李多 呂平欣

人工智能(artificial intelligence,AI)是計算機(jī)科學(xué)的一個分支,旨在開發(fā)智能機(jī)器,使它們能夠像人類一樣進(jìn)行學(xué)習(xí)、推理、判斷和決策,AI在醫(yī)學(xué)影像學(xué)領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大的應(yīng)用潛能[1]。結(jié)核病仍然是全球傳染病中死亡的主要原因之一,胸部X線攝片(簡稱“胸片”)及計算機(jī)斷層掃描(computed tomography,CT)在肺結(jié)核的篩查、診斷、療效評價及隨訪的各個環(huán)節(jié)中都發(fā)揮著非常重要的作用。一項AI方法在肺結(jié)核影像學(xué)診斷準(zhǔn)確性的薈萃分析中,納入了61項研究,涵蓋了124 959例患者,臨床試驗的合并敏感度和特異度分別為91%(95%CI:89%～93%)和65%(95%CI:54%～75%),模型開發(fā)研究的合并敏感度和特異度分別為94%(95%CI:89%～96%)和95%(95%CI:91%～97%)[2]。目前,AI在結(jié)核病領(lǐng)域的研究不只局限于肺結(jié)核的篩查和診斷,還涉及肺結(jié)核影像征象識別、肺結(jié)核耐藥診斷及疾病負(fù)擔(dān)評價等。本文中,筆者將對AI在肺結(jié)核篩查、診斷、活動性評價、耐藥性評價及與其他疾病鑒別診斷等中的應(yīng)用進(jìn)行評述。

一、AI在肺結(jié)核篩查中的應(yīng)用研究

肺結(jié)核的早期篩查和診斷對于結(jié)核病控制至關(guān)重要。世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)推薦使用胸片作為篩查技術(shù)[3],然而,胸片的準(zhǔn)確診斷在很大程度上取決于放射科醫(yī)師的臨床經(jīng)驗,而在結(jié)核病高負(fù)擔(dān)地區(qū),常缺乏足夠的放射科醫(yī)師來閱讀胸片。因此,人們越來越關(guān)注基于AI的軟件進(jìn)行肺結(jié)核檢測,提高診斷準(zhǔn)確性的同時降低成本。

早期開發(fā)的輔助診斷肺結(jié)核的AI產(chǎn)品是使用手動創(chuàng)建的預(yù)設(shè)特征模型建立的計算機(jī)輔助診斷(computer aided diagnosis,CAD)系統(tǒng),其性能受到人為預(yù)設(shè)特征影響,如空洞的存在等,很難將結(jié)核病的各種表現(xiàn)形式合并到一個CAD系統(tǒng)中,系統(tǒng)的精度從42%到100%不等,通常用于特定特征檢測;此外,所使用的數(shù)據(jù)集通常很小,限制了CAD系統(tǒng)在全球不同衛(wèi)生條件下的適用性[4]。隨著卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(convolutional neural network,CNN)的深度學(xué)習(xí)算法的開發(fā)應(yīng)用,肺結(jié)核影像AI研究呈爆發(fā)式增長,基于深度學(xué)習(xí)的CAD模型的性能隨著數(shù)據(jù)量的增加(公開數(shù)據(jù)集的增加)和算法的優(yōu)化而不斷提升[5]。

