周 穎 王麗娜

(華南農(nóng)業(yè)大學(xué)動物科學(xué)學(xué)院,廣東省動物營養(yǎng)調(diào)控重點實驗室,廣州 510642)

白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)是可以由機體外周和中樞的多種細胞產(chǎn)生的一種多效性細胞因子,在動物健康和疾病中扮演著不同的角色[1-3]。由IL-6、白細胞介素-6受體(interleukin-6 receptor,IL-6R)和糖蛋白130(glycoprotein 130,gp130)組成的六聚體復(fù)合物通過激活不同的信號機制來執(zhí)行各種生理功能,如促進炎癥反應(yīng)、控制慢性炎癥性疾病的發(fā)展和調(diào)控代謝過程等[4]。在慢性炎癥和肥胖相關(guān)的代謝性炎癥中,IL-6的長期持續(xù)作用會使機體免疫功能下降和代謝失調(diào),從而導(dǎo)致機體免疫功能與組織和器官的損傷[5]。然而,在早期感染中IL-6的快速激活在宿主保護中具有有益作用。IL-6不僅在多發(fā)性硬化癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、克羅恩病和阿爾茨海默病等多種疾病的生理和病理過程中發(fā)揮重要作用[6],而且近年來有文獻報道IL-6水平的變化可以影響動物的采食和能量代謝水平。例如,運動背景下產(chǎn)生的IL-6可以作用于下丘腦,減少肥胖相關(guān)的炎癥,恢復(fù)小鼠對食物攝入量和能量消耗的控制[7]。IL-6也可以直接作用于大腦減少小鼠對普通飼糧的攝入量和調(diào)控能量代謝[8-9]。當動物機體同時產(chǎn)生IL-6和能量代謝有關(guān)的激素時,IL-6似乎對動物采食和能量調(diào)控都有積極影響[8-10]。此外,小鼠敲除IL-6R后,中樞IL-6R信號效應(yīng)減弱,小鼠的葡萄糖代謝穩(wěn)態(tài)也隨之失調(diào)[11]。

下丘腦作為調(diào)節(jié)動物能量和葡萄糖穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵腦區(qū),整合了控制食欲和體重的不同激素和神經(jīng)元信號[12]。大腦分泌的神經(jīng)肽Y(neuropeptide Y,NPY)、刺鼠基因相關(guān)蛋白(agouti gene-related protein,AgRP)、可卡因安非他明調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄本(amphetamine-regulated transcript,CART)、前阿片黑素皮質(zhì)素(proopiomelanocortin,POMC)和食欲素(orexin,ORX)等激素直接調(diào)節(jié)動物食欲[13-14]。外周組織通過感知機體能量代謝的變化,產(chǎn)生一系列與食欲相關(guān)的激素,如胃腸道分泌的胃饑餓素(ghrelin)、膽囊收縮素(cholecystokinin,CCK)、酪酪肽YY(peptide tyrosine tyrosine,PYY)和胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)等通過神經(jīng)或內(nèi)分泌途徑將食欲信號傳遞給大腦,進而調(diào)控動物采食[15]。此外,下丘腦是能量代謝的主要調(diào)節(jié)中心之一,可以通過釋放甲狀腺激素(thyroid hormone,TH)和促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)等激素來影響動物能量代謝[16],還可以通過釋放促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(corticotropin releasing factor,CRF)刺激垂體前葉分泌ACTH,ACTH再刺激腎上腺分泌皮質(zhì)醇等激素,從而影響動物能量代謝[17]。另外,許多外周采食調(diào)節(jié)分子,如GLP-1、CCK、瘦素(leptin)和胰島素(insulin)等通過循環(huán)系統(tǒng)直接作用于下丘腦,調(diào)節(jié)動物長期和短期的能量穩(wěn)態(tài)[18]。

近年來,存在于中樞和外周的IL-6被廣泛報道,IL-6能夠通過多種調(diào)控途徑影響動物食物攝入和能量消耗。因此,本文就IL-6對動物采食和能量代謝的調(diào)控作用作一綜述。

1 IL-6及IL-6R

1.1 IL-6的合成與分布

IL-6能夠被多種類型的細胞分泌。在外周,如肝臟、肌肉和脂肪組織等,IL-6主要由單核細胞、巨噬細胞和B細胞產(chǎn)生[19-20]。而在中樞,IL-6主要由中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system,CNS)的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞產(chǎn)生[21-22]。據(jù)報道,在中樞神經(jīng)系統(tǒng)外側(cè)下丘腦(lateral hypothalamus,LH)和臂旁外側(cè)核(lateral parabrachial nucleus,LPBN)核團中,神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞均可以分泌IL-6[9,23]。雖然在生理條件下大腦中的IL-6水平很低,但是在阿爾茨海默病或一些神經(jīng)炎癥性疾病等神經(jīng)疾病中會促進神經(jīng)細胞和神經(jīng)膠質(zhì)細胞中IL-6的分泌[9];此外,在LPBN外或在細胞培養(yǎng)物中,神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞能夠響應(yīng)外周腸道信號產(chǎn)生IL-6[8,10,24]。有文獻也表明瘦素、胰淀素(amylin)和Mimecan(脂肪組織中大量表達的一種激素,可抑制食欲)等外周激素可以激活小膠質(zhì)細胞,增加IL-6的表達,從而改善體內(nèi)激素信號傳導(dǎo)[25]。

