高珊 聶文娟 侯代倫 初乃惠

非結(jié)核分枝桿菌(nontuberculosis mycobacteria,NTM)是指除結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriatuberculosis,MTB)復(fù)合群和麻風(fēng)分枝桿菌以外的分枝桿菌。人體感染NTM導(dǎo)致各組織、器官發(fā)生病變稱為NTM病,其中NTM肺病是最常見(jiàn)的NTM病,近幾年,NTM肺病的發(fā)病率和相關(guān)的病亡率在全球范圍內(nèi)逐漸升高[1-2]。雖然我國(guó)缺乏NTM病大樣本流行病學(xué)數(shù)據(jù),但是我國(guó)NTM占分枝桿菌比例從1990年的4.9%上升至2000年的11.1%,在2010年甚至達(dá)到了22.9%[3-4],NTM病已經(jīng)成為我國(guó)結(jié)核病防治領(lǐng)域重點(diǎn)關(guān)注的問(wèn)題之一。近年來(lái),人工智能(artificial intelligence,AI)技術(shù)在醫(yī)學(xué)中飛速發(fā)展,越來(lái)越多的算法用于自動(dòng)檢測(cè)和量化CT圖像上的病變。在過(guò)去,有多項(xiàng)研究試圖在胸部X線攝影或者胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography,CT)上使用機(jī)器學(xué)習(xí)或深度學(xué)習(xí)算法構(gòu)建診斷肺結(jié)核模型[5-9],同樣,在NTM肺病中也進(jìn)行了AI新技術(shù)的探索。

在臨床工作中,影像學(xué)檢查一直是評(píng)估NTM肺病病變的重要檢查方式,NTM肺病在胸部X線和胸部CT檢查的影像表現(xiàn)都具有一定的特征性征象,基于此,筆者歸納、整理了NTM肺病的影像學(xué)表現(xiàn)和AI在NTM肺病影像學(xué)應(yīng)用于診斷、預(yù)后和治療的新嘗試,希望能更好地了解NTM肺病在AI領(lǐng)域的發(fā)展趨勢(shì),并且對(duì)疾病的診斷和治療方式提供新思路。

常見(jiàn)NTM肺病患者的影像學(xué)表現(xiàn)

一、胸部X線表現(xiàn)

NTM肺病在胸部X線上顯示以上葉為主的空洞性病變,伴有胸膜增厚和不均勻線狀或結(jié)節(jié)狀陰影,空洞可以有多個(gè),但更常見(jiàn)的是單個(gè)病變,可表現(xiàn)為邊界不清的薄壁空洞,其內(nèi)可被空氣或液體填充[10]。

二、胸部CT表現(xiàn)

由于胸部X線檢查的密度分辨率低,非空洞性病變?cè)谛夭縓線的顯示較少,大多采用胸部CT檢查提高病變檢出的可信度[10]。

1.支氣管擴(kuò)張及結(jié)節(jié)為主型病變:該型進(jìn)展緩慢,多見(jiàn)于不抽煙的老年女性[11-14]。影像學(xué)特點(diǎn)以支氣管擴(kuò)張伴周圍小葉中心結(jié)節(jié)為主,可合并空洞、斑片影等其他征象[15-16],表現(xiàn)為樹(shù)芽征的細(xì)支氣管炎、支氣管管壁增厚的節(jié)段性支氣管擴(kuò)張及伴有黏液堵塞是疾病活動(dòng)的表現(xiàn)[10]。右肺中葉、左肺舌段是NTM患者支氣管擴(kuò)張累及的常見(jiàn)部位[12,17],同時(shí),支氣管擴(kuò)張?jiān)诜植忌铣尸F(xiàn)不對(duì)稱性且多位于外周[14]。

2.空洞為主型病變:該型進(jìn)展較快,主要發(fā)生在有潛在性肺部疾病的中年吸煙者[14],影像學(xué)表現(xiàn)以空洞為主,可同時(shí)合并支氣管擴(kuò)張、樹(shù)芽征、斑片影等其他征象[10,15]?？斩纯梢苑植荚趩蝹?cè)或者雙側(cè)且累及單個(gè)或多個(gè)肺段,多見(jiàn)于上葉尖段和后段[10]。NTM肺病的空洞更大,洞壁厚度增加并且空洞范圍廣[14]。