目前,已有5種AI算法獲得了胸片結(jié)核病檢測的認(rèn)證。一項在孟加拉國的研究評估了這5種用胸片進(jìn)行結(jié)核病診斷的AI算法,進(jìn)行了AI算法間相互比較及與放射科醫(yī)師進(jìn)行比較[6]。研究包括23 954名在3個結(jié)核病篩查中心就診或轉(zhuǎn)診的15歲及以上人群的胸片。所有胸片均由3名放射科醫(yī)生和5種AI算法獨(dú)立閱讀,5種AI算法包括CAD4TB(version 7)、InferRead DR(version 2)、Lunit INSIGHT CXR (version 4.9.0)、JF CXR-1(version 2)、qXR(version 3)。所有5種AI算法都明顯優(yōu)于放射科醫(yī)師,但只有qXR和CAD4TB在敏感度為90%時特異度不低于70%(特異度分別為74.3%和72.9%),符合WHO對分子診斷試驗的測試目標(biāo)產(chǎn)品特性(target product profile,TPP),TTP要求敏感度≥90%及特異度≥70%。所有5種 AI算法都將所需的Xpert測試數(shù)量減少50%,同時,將敏感度保持在90%以上。所有AI算法在老年組(>60歲)和有結(jié)核病病史的人群中均表現(xiàn)較差。國內(nèi)一項前瞻性多中心臨床研究的結(jié)論同樣表明,基于CNN算法的結(jié)核病篩查軟件(JF CXR-1)是有效和安全的[7]。該研究納入了1161名15歲以上志愿者,與放射科醫(yī)師的結(jié)果相比,該軟件敏感度為94.2%(95%CI:92.0%～95.8%),特異度為91.2%(95%CI:88.5%～93.2%),一致率為92.7%(95%CI:91.1%～94.1%),Kappa值為0.854(P=0.000)。研究認(rèn)為,結(jié)核病篩查軟件有望成為解決結(jié)核病高負(fù)擔(dān)地區(qū)缺乏放射科醫(yī)師的潛在方案。也有研究將CAD用于特殊人群的肺結(jié)核篩查,Park等[8]評估基于深度學(xué)習(xí)的CAD在γ-干擾素釋放試驗結(jié)果陽性患者的胸片上識別活動性肺結(jié)核的準(zhǔn)確性。CAD比放射科醫(yī)師表現(xiàn)出更高的敏感度(81.8%vs.72.7%;P=0.046),但特異度低于放射科醫(yī)師(84.1%vs.85.7%;P<0.001)?；贑AD的預(yù)篩查比放射科醫(yī)師表現(xiàn)出更高的特異度(88.8%vs.85.7%;P<0.001),在相同的敏感度下,工作量減少了85.2%。CAD可以明顯提高放射科醫(yī)師的敏感度,基于CAD的預(yù)篩查可以減少放射科醫(yī)師的工作量,同時提高特異度。

近期研究在模型泛化能力和可視化方面不斷突破,模型性能變得更加完善。Kazemzadeh等[9]開發(fā)了一種深度學(xué)習(xí)系統(tǒng)(deep learning system,DLS)來檢測胸片上的活動性肺結(jié)核,使用來自10個國家的回顧性胸片訓(xùn)練模型。DLS在4個國家(中國、印度、美國和贊比亞)和南非的一個采礦工人群體中進(jìn)行了驗證,將DLS的性能與放射科醫(yī)師進(jìn)行了比較,在四國測試集(1236名受試者,17%患有活動性結(jié)核病)中,DLS的受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve,ROC曲線)高于所有9名放射科醫(yī)師,ROC曲線下面積(AUC)為0.89(95%CI:0.87～0.91)。與放射科醫(yī)師相比,DLS敏感度更高(88%vs.75%;P<0.001),特異度不低(79%vs.84%;P=0.004)。使用DLS篩查疑似結(jié)核病患者,陽性患者進(jìn)一步使用核酸檢測確認(rèn),可以使結(jié)核病患者的例均檢測成本降低40%～80%。深度學(xué)習(xí)模型不僅能通過胸片篩查肺結(jié)核,同時可以在胸片上識別并標(biāo)注出病變區(qū)域[10],能幫助放射科醫(yī)師對其進(jìn)行判讀,加快肺結(jié)核流行地區(qū)的結(jié)核病篩查速度?？焖俸Y查意味著早診斷、早治療,有利于肺結(jié)核的防治,助力實(shí)現(xiàn)終結(jié)結(jié)核病流行的全球目標(biāo)。

近年來,已有越來越多的證據(jù)表明,CAD軟件產(chǎn)品可以提高對胸片解讀的可行性和準(zhǔn)確性。WHO通過評估目前已有的相關(guān)研究成果,在2021年更新的《結(jié)核病篩查指南》中提出了一個新的建議:支持使用CAD代替人類讀者,對15歲及以上患者解讀胸片,對肺結(jié)核進(jìn)行篩查和分診[3]。

二、AI在肺結(jié)核診斷中的應(yīng)用

AI在肺結(jié)核診斷中的應(yīng)用也有廣泛的研究,包括與社區(qū)獲得性肺炎、非結(jié)核分枝桿菌感染及肺癌等的鑒別。一項研究將深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(deep convolutional neural network,DCNN)應(yīng)用于胸片來區(qū)分活動性肺結(jié)核與非結(jié)核病患者,共納入了5000例肺結(jié)核患者和4628例非結(jié)核病患者,訓(xùn)練3種不同的DCNN算法,AlexNet、VGG及ResNet的AUC值分別為0.9917、0.9902、0.9944;基于ResNet算法的AI在不同臨床亞組表現(xiàn)出出色的診斷能力,并在胸片上標(biāo)記了精確的結(jié)核病區(qū)域,優(yōu)于其他模型[10]。但是這項研究納入的非結(jié)核病患者未詳細(xì)介紹是正常人群還是肺部其他疾病患者。