1.2 IL-6R類型及信號機制

與IL-6相似,IL-6R也在許多組織中表達[26]。IL-6有2種類型的受體,一種是膜結(jié)合型白細胞介素-6受體(mIL-6R),也是IL-6Ra編碼的典型受體,會在不同的細胞類型中大量表達[27]。mIL-6R含有一個短的胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域,不參與連接衍生信號,mIL-6R也稱為IL-6Ra[28]。IL-6通過與mIL-6R結(jié)合來產(chǎn)生信號,而mIL-6R需要與跨膜蛋白gp130結(jié)合才能產(chǎn)生功能信號復(fù)合體,這條途徑也被稱為經(jīng)典的IL-6至mIL-6R途徑[29]。

IL-6的另一種類型的受體是可溶性白細胞介素-6受體(sIL-6R),也是IL-6st編碼的反式信號受體,同樣會在不同的細胞類型中大量表達。sIL-6R的產(chǎn)生有2條途徑,一條是通過mIL-6RmRNA的選擇性剪接產(chǎn)生,另一條是通過金屬蛋白酶(ADAM)10和17的空間效應(yīng)產(chǎn)生[28]。在嚙齒類動物中,sIL-6R能夠在缺乏mIL-6R的細胞中傳遞IL-6信號[29]。IL-6與血漿和腦脊液中sIL-6R的結(jié)合使該復(fù)合體與廣泛表達的gp130結(jié)合,并引發(fā)依賴于IL-6的下游信號[29]。為了區(qū)別于經(jīng)典途徑,這種替代的IL-6途徑被稱為反式信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。

在這2種情況下,IL-6首先與IL-6R結(jié)合,然后通過CBD結(jié)構(gòu)域與gp130結(jié)合,但根據(jù)受體類型的不同而產(chǎn)生不同的生物學(xué)效應(yīng)[30-31]。經(jīng)典信號主要存在于白細胞和肝細胞,它們同時表達mIL-6R和gp130,并產(chǎn)生抗炎反應(yīng)。相反,反式信號可以表現(xiàn)在所有表達gp130的細胞中,從而導(dǎo)致促炎反應(yīng)[32]。

2 IL-6調(diào)控動物采食

2.1 中樞IL-6對動物采食的調(diào)控作用

2.1.1 中樞IL-6的直接調(diào)控作用

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中,IL-6主要發(fā)揮著抑制食欲的作用。在小鼠腦室內(nèi)注射IL-6時,會抑制小鼠采食[33-34]。而在腹腔內(nèi)注射相同劑量的IL-6,并不影響小鼠對食物的攝入,這充分證明了中樞神經(jīng)系統(tǒng)中IL-6的作用[33]。Timper等[33]研究表明,雖然在肥胖狀態(tài)下外周IL-6的增加會引起炎癥等的發(fā)生,但中樞IL-6可以緩解胰島素抵抗,并起到減少食物攝入的作用。此前也有報道稱,與正常小鼠相比,IL-6對瘦素抵抗的肥胖小鼠具有更為顯著的抑制采食作用。

事實上,IL-6的采食調(diào)控作用主要集中在下丘腦[33,35]。IL-6敲除小鼠中下丘腦POMC神經(jīng)元數(shù)量減少,這也間接說明IL-6與調(diào)控動物采食有關(guān)[27]。LH是一個含有IL-6的腦區(qū),是食物攝入和食物獎賞控制的關(guān)鍵部位。向LH內(nèi)微量注射IL-6減少了雄性大鼠的食物攝入量,而且當飼喂高脂或高糖飼糧時,LH中IL-6敲除的雄性大鼠采食量增加[23]。有研究表明,LPBN和中央杏仁核(central amygdala,CeA)被認為介導(dǎo)了IL-6對食物攝入的調(diào)控作用[9]。向CeA內(nèi)注射微量IL-6也可以減少隔夜禁食大鼠再進食的采食量[36]。