3.過(guò)敏性肺炎樣表現(xiàn):又被稱為“熱水浴”肺表現(xiàn),較少見(jiàn),由于吸入被NTM污染的熱水蒸氣引起的過(guò)敏性肺炎表現(xiàn),亞急性起病,多見(jiàn)于鳥(niǎo)-胞內(nèi)分枝桿菌復(fù)合群(Mycobacteriumavium-intracellularecomplex,MAC)感染[18],肺內(nèi)多表現(xiàn)為彌漫性小葉中心性微結(jié)節(jié)的浸潤(rùn)和(或)磨玻璃樣改變及呼氣狀態(tài)下的空氣潴留[19]。

4.孤立結(jié)節(jié)腫塊型:可為單發(fā)或多發(fā)結(jié)節(jié),較少見(jiàn),常在無(wú)癥狀的患者中偶然發(fā)現(xiàn),可以是鈣化或非鈣化結(jié)節(jié),結(jié)節(jié)內(nèi)可見(jiàn)空腔,部分結(jié)節(jié)需要與癌性結(jié)節(jié)鑒別[19];局灶性腫塊樣病變與原發(fā)性肺癌相似[10],需要借助其他檢查進(jìn)行鑒別。

5.合并獲得性免疫缺陷綜合征:肺部受累多見(jiàn)播散性病變,表現(xiàn)為粟粒樣結(jié)節(jié)或者實(shí)變影,全身病變則表現(xiàn)為播散性淋巴結(jié)病,主要累及縱隔及腹部[19]。

三、NTM肺病與肺結(jié)核在影像學(xué)表現(xiàn)上的鑒別診斷

NTM肺病與肺結(jié)核的CT征象有一定相似性,但仍有其特征表現(xiàn)。NTM肺病雙肺病變比肺結(jié)核要常見(jiàn)[20],NTM肺病患者更容易出現(xiàn)薄壁空洞(直徑>3 cm)和支氣管擴(kuò)張,且支氣管擴(kuò)張好發(fā)于右肺中葉和左肺上葉舌段[21],而肺結(jié)核空洞和支氣管擴(kuò)張好發(fā)于上葉尖后段和下葉背段,且肺結(jié)核以厚壁空洞多見(jiàn),擴(kuò)張的支氣管因周圍有纖維索條牽拉而走形扭曲[15],肺結(jié)核患者的肺門淋巴結(jié)腫大表現(xiàn)更常見(jiàn)[22]。

AI技術(shù)在NTM肺病影像學(xué)診斷中的應(yīng)用

臨床診療過(guò)程中,醫(yī)生通常根據(jù)自身專業(yè)經(jīng)驗(yàn)和受教育程度對(duì)影像圖像中的病灶作出報(bào)告和評(píng)估,從而完成疾病的檢測(cè)和表征,這樣傳統(tǒng)的評(píng)價(jià)模式可能存在主觀評(píng)判不準(zhǔn)確或不客觀的問(wèn)題,而AI擅長(zhǎng)自動(dòng)識(shí)別復(fù)雜圖像數(shù)據(jù)并對(duì)影像學(xué)特征進(jìn)行客觀且準(zhǔn)確的定量評(píng)估,由于AI這種非定性評(píng)估在圖像識(shí)別任務(wù)中表現(xiàn)出色,其應(yīng)用在依賴圖像數(shù)據(jù)的醫(yī)學(xué)專業(yè)近些年快速發(fā)展[23]。機(jī)器學(xué)習(xí)有多種模型和算法,深度學(xué)習(xí)是機(jī)器學(xué)習(xí)的重要分支,是AI的重要組成部分。對(duì)于圖像中有無(wú)人工標(biāo)注特征的參與可以將機(jī)器學(xué)習(xí)分為有監(jiān)督學(xué)習(xí)、無(wú)監(jiān)督學(xué)習(xí)和半監(jiān)督學(xué)習(xí)[24]。