(一)AI鑒別肺結(jié)核與社區(qū)獲得性肺炎

應(yīng)用胸部CT圖像鑒別活動性肺結(jié)核與社區(qū)獲得性肺炎的研究取得了很好的研究結(jié)果。Ma等[11]以基于CNN的深度學(xué)習(xí)模型U-Net為基本框架,開發(fā)了一個基于CT圖像的肺結(jié)核自動檢測模型。U-Net深度學(xué)習(xí)算法主要應(yīng)用于活動性肺結(jié)核病變區(qū)域的自動檢測和分割,并使用了一種基于ROI(regions of interest)連接性的聚類技術(shù),將多個2D-ROI 轉(zhuǎn)換單個3D OOI(object of interest)。該研究回顧性收集了846例研究對象的胸部CT圖像數(shù)據(jù),包括痰涂片陽性活動性肺結(jié)核患者、肺炎患者和肺部正常者,分為訓(xùn)練集和測試集。經(jīng)過測試后,這款A(yù)I工具的AUC值為0.980。準(zhǔn)確率、敏感度、特異度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為96.8%、96.4%、97.1%、97.1%和96.4%,表明AI工具在活動性結(jié)核病的檢測和非結(jié)核病(即肺炎患者和肺部正常者)的鑒別診斷方面表現(xiàn)良好。該研究雖然納入肺炎患者,但在鑒別診斷中將肺炎患者和肺部正常者歸為一類,即依然為二分類,不清楚肺炎和肺結(jié)核分類的差異,大大降低分類模型的臨床應(yīng)用性。Han等[12]開發(fā)了基于胸部CT的3D-CNN模型,用于區(qū)分活動性肺結(jié)核和社區(qū)獲得性肺炎。3D-CNN最優(yōu)模型在內(nèi)部和外部測試集的準(zhǔn)確率分別為98.9%和93.4%。該模型在2個測試集中的AUC值均高于2名放射科醫(yī)師。劉雪艷等[13]的研究納入正常肺部組(544例)、普通肺部感染組(526例)和繼發(fā)性肺結(jié)核組(934例),應(yīng)用VB-NET進(jìn)行自動肺野分割,對照了BasicNet和DenseNet深度學(xué)習(xí)模型在肺結(jié)核診斷和鑒別診斷中的效果,結(jié)果顯示,DenseNet模型明顯優(yōu)于BasicNet模型,其平均AUC、敏感度、特異度、準(zhǔn)確率、精確率和F1值分別為92.1%、79.7%、89.4%、86.2%、77.8%和0.785,診斷能力與放射科中年資醫(yī)師的診斷水準(zhǔn)相當(dāng),有望作為繼發(fā)性肺結(jié)核的輔助診斷工具。

目前,基于CT圖像的肺結(jié)核和肺炎的鑒別診斷深度學(xué)習(xí)研究雖取得較好的研究結(jié)果,但均主要為小樣本回顧性研究,從病例納入、圖像采集、數(shù)據(jù)處理、模型建立及驗證等研究過程均缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),可重復(fù)性和泛化能力不足。

