(wǎng)絡(luò),構(gòu)建了具有Mask R-CNN架構(gòu)的肺結(jié)核病灶活動(dòng)性判定深度學(xué)習(xí)模型,該模型可以同時(shí)實(shí)現(xiàn)病灶的自動(dòng)分割及病灶活動(dòng)性類別的預(yù)測(cè)任務(wù)。

模型構(gòu)建細(xì)節(jié):基于ResNeSt 2D卷積網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu),構(gòu)建3D卷積的ResNeSt 3D模塊作為Mask R-CNN 模型的主干網(wǎng)絡(luò),用于提取肺部CT圖像的特征。借鑒U-net結(jié)構(gòu),通過采樣和特征圖拼接方式,處理主干網(wǎng)絡(luò)提取的特征圖,最終輸出stride為4的特征圖,用于檢測(cè)和分割任務(wù)。接著,采用RPN(region proposal network)模塊進(jìn)行前景檢測(cè),ROI模塊進(jìn)行區(qū)域興趣區(qū)病灶預(yù)測(cè),Mask模塊進(jìn)行分割信息預(yù)測(cè)。

三、相關(guān)定義

(1)肺結(jié)核治愈:抗結(jié)核治療后6個(gè)月及以后分枝桿菌培養(yǎng)均為陰性,且治療完成后1年及以上無復(fù)發(fā)。(2)肺結(jié)核病灶:在抗結(jié)核治療過程中發(fā)生演化的病灶,對(duì)于本研究中的治愈患者群體則表現(xiàn)為良性的治療反應(yīng),即病灶從影像學(xué)的角度上出現(xiàn)了大小、密度上的吸收,也可表現(xiàn)為征象的轉(zhuǎn)變。(3)活動(dòng)性的肺結(jié)核病灶:即抗結(jié)核治療前的肺結(jié)核病灶,本研究的數(shù)據(jù)集包括實(shí)變、空洞、未鈣化或不完全鈣化的結(jié)節(jié)、樹芽征等征象。(4)非活動(dòng)性的穩(wěn)定肺結(jié)核病灶:抗結(jié)核治療完成及以后保持大小、密度穩(wěn)定的肺結(jié)核病灶。以圖1為例,從左至右病灶由未鈣化的結(jié)節(jié)空洞最終演化為完全鈣化的結(jié)節(jié)。將第0個(gè)月的CT圖像中截取到的病灶VOI納入活動(dòng)性病灶組,將治療完成后的穩(wěn)定的病灶VOI納入非活動(dòng)性穩(wěn)定病灶組。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 26.0軟件對(duì)患者的臨床資料及CT采樣情況進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以“例,百分率/構(gòu)成比(%)”描述,組間差異的比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法;偏態(tài)分布的計(jì)量資料以“中位數(shù)(四分位數(shù))[M(Q1,Q3)]”描述,組間差異的比較采用秩和檢驗(yàn)。以雙側(cè)P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的判定標(biāo)準(zhǔn)。通過計(jì)算測(cè)試集和獨(dú)立驗(yàn)證集模型的ROC曲線下面積(AUC)、敏感度和特異度評(píng)估模型效能。

結(jié) 果

一、臨床資料

回顧性隊(duì)列共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的肺結(jié)核治愈患者102例,可用于分析的連續(xù)胸部CT圖像770份。其中,治療前、治療中、治療后的CT采樣數(shù)目分別為105份、524份和141份,將篩選出的肺結(jié)核病灶(796個(gè))分為兩組:活動(dòng)性組(332個(gè))及非活動(dòng)性穩(wěn)定組(464個(gè)),按照8∶2的比例隨機(jī)分為訓(xùn)練集和測(cè)試集。

前瞻性隊(duì)列數(shù)據(jù)集包含72例患者的540份連續(xù)性胸部CT圖像,其中治療前和治療后的圖像分別為94份和152份,含活動(dòng)性病灶313個(gè),非活動(dòng)性病灶493個(gè)。