國(guó)內(nèi)外學(xué)者在胸部X線輔助診斷NTM肺病方面進(jìn)行了探索與嘗試。Liu等[25]使用胸部X線將稠密卷積網(wǎng)絡(luò)(dense convolutional network,DenseNet)121作為深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(deep neural network,DNN)的主干結(jié)構(gòu)建立了用于區(qū)分肺結(jié)核、NTM肺病和疑似分枝桿菌感染的模型,在該模型下測(cè)定NTM肺病患者的內(nèi)部和外部測(cè)試集的曲線下面積(area under curve,AUC)分別為0.86±0.006和0.64±0.017,在內(nèi)部測(cè)試集上該模型的準(zhǔn)確度(69.0%～64.0%)均高于高年資醫(yī)生診斷準(zhǔn)確度(53.8%～47.8%,P<0.001)和低年資醫(yī)生診斷準(zhǔn)確度(50.3%～44.7%,P<0.001),表明該模型分類性能良好且診斷準(zhǔn)確率高于醫(yī)生。Park等[26]同樣借助胸部X線使用DenseNet 201、殘差神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(residential network,ResNet) 50和Efficientnet B4三個(gè)基本卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(convolutional neural network,CNN)模型對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行訓(xùn)練和驗(yàn)證,并使用ImageNet進(jìn)行遷移學(xué)習(xí)調(diào)整模型性能,最終在3個(gè) CNN模型的比較中,Efficientnet B4在預(yù)測(cè)NTM肺病的各項(xiàng)指標(biāo)最佳,召回率為0.85,F1值為0.77,AUC值為0.88,準(zhǔn)確度為85%,Efficientnet B4與ResNet 50進(jìn)行聯(lián)合后,模型的AUC值可提升至0.90,與Efficientnet B4聯(lián)合的CNN模型的評(píng)估指標(biāo)均高于放射科醫(yī)生,這為探索鑒別診斷NTM肺病與肺結(jié)核提供了新的深度學(xué)習(xí)模型方向。

AI在CT影像輔助診斷中同樣進(jìn)行了診斷價(jià)值的評(píng)估。Yan等[27]研究報(bào)告使用5 mm層厚CT圖像對(duì)病灶進(jìn)行感興趣區(qū)(region of interest,ROI)標(biāo)注后聯(lián)合K-近鄰 (k-nearest neighbor,KNN)、支持向量機(jī)(support vector machine,SVM)、極端梯度提升(extreme gradient boosting,XGBoost)、隨機(jī)森林(random forest,RF)、邏輯回歸(logistic regression,LR)、決策樹(shù)(decision tree,DT)六個(gè)分類器對(duì)NTM肺病和肺結(jié)核的空洞征象進(jìn)行評(píng)估分析,發(fā)現(xiàn)LR分類器表現(xiàn)最好,在外部驗(yàn)證集的精確度、召回率和F1值分別為0.92、0.94和0.93,該研究顯示,對(duì)于空洞所提取出的影像組學(xué)特征可以為鑒別NTM肺病和肺結(jié)核提供有效證據(jù),LR是NTM空洞征象診斷優(yōu)勢(shì)最高的分類器,但是相較于薄層CT,5 mm層厚圖像可能會(huì)丟失一些信息從而影響研究準(zhǔn)確性。Xing等[28]同樣對(duì)病灶進(jìn)行勾畫(huà)后利用機(jī)器學(xué)習(xí)算法對(duì)單中心的NTM肺病患者與肺結(jié)核患者的支氣管擴(kuò)張和空洞征象進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)支氣管擴(kuò)張征象提供的信息量更大,僅用2個(gè)提取出的定量特征聯(lián)合線性SVM分類器可得出模型的AUC值為0.84±0.06,準(zhǔn)確度為91%～79%,敏感度為95%～81%,特異度為92%～68%,但是增加患者例數(shù)后能否保持模型的良好的預(yù)測(cè)性能還未可知。Wang等[29]報(bào)告了一項(xiàng)基于CT圖像的深度學(xué)習(xí)框架—三維殘差網(wǎng)絡(luò)(three dimensions-residential network,3D-ResNet)區(qū)分NTM肺病和肺結(jié)核有效性的研究,在訓(xùn)練集、驗(yàn)證集和測(cè)試數(shù)據(jù)集上的AUC值分別為0.90、0.88和0.86,而在外部測(cè)試集上的AUC值為0.78,3D-ResNet模型的AUC值均高于放射科醫(yī)生,且模型處理任務(wù)效率更高,深度學(xué)習(xí)模型不勾畫(huà)ROI就可得到良好的鑒別性能,還具有比放射科醫(yī)生更快的效率和更可靠的準(zhǔn)確性。以上結(jié)果表明,深度學(xué)習(xí)可能是提高臨床診斷能力的新方式。