(二)AI鑒別肺結(jié)核與非結(jié)核分枝桿菌感染

非結(jié)核分枝桿菌肺病近年來的發(fā)病率和患病率不斷增加,并且與肺結(jié)核有相似的臨床癥狀和影像學(xué)表現(xiàn)。然而,大部分非結(jié)核分枝桿菌對抗結(jié)核藥物耐藥,早期準(zhǔn)確診斷其感染對患者的治療及預(yù)后至關(guān)重要。一項研究開發(fā)了一個基于3D-ResNet的深度學(xué)習(xí)模型,可以快速輔助診斷非結(jié)核分枝桿菌肺病與肺結(jié)核,為患者提供及時、準(zhǔn)確的治療策略[14]。這項研究使用804例肺結(jié)核患者和301例非結(jié)核分枝桿菌肺病患者,以8∶1∶1的比例訓(xùn)練、驗證和測試模型,并另外收集肺結(jié)核及非結(jié)核分枝桿菌肺病患者各40例作為外部測試集。該模型在訓(xùn)練、驗證和測試數(shù)據(jù)集上的AUC值分別為0.90、0.88和0.86,而在外部測試集上的AUC值為0.78。該模型的性能高于放射科醫(yī)師,并且在沒有人工標(biāo)注的情況下,該模型在CT上自動識別異常的肺部區(qū)域比放射科醫(yī)師快1000倍。Yan等[15]應(yīng)用影像組學(xué),利用6種機(jī)器學(xué)習(xí)模型,包括KNN(K-Nearest Neighbor)、SVM(Support Vector Machin)、XGBoost(eXtreme Gradient Boosting)、RF(Random Forest)、LR(Logistic Regression)、DT(Decision Tree),通過從CT圖像上空洞中提取的影像組學(xué)特征可以鑒別非結(jié)核分枝桿菌肺病和肺結(jié)核,影像組學(xué)診斷比放射科醫(yī)師更準(zhǔn)確,并且這6種分類器中,LR分類器在鑒別2種疾病方面表現(xiàn)最好。

也有研究應(yīng)用AI通過胸片區(qū)分肺結(jié)核與非結(jié)核分枝桿菌肺病。Park等[16]研究顯示,結(jié)合EfficientNet B4和ResNet 50的集成模型區(qū)分肺結(jié)核與非結(jié)核分枝桿菌肺病的表現(xiàn)最好,在所有評估指標(biāo)上都優(yōu)于放射科醫(yī)師,外部驗證集上診斷肺結(jié)核的準(zhǔn)確率為85%,診斷非結(jié)核分枝桿菌肺病的準(zhǔn)確率為78%。另一項研究在研究對象中加入了一組臨床懷疑分枝桿菌感染但分枝桿菌培養(yǎng)陰性的患者(模仿者),研究者開發(fā)了一個深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型,該模型在內(nèi)部測試集上的分類準(zhǔn)確率[(66.5±2.5) %]高于高級肺科醫(yī)師[(50.8±3.0) %;P<0.001]和初級肺科醫(yī)師[(47.5±2.8) %;P<0.001]。在不同患病率情景中,該模型在檢測肺結(jié)核和非結(jié)核分枝桿菌肺病的AUC值具有穩(wěn)定的性能[17]。

深度學(xué)習(xí)模型結(jié)合臨床與實(shí)驗室檢查結(jié)果能提高肺結(jié)核與非結(jié)核分枝桿菌肺病的鑒別診斷能力。Ying等[18]研究顯示,雖然與單獨(dú)使用深度學(xué)習(xí)模型相比,使用結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(T-SPOT.TB)區(qū)分非結(jié)核分枝桿菌肺病和肺結(jié)核的結(jié)果更好,但是通過結(jié)合這兩種方法,當(dāng)兩種方法的預(yù)測一致時,鑒別診斷的準(zhǔn)確性大大提高。姚陽陽等[19]的研究納入133例患者(非結(jié)核分枝桿菌感染患者58例、肺結(jié)核患者75例)的胸部CT圖像,以空洞為靶病灶進(jìn)行勾畫,提取影像組學(xué)特征,根據(jù)年齡、γ-干擾素釋放試驗結(jié)果建立臨床模型,選擇10個影像組學(xué)特征結(jié)合臨床模型構(gòu)建聯(lián)合模型,在測試集中影像組學(xué)模型的診斷性能高于臨床模型,而聯(lián)合模型的診斷性能表現(xiàn)最佳,其AUC、敏感度、特異度及準(zhǔn)確率分別為99.50%、94.12%、100.00%、96.77%。進(jìn)一步說明,未來聯(lián)合模型的探索有望成為突破單純影像組學(xué)診斷瓶頸的方法。

(三)AI鑒別肺結(jié)核與肺癌

結(jié)核瘤可表現(xiàn)為與肺癌非常相似的肺結(jié)節(jié),是最容易在術(shù)前誤診為肺癌的良性結(jié)節(jié)。術(shù)前準(zhǔn)確區(qū)分結(jié)核瘤與肺癌一直是影像工作的難點(diǎn),也是影像組學(xué)研究的熱點(diǎn)。Zhang等[20]使用臨床參數(shù)、影像組學(xué)特征及兩者的組合開發(fā)了預(yù)測模型,采用logistic 回歸模型建立的組合模型性能最好,在訓(xùn)練組、測試組和外部驗證組的AUC值分別為0.940、0.990和0.960。Zhuo等[21]和Feng等[22]的研究同樣表明,結(jié)合影像組學(xué)特征和臨床參數(shù)的組合模型對肺腺癌和結(jié)核瘤有良好的預(yù)測價值。