入組患者的相應(yīng)臨床資料及CT圖像采樣情況見表1、2。相比于回顧性隊(duì)列,用于構(gòu)建獨(dú)立驗(yàn)證集的前瞻性隊(duì)列納入的男性患者更多,復(fù)治患者更多,耐藥情況更嚴(yán)重,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)。

表1 兩組患者的臨床資料情況

表2 兩組患者的CT圖像采樣情況

二、深度學(xué)習(xí)模型的病灶活動(dòng)性預(yù)測(cè)效能

將病灶VOI標(biāo)簽作為模型輸入用于構(gòu)建Mask R-CNN模型,以實(shí)現(xiàn)在病灶水平上對(duì)肺結(jié)核病灶活動(dòng)性進(jìn)行預(yù)測(cè)。模型在測(cè)試集中的AUC為87.5%,在由313個(gè)活動(dòng)性病灶及493個(gè)非活動(dòng)性病灶構(gòu)成的獨(dú)立驗(yàn)證集中,模型的AUC達(dá)到了79.9%,見表3;相應(yīng)的ROC曲線見圖2～4。

表3 Mask R-CNN模型在不同數(shù)據(jù)集中的肺結(jié)核病灶活動(dòng)性預(yù)測(cè)效能

圖2 基于Mask R-CNN模型在回顧性隊(duì)列構(gòu)成的訓(xùn)練集中預(yù)測(cè)肺結(jié)核病灶活動(dòng)性的ROC曲線

圖3 基于Mask R-CNN模型在回顧性隊(duì)列構(gòu)成的測(cè)試集中預(yù)測(cè)肺結(jié)核病灶活動(dòng)性的ROC曲線

圖4 基于Mask R-CNN模型在獨(dú)立驗(yàn)證集中預(yù)測(cè)肺結(jié)核病灶活動(dòng)性的ROC曲線

討 論

在臨床上,細(xì)菌學(xué)陰性肺結(jié)核患者治療效果的評(píng)價(jià)多依賴病灶影像的變化[2,21],即通過對(duì)連續(xù)影像學(xué)資料進(jìn)行比對(duì)判斷病情好轉(zhuǎn)、穩(wěn)定或惡化。在隨訪中,病灶體積穩(wěn)定或逐漸縮小、平均密度增高和鈣化增多是向非活動(dòng)性病變轉(zhuǎn)化的證據(jù),但是以此形成的判定標(biāo)準(zhǔn)受到醫(yī)生診斷能力和經(jīng)驗(yàn)的影響,并且需要投入大量的時(shí)間成本和經(jīng)濟(jì)成本。因此,本研究基于連續(xù)的CT圖像數(shù)據(jù)集和深度學(xué)習(xí)模型進(jìn)行肺結(jié)核病灶級(jí)別的活動(dòng)性判斷,旨在為臨床提供準(zhǔn)確、快速的診斷和治療決策參考,從而有助于減少肺結(jié)核過診過治和漏診漏治的現(xiàn)象。

現(xiàn)有的通過CT判斷肺結(jié)核病灶活動(dòng)性的標(biāo)準(zhǔn),是依據(jù)病灶形態(tài)和密度特點(diǎn)建立的,如活動(dòng)性肺結(jié)核的主要征象包括小葉中心結(jié)節(jié)影、樹芽征、實(shí)變影、空洞等[2,4,22]。但是,治愈患者的殘留病灶也可觀察到這些征象,但并不意味著病灶處于活動(dòng)狀態(tài)[22-23]。另外,治愈患者的胸部CT也可見大量的活動(dòng)性不確定性征象,包括未發(fā)生鈣化的結(jié)核瘤、界限清楚的不規(guī)則實(shí)變、肺不張等[2,4,24],這是由于肺結(jié)核的影像學(xué)表現(xiàn)是多種因素相互作用的結(jié)果,即疾病自然發(fā)展與主動(dòng)醫(yī)療干預(yù)之間博弈的動(dòng)態(tài)變化過程,具有一定的異質(zhì)性和復(fù)雜性[25-27],從而對(duì)醫(yī)師準(zhǔn)確判斷病灶的活動(dòng)性帶來困難。盡管通過CT定位穿刺活檢可以進(jìn)一步判定病變的活動(dòng)性,但有創(chuàng)檢查會(huì)帶來臨床風(fēng)險(xiǎn)。此外,即使是同一例患者的不同病灶的演化狀態(tài)也存在差異[27]。因此,本研究采用了肺結(jié)核治愈患者治療前和治療后的CT采樣來篩選活動(dòng)性和非活動(dòng)性病灶,利用患者自身前后對(duì)照的設(shè)計(jì),使得對(duì)治療干預(yù)下的所有肺結(jié)核病灶覆蓋完全,并且在病灶演化的尺度上進(jìn)行活動(dòng)性的區(qū)分,更符合實(shí)際臨床需求,同時(shí)也保證了數(shù)據(jù)的均衡性。此外,考慮到復(fù)治患者存在“陳舊性病灶”等情況,本研究結(jié)合了現(xiàn)有共識(shí)[4]中的病灶形態(tài)學(xué)密度特征進(jìn)行病灶標(biāo)簽的最終確認(rèn),從而避免了錯(cuò)誤分類的情況。