AI基于影像學(xué)在NTM肺病預(yù)后和治療評(píng)價(jià)中的應(yīng)用

AI不僅用于NTM肺病診斷的研究,還有學(xué)者對(duì)NTM肺病的預(yù)后和治療評(píng)價(jià)進(jìn)行了分析。Lee等[30]使用基線胸部X線基于深度學(xué)習(xí)模型影像組學(xué)評(píng)分來(lái)預(yù)測(cè)NTM肺病患者3年、5年和10年的總病亡率,得到的AUC值分別為0.792、0.781和0.844,影像組學(xué)評(píng)分聯(lián)合臨床信息的LR模型提供的10年、5年和3年病亡率的AUC值分別為0.922、0.942和0.865,并且該研究表示基線胸部X線圖像可以預(yù)測(cè)NTM肺病的中長(zhǎng)期病亡率,可預(yù)測(cè)性與臨床信息量有關(guān)。Yoon等[31]使用半自動(dòng)ROI分割的方法基于DL的3D nnU-Net探索了NTM肺病和肺結(jié)核空洞病變的臨床意義,模型得出NTM肺病空洞病變需要治療的AUC值為0.834 (95%CI:0.773～0.894)。此外,AI算法還具有能輔助評(píng)估NTM肺病治療時(shí)機(jī)的功能,對(duì)于幫助醫(yī)師進(jìn)行臨床決策具有重要意義。

總結(jié)與展望

雖然NTM肺病影像學(xué)征象與肺結(jié)核有部分重疊,但可以根據(jù)特征性征象、好發(fā)部位等進(jìn)行有效鑒別,同時(shí)聯(lián)合AI在醫(yī)學(xué)影像圖像中的使用可以實(shí)現(xiàn)NTM肺病的快速診斷,不僅診斷準(zhǔn)確率高于放射科醫(yī)生,還可以用于預(yù)測(cè)和評(píng)價(jià)NTM 肺病治療及預(yù)后情況。但是AI在NTM肺病的臨床應(yīng)用上仍存在挑戰(zhàn)與限制。NTM肺病發(fā)病率低于肺結(jié)核,對(duì)于NTM肺病的研究,無(wú)法像肺結(jié)核一樣進(jìn)行大規(guī)模分析,因此,目前對(duì)NTM肺病的研究主要采用監(jiān)督學(xué)習(xí)為主的ROI劃分和特征提取進(jìn)行小樣本分析。真實(shí)世界中進(jìn)行ROI的劃分需要投入大量的人力和時(shí)間,而短時(shí)間內(nèi)進(jìn)行大量數(shù)據(jù)運(yùn)算的無(wú)監(jiān)督學(xué)習(xí)為主的算法有待挖掘與開(kāi)發(fā);醫(yī)學(xué)影像圖像的ROI劃分具有個(gè)體差異性,在未來(lái)還需建立統(tǒng)一的ROI勾畫(huà)標(biāo)準(zhǔn);NTM肺病的分枝桿菌種類繁多,如何運(yùn)用AI技術(shù)準(zhǔn)確鑒別不同菌種類型感染的肺病同樣是亟待解決的問(wèn)題;此外,目前使用AI模型評(píng)估NTM肺病治療療效和預(yù)后的研究數(shù)量較少,仍需開(kāi)展進(jìn)一步分析,以進(jìn)行更深入地探索與發(fā)現(xiàn)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)高珊:文章撰寫;聶文娟:對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱; 侯代倫和初乃惠:對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱、指導(dǎo)、支持性貢獻(xiàn)