三、AI識別肺結(jié)核不同征象

吳樹才等[23]開發(fā)了一種基于深度學(xué)習(xí)CNN的肺結(jié)核CT輔助診斷模型,由診斷醫(yī)師對CT圖像進(jìn)行分類標(biāo)注,經(jīng)過訓(xùn)練后,CNN診斷模型對測試數(shù)據(jù)集中浸潤性肺結(jié)核、空洞性肺結(jié)核、胸膜增厚、干酪性肺炎和胸腔積液的診斷準(zhǔn)確率分別為95.33%(10 982/11 520)、73.68%(2151/2920)、73.07%(1128/1544)、83.33%(1020/1225)和94.11%(814/865)。這項研究納入的研究對象均為肺結(jié)核確診患者,目的是區(qū)分肺結(jié)核的不同征象,因此,模型在臨床工作中的診斷效能尚不明確。Li等[24]訓(xùn)練了一個新的三維成像深度學(xué)習(xí)模型,可以識別活動性肺結(jié)核的不同征象。該研究使用的數(shù)據(jù)庫包括223例活動性肺結(jié)核患者和501名健康受試者的胸部CT圖像。所有活動性肺結(jié)核患者的CT圖像都由放射科醫(yī)師手工標(biāo)注及分類,對4種最先進(jìn)的三維CNN模型進(jìn)行訓(xùn)練和評估。通過訓(xùn)練、驗證和測試,最好的模型能在胸部CT圖像上標(biāo)注出肺結(jié)核的病變區(qū)域,并根據(jù)病變類型將其分類為粟粒性、浸潤性、干酪性、空洞性肺結(jié)核和結(jié)核瘤。研究結(jié)果表明,活動性肺結(jié)核單個病灶識別的召回率和準(zhǔn)確率分別為85.90%和89.20%,單個肺結(jié)核患者識別的總召回率和總準(zhǔn)確率為98.70%和93.70%,活動性肺結(jié)核病灶分類準(zhǔn)確率為90.90%。該模型生成的診斷報告包括肺結(jié)核感染的可能性、病灶所處的部位及病變類型,可供臨床醫(yī)師或放射科醫(yī)師參考。Yan等[25]開發(fā)的深度學(xué)習(xí)模型可以在CT圖像上識別肺結(jié)核的6種病變類型,包括空洞、實(shí)變、小葉中心結(jié)節(jié)或樹芽征、簇狀結(jié)節(jié)、纖維索條、鈣化肉芽腫,分類的準(zhǔn)確率為83.37%。

四、AI用于區(qū)分活動性與非活動性肺結(jié)核

肺結(jié)核病灶活動性判斷是臨床醫(yī)師決定是否需要臨床干預(yù)和活動性肺結(jié)核治療干預(yù)后何時停藥的關(guān)鍵因素。隨著世界各國肺結(jié)核X線平片公共數(shù)據(jù)集的建立,基于X線的大樣本多中心的深度學(xué)習(xí)的研究爆發(fā)式增長。Lee等[26]基于治療前和治療后的胸片作為陽性和陰性類別標(biāo)簽構(gòu)建的深度學(xué)習(xí)模型對肺結(jié)核活動性的判定AUC值可達(dá)0.83,模型對于痰菌不同陽性程度(活動程度分級)的預(yù)測能力高于肺科醫(yī)師。Nijiati等[27]基于CT圖像的區(qū)分活動性肺結(jié)核與非活動性肺結(jié)核的研究,應(yīng)用3D Nested Unet對肺野進(jìn)行分割,采用容積3D ResNet訓(xùn)練模型,并且通過3D梯度加權(quán)類激活圖(Grad CAM)技術(shù)為每個圖像生成加權(quán)激活圖,研究結(jié)果顯示,AI模型在區(qū)分活動性肺結(jié)核和非活動性肺結(jié)核方面達(dá)到了與放射科醫(yī)師同樣高的水平,但診斷速度比放射科醫(yī)師快10倍。CAM激活區(qū)在病變區(qū)更明顯,與放射科醫(yī)師關(guān)注的診斷區(qū)域一致。Yan等[25]建立的深度學(xué)習(xí)模型同樣是應(yīng)用胸部CT,在測試集中區(qū)分活動性肺結(jié)核和非活動性肺結(jié)核的準(zhǔn)確率為98.25%。