近年,深度學(xué)習(xí)在肺結(jié)核影像診斷中展示出強(qiáng)大潛力,集中表現(xiàn)為對(duì)肺結(jié)核診斷的量化,以及結(jié)節(jié)病灶良惡性的鑒別診斷[28-30],而在肺結(jié)核活動(dòng)性區(qū)分任務(wù)方面研究較少。Lee等[19]基于治療前和治療后的胸片作為陽性和陰性類別標(biāo)簽構(gòu)建的深度學(xué)習(xí)模型對(duì)肺結(jié)核活動(dòng)性的判定AUC達(dá)0.83。本研究則是基于病灶縱向演化的標(biāo)準(zhǔn)探索了深度學(xué)習(xí)模型在CT資料中的肺結(jié)核病灶活動(dòng)性預(yù)測(cè)性能。影響深度學(xué)習(xí)模型表現(xiàn)的因素有很多,包括標(biāo)簽的準(zhǔn)確性、數(shù)據(jù)量、模型的架構(gòu)等。“Ground truth”是指在機(jī)器學(xué)習(xí)、深度學(xué)習(xí)或計(jì)算機(jī)視覺中,用于訓(xùn)練和評(píng)估模型數(shù)據(jù)集的準(zhǔn)確性、可信度的標(biāo)簽或注釋。在本研究中即為活動(dòng)性組和非活動(dòng)性穩(wěn)定組的病灶VOI標(biāo)簽,標(biāo)簽的設(shè)置對(duì)于深度學(xué)習(xí)模型的訓(xùn)練至關(guān)重要。以病灶在治療過程中的演化特點(diǎn)為基礎(chǔ)來確定標(biāo)簽類型是建立高質(zhì)量縱向隊(duì)列的關(guān)鍵。本研究利用了兩個(gè)隊(duì)列連續(xù)治療前后不同時(shí)間點(diǎn)CT數(shù)據(jù)來構(gòu)建并驗(yàn)證深度學(xué)習(xí)模型,CT資料覆蓋患者治療全程。雖然納入的兩個(gè)隊(duì)列患者總數(shù)僅為174例(回顧性隊(duì)列102例,前瞻性隊(duì)列72例),但是用于定義病灶分組的CT數(shù)量達(dá)到了1310份(回顧性隊(duì)列770份,前瞻性隊(duì)列540份),通過密集的CT采樣保證了分類的準(zhǔn)確性。鑒于數(shù)據(jù)量對(duì)于模型訓(xùn)練的影響,為了更有效地利用有限的數(shù)據(jù)資源,本研究采用了遷移學(xué)習(xí)方法來構(gòu)建模型,即利用預(yù)訓(xùn)練模型在大規(guī)模數(shù)據(jù)集上學(xué)到的知識(shí)和特征,將這些知識(shí)遷移到當(dāng)前的活動(dòng)性預(yù)測(cè)任務(wù)中。通過利用遷移學(xué)習(xí),能夠在數(shù)據(jù)有限的情況下更快速地實(shí)現(xiàn)模型訓(xùn)練與優(yōu)化,提高模型性能和泛化能力。此外,為了實(shí)現(xiàn)對(duì)肺結(jié)核病灶的自動(dòng)分割和特征提取任務(wù),本研究選擇采用了Mask R-CNN架構(gòu)[20]進(jìn)行模型構(gòu)建。該架構(gòu)結(jié)合了目標(biāo)檢測(cè)和語義分割的優(yōu)點(diǎn),能夠有效地實(shí)現(xiàn)病灶的區(qū)域定位和精確分割,并且同時(shí)提取出相關(guān)的特征信息,其主要優(yōu)勢(shì)在于其對(duì)病灶邊界的準(zhǔn)確判定和對(duì)復(fù)雜結(jié)構(gòu)的有效分割,從而能夠提供更詳細(xì)和準(zhǔn)確的肺結(jié)核病灶信息。在回顧性測(cè)試集中,模型的AUC為87.5%,在獨(dú)立的前瞻性外部驗(yàn)證集中AUC也可以達(dá)到79.9%。且后者復(fù)治和耐藥情況嚴(yán)重的患者占比更多,病變模式更復(fù)雜,但是仍舊顯示出了深度學(xué)習(xí)模型對(duì)小樣本數(shù)據(jù)的肺結(jié)核病灶活動(dòng)性預(yù)測(cè)的巨大潛力。