秦李祎等[28]研究回顧性納入肺結(jié)核治愈患者102例,連續(xù)收集患者治療前、中、后CT影像資料共770份,按照“趨勢評價”的原則定義了適合小樣本深度學(xué)習(xí)任務(wù)的活動性判定標(biāo)準(zhǔn),在治療前、后的資料中篩選出活動性病灶332個,以及非活動性穩(wěn)定病灶464個,按照8∶2的比例將病灶隨機(jī)分為訓(xùn)練集和測試集,此外在同一醫(yī)院前瞻性納入肺結(jié)核治愈患者72例,收集縱向CT影像資料共540份作為獨(dú)立驗證集,通過遷移學(xué)習(xí)的方式進(jìn)行深度學(xué)習(xí)模型的構(gòu)建,采用了Mask R-CNN的架構(gòu)以實(shí)現(xiàn)病灶的自動分割及活動性判定?；谶w移學(xué)習(xí)的Mask R-CNN深度學(xué)習(xí)模型在測試集中的AUC值為0.875,敏感度為85.7%,特異度為78.6%;在獨(dú)立驗證集中的AUC值為0.799,敏感度為78.7%,特異度為75.0%。該研究應(yīng)用明確診斷的隊列數(shù)據(jù),避免了以放射科醫(yī)師的判斷為診斷標(biāo)準(zhǔn)的風(fēng)險偏倚,模型展現(xiàn)出強(qiáng)大的肺結(jié)核病灶的活動性和非活動性分類潛力。后期可增加多中心數(shù)據(jù)進(jìn)一步調(diào)優(yōu),未來有望在輔助新發(fā)現(xiàn)的肺結(jié)核患者肺內(nèi)病灶是否具有活動性的判定,以及活動性肺結(jié)核治療干預(yù)后治愈狀態(tài)的精準(zhǔn)判斷中發(fā)揮作用。

五、AI用于肺結(jié)核的嚴(yán)重程度評估及治療監(jiān)測

除了檢測肺結(jié)核外,AI還能評估疾病的嚴(yán)重程度。Yan等[25]開發(fā)了一種基于深度學(xué)習(xí)的全自動CT圖像分析系統(tǒng),用于肺結(jié)核的檢測、診斷和負(fù)荷量化。該研究回顧性納入892例病原學(xué)確診肺結(jié)核患者的CT圖像,對1921個病灶進(jìn)行了手動標(biāo)記,根據(jù)6種病變類型(空洞、實(shí)變、小葉中心結(jié)節(jié)或樹芽征、簇狀結(jié)節(jié)、纖維索條、鈣化肉芽腫)進(jìn)行分類,并對病灶受累范圍進(jìn)行視覺評分。AI模型根據(jù)網(wǎng)絡(luò)激活圖計算“結(jié)核病評分”,定量評估疾病負(fù)擔(dān);用外部獨(dú)立測試集驗證AI模型的性能。其中,重癥患者的量化結(jié)核病評分明顯高于非重癥患者,并且AI模型量化的結(jié)核病評分與放射科醫(yī)師估計的CT評分之間存在中至強(qiáng)度的相關(guān)性。

深度學(xué)習(xí)還能夠跟蹤治療后的變化,并估計其嚴(yán)重程度。Lee等[26]回顧性收集了2011—2017年間成功治療的肺結(jié)核多中心連續(xù)隊列的胸片及肺部正常的胸片以豐富陰性類別。治療前和治療后胸片分別標(biāo)記為陽性和陰性。用這些胸片訓(xùn)練CNN,輸出值為0～1之間的數(shù)字,表示胸片為活動性肺結(jié)核的概率,當(dāng)涂片陽性程度增加時,開發(fā)的模型的輸出值平均增加0.30,并在治療過程中逐漸下降,基線、3個月和6個月時輸出值分別為0.85、0.51和0.26。這一結(jié)果表明,該模型能評估肺結(jié)核疾病負(fù)擔(dān)及治療效果。

一項研究使用CNN通過胸片來預(yù)測活動性肺結(jié)核患者實(shí)現(xiàn)痰菌培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)所需的時間,CNN模型預(yù)測值與實(shí)際值明顯相關(guān)(Pearson相關(guān)系數(shù)為0.392,P=0.002)[29]。但這項研究樣本量較小,只包括180例患者的胸片,盡管結(jié)果不是十分令人滿意,但依然表明CNN模型識別了一些胸片特征,這些特征有助于預(yù)測實(shí)現(xiàn)痰菌培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)所需的時間。

六、AI用于耐藥肺結(jié)核檢測

耐藥結(jié)核病已經(jīng)成為一個世界性的公共衛(wèi)生問題,它降低了個體患者獲得積極治療結(jié)果的可能性,并增加了疾病傳播的可能性[3]。因此,早期發(fā)現(xiàn)結(jié)核病耐藥性對于改善治療結(jié)果和控制疾病傳播至關(guān)重要。Jaeger等[30]通過圖像分析和機(jī)器學(xué)習(xí)方法在胸片中自動區(qū)分耐藥結(jié)核病和藥物敏感結(jié)核病,使用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)合一組形狀和紋理特征,其AUC值為66%,結(jié)果不理想可能是由于這項研究僅包含135例患者。該團(tuán)隊另一項研究使用了包含5642張胸片的更大數(shù)據(jù)集,最終獲得了更理想的結(jié)果,InceptionV3的AUC值增加到0.85[31]。一項基于CT圖像的深度學(xué)習(xí)研究利用了來自ImageCLEF 2017競賽的小型數(shù)據(jù)集,其中包括230例藥物敏感和耐多藥結(jié)核病患者的CT圖像,實(shí)現(xiàn)了基于圖像塊(patches)的CNN和SVM的組合,在患者水平預(yù)測耐多藥結(jié)核病的準(zhǔn)確率為91.11%,圖像塊水平預(yù)測的準(zhǔn)確率為79.8%[32]。Li等[33]納入2個中心的257例肺結(jié)核患者,其中,耐多藥肺結(jié)核患者107例,藥物敏感肺結(jié)核患者150例,以肺內(nèi)空洞為靶病灶建立影像組學(xué)特征模型,同時選擇臨床特征和主觀CT表現(xiàn),通過多因素logistic回歸模型建立臨床模型,以及組學(xué)模型與臨床模型建立的聯(lián)合預(yù)測模型,測試結(jié)果顯示,放射組學(xué)模型的AUC值均明顯高于臨床模型(0.844vs.0.589;P<0.05)或測試隊列(0.829vs.0.500;P<0.05)。在訓(xùn)練隊列中,放射組學(xué)模型的AUC值略低于聯(lián)合模型(0.844vs.0.881;P>0.05)和測試隊列(0.829vs.0.834;P>0.05),但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。該研究認(rèn)為,影像組學(xué)模型有可能作為預(yù)測耐多藥肺結(jié)核的工具。潘犇等[34]納入耐藥肺結(jié)核和藥物敏感肺結(jié)核患者共234例(耐藥肺結(jié)核患者88例,藥物敏感肺結(jié)核患者146例),以肺內(nèi)最大病灶為靶病灶進(jìn)行勾畫,篩選出14個影像組學(xué)特征作為預(yù)測指標(biāo)構(gòu)建耐藥肺結(jié)核預(yù)測模型,而兩組患者僅既往肺結(jié)核治療史差異有統(tǒng)計學(xué)意義,影像組學(xué)模型結(jié)合臨床特征建立的聯(lián)合模型性能最佳,在訓(xùn)練集和測試集的AUC值分別為0.878和0.888。

以上研究結(jié)果顯示,基于胸片的AI研究預(yù)測模型性能較差,基于CT圖像建立影像組學(xué)模型預(yù)測性能明顯提高,影像組學(xué)模型結(jié)合臨床及實(shí)驗室檢查建立的聯(lián)合模型能夠進(jìn)一步提升耐藥肺結(jié)核的預(yù)測效能。

七、肺結(jié)核影像AI研究存在的問題及挑戰(zhàn)