本研究存在一定的局限性。首先,作為單中心研究,本研究的樣本數(shù)量相對(duì)較小,這導(dǎo)致對(duì)于病灶多樣性的全面覆蓋有所不足,測(cè)試集和驗(yàn)證集的構(gòu)成差異提示了這一不足,本研究更多地關(guān)注了耐藥患者的病灶活動(dòng)性分類問題,將來在擴(kuò)大樣本量時(shí),還需要關(guān)注敏感肺結(jié)核和耐藥肺結(jié)核患者數(shù)量的平衡,觀察模型在兩者中的表現(xiàn)。第二,盡管遷移學(xué)習(xí)在本研究中表現(xiàn)良好,但要進(jìn)一步優(yōu)化模型性能和驗(yàn)證需要更大規(guī)模的數(shù)據(jù)支持,同時(shí)也需要關(guān)注不同模型架構(gòu)對(duì)性能的影響。需要在下一步研究中,擴(kuò)大樣本量、補(bǔ)充多中心數(shù)據(jù)以提升模型性能,為臨床提供更高效、準(zhǔn)確、穩(wěn)定的參考指標(biāo)。

綜上,本研究為CT圖像上肺結(jié)核病灶活動(dòng)性的自動(dòng)判定提供了初步的框架?；谶w移學(xué)習(xí)的Mask R-CNN深度學(xué)習(xí)模型在小規(guī)模肺結(jié)核病灶活動(dòng)性預(yù)測(cè)任務(wù)中展現(xiàn)出了一定潛力,但仍需在更大樣本和更完善標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上進(jìn)一步改進(jìn),這將有助于提高模型的準(zhǔn)確性和穩(wěn)定性,從而為臨床醫(yī)生提供更可靠和更快速的輔助診斷工具。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)秦李袆和呂平欣:醞釀和設(shè)計(jì)實(shí)險(xiǎn)、實(shí)施研究、采集數(shù)據(jù)、分析/解釋數(shù)據(jù)、起草文章;郭琳:實(shí)施研究、采集數(shù)據(jù);錢令軍和肖謙:采集數(shù)據(jù)、支持性貢獻(xiàn);楊陽和尚園園:采集數(shù)據(jù)、對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱、支持性貢獻(xiàn);賈俊楠:實(shí)施研究、對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱、行政/技術(shù)或材料支持、支持性貢獻(xiàn);初乃惠:設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)、支持性貢獻(xiàn);劉遠(yuǎn)明和李衛(wèi)民:醞釀和設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)、實(shí)施研究、對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱、獲取研究經(jīng)費(fèi)、行政、技術(shù)或材料支持、指導(dǎo)、支持性貢獻(xiàn)