肺結(jié)核影像AI模型在肺結(jié)核篩查及診斷中具有較高的敏感度和特異度,表明AI軟件在結(jié)核病的篩查及診療中有巨大的潛力,特別是深度學(xué)習(xí)算法的開發(fā)和公開可用的肺結(jié)核胸片數(shù)據(jù)集,大大促進(jìn)了肺結(jié)核AI產(chǎn)品性能的提升和落地應(yīng)用。但基于肺結(jié)核影像的研究在報告、設(shè)計和方法方面均存在廣泛差異。Zhan等[2]對AI方法在肺結(jié)核醫(yī)學(xué)成像中的診斷準(zhǔn)確性進(jìn)行系統(tǒng)評價和薈萃分析,從搜索到的3987篇研究中篩選出61項研究(23項臨床研究,38項發(fā)展研究)納入分析,文章對研究質(zhì)量進(jìn)行了評估,認(rèn)為大多數(shù)發(fā)展研究被歸類為高風(fēng)險,特別是在患者的選擇方法、使用的參考標(biāo)準(zhǔn)和指標(biāo)試驗方面均存在缺陷。很大一部分文章使用放射專家的判斷而不是“確定性”診斷標(biāo)準(zhǔn)作為參考,這意味著系統(tǒng)可能高估了軟件的診斷準(zhǔn)確性;此外,缺乏外部數(shù)據(jù)驗證也使得評估算法性能變得非常困難。

因此,迫切需要肺結(jié)核AI臨床試驗的標(biāo)準(zhǔn)化報告指南,以進(jìn)一步確認(rèn)它們在各種人群和環(huán)境中的穩(wěn)定性和異質(zhì)性。另外,研究大多為單中心數(shù)據(jù),我國目前尚缺乏肺結(jié)核的標(biāo)準(zhǔn)化醫(yī)學(xué)影像數(shù)據(jù)庫,迫切需要構(gòu)建符合我國法律、法規(guī)、國情,以及科研人員使用習(xí)慣的標(biāo)準(zhǔn)化醫(yī)學(xué)影像數(shù)據(jù)庫,才可以實(shí)現(xiàn)科學(xué)數(shù)據(jù)價值的最大化,促進(jìn)醫(yī)學(xué)影像AI的發(fā)展。目前,AI在肺結(jié)核影像應(yīng)用的研究多集中在肺結(jié)核的篩查及分類診斷中,缺乏大量應(yīng)用AI方法對結(jié)核病進(jìn)行治療監(jiān)測、預(yù)后和疾病負(fù)擔(dān)估計的研究?？傊?推動AI技術(shù)在肺結(jié)核影像領(lǐng)域的發(fā)展和運(yùn)用,能提高結(jié)核病的篩查、診斷及治療水平,有利于實(shí)現(xiàn)終結(jié)結(jié)核病流行的全球目標(biāo)。

值得注意的是,本文中筆者僅從臨床角度對肺結(jié)核AI研究進(jìn)行綜述,而醫(yī)學(xué)影像AI為交叉學(xué)科研究,機(jī)器學(xué)習(xí)算法的開發(fā)在醫(yī)學(xué)影像AI研究中同樣起著決定性作用,如從早期的預(yù)設(shè)特征的“專家系統(tǒng)”模型,依賴于專家給出的手動勾畫的特征,典型的算法包括支持向量機(jī)、隨機(jī)森林和決策樹;2006年出現(xiàn)的深度學(xué)習(xí)可以在最少的人為干預(yù)下自動學(xué)習(xí)這些圖像特征,從而實(shí)現(xiàn)更高效、更節(jié)約資源的圖像分析任務(wù),但依然存在過擬合、缺乏可解釋性、訓(xùn)練數(shù)據(jù)不足等問題[35]。針對醫(yī)學(xué)圖像的訓(xùn)練數(shù)據(jù)不足,除了遷移學(xué)習(xí)的應(yīng)用,基于生成對抗網(wǎng)絡(luò)(generative adversarial network,GAN)的合成數(shù)據(jù)訓(xùn)練模型可以有效生成多樣化豐富的訓(xùn)練數(shù)據(jù),提高模型的泛化能力和分類精度[36]。隨著計算機(jī)的計算能力、數(shù)據(jù)量的增加和AI算法的不斷進(jìn)步,很多醫(yī)學(xué)影像AI模型的性能超過臨床醫(yī)師,但依然存在很多需要攻克的難題,需要進(jìn)一步進(jìn)行跨學(xué)科知識的學(xué)習(xí),真正實(shí)現(xiàn)更加有效的學(xué)科融合,以共同促進(jìn)結(jié)核病AI的發(fā)展。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)李多:醞釀和設(shè)計實(shí)驗、實(shí)施研究、起草文章;呂平欣:醞釀和設(shè)計實(shí)驗、實(shí)施研究、對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