通常情況下,IL-6主要通過IL-6R發(fā)揮采食調(diào)控作用。有研究表明,敲除IL-6R以減少其介導(dǎo)的IL-6信號,小鼠的食物攝入量會顯著增加[11]。阻斷中樞IL-6反式信號傳導(dǎo),中樞IL-6介導(dǎo)的厭食效應(yīng)也會消失[33]。然而,也有研究表明[33],在下丘腦或前腦敲除IL-6R的小鼠中,中樞注射IL-6后的食物攝入依舊減少,提示除了IL-6R,中樞IL-6對食欲的調(diào)控作用可能存在其他途徑。然而,中樞IL-6介導(dǎo)這些效應(yīng)的神經(jīng)解剖學(xué)基礎(chǔ)和機制還知之甚少,還有待發(fā)掘。

2.1.2 中樞IL-6與外周信號的協(xié)同調(diào)控作用

除了直接作用,大腦產(chǎn)生的IL-6也是腸道/脂肪與大腦溝通的關(guān)鍵介質(zhì)之一。經(jīng)典的外周采食調(diào)控信號,如瘦素、GLP-1和胰淀素等,需要完整的中樞IL-6來調(diào)控動物食欲[8-10,37]。

據(jù)報道,下丘腦腹內(nèi)側(cè)的瘦素信號通過誘導(dǎo)IL-6的分泌而增強,然后IL-6與IL-6R相互作用,可以激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)信號和瘦素受體下游的基因轉(zhuǎn)錄[10]。此外,Anesten等[38]之前也已經(jīng)證明,腦室內(nèi)注射IL-6和瘦素都能在弓狀核誘導(dǎo)STAT3磷酸化。Mishra等[9]在LPBN中評估了IL-6和脂肪產(chǎn)生的瘦素在采食調(diào)控過程中的協(xié)同作用,并且有研究表明瘦素受體與IL-6R共享部分下游信號[39]。這表明瘦素和IL-6都能通過作用于LPBN而產(chǎn)生厭食癥,最終可能協(xié)同減少動物對食物的攝入量。然而也有報道稱,瘦素對運動小鼠或用IL-6處理的小鼠的食物攝入沒有累加效應(yīng)[7],這也表明瘦素與IL-6的協(xié)同作用尚存在爭議。

另一個被報道與IL-6具有協(xié)同作用的外周激素是厭食性腸道/神經(jīng)激素GLP-1。有研究表明,在LH中的GLP-1可以減少動物的采食量和采食行為,并且這些效應(yīng)與IL-6有關(guān)[8]。然而LH是GLP-1對食物攝入和獎勵影響的關(guān)鍵部位[24],也間接表明在炎癥或感染背景之外,LH中產(chǎn)生的IL-6可能是采食調(diào)控的關(guān)鍵因素。除此之外,胰淀素可以通過與小膠質(zhì)細胞結(jié)合增加下丘腦腹內(nèi)側(cè)的IL-6水平,升高的IL-6水平可以通過STAT3的磷酸化改善神經(jīng)元中的瘦素信號,從而減少食物攝入[10]。此外,與以往依賴于瘦素效應(yīng)不同的是,脂肪細胞分泌的Mimecan可以獨立于瘦素信號減少食物攝入,其作用與下丘腦中的小膠質(zhì)細胞IL-6釋放有關(guān)[40]。盡管下丘腦中IL-6水平的增加主要與炎癥反應(yīng)有關(guān),但越來越多的證據(jù)表明,中樞IL-6與參與采食調(diào)控的激素之間存在關(guān)聯(lián)。由此可見,中樞IL-6可以抑制食物攝入,并且各種激素信號通過不同機制與IL-6表達相關(guān)。但是中樞IL-6的采食調(diào)控作用機理研究尚淺,其具體機制還需進一步研究。

2.2 外周IL-6對動物采食的調(diào)控作用

有研究表明,與大腦相比,腹腔內(nèi)注射相同劑量的IL-6對小鼠食物攝入沒有影響。然而,當小鼠外周注射的IL-6水平比中樞注射的高4倍時,高水平的IL-6與禁食后再飼喂期間食物攝入量的顯著減少有關(guān)[33]。該研究提示,高水平的外周來源的IL-6可能通過血腦屏障(blood brain barrier,BBB),并通過中樞機制抑制動物采食。

此外,有幾項研究表明,體育鍛煉后肌肉產(chǎn)生的IL-6可以通過不同的機制刺激下丘腦中的減食欲信號[7,34,41]。體育鍛煉后肌肉產(chǎn)生的IL-6可以通過激活雙面神激酶2(Janus kinase 2,JAK2)從而誘導(dǎo)STAT3磷酸化,可以改善瘦素信號通路和減少食物攝入量[41]。另一項研究報道急性運動產(chǎn)生的IL-6增加了瘦小和肥胖小鼠下丘腦中鞘氨醇-1-磷酸受體1(sphingosine-1-phosphate receptor 1,S1PR1)蛋白含量和STAT3磷酸化,表明運動也可以通過IL-6激活下丘腦S1PR1-STAT3軸減少小鼠的食物消耗[34]。之后還有文獻報道急性運動釋放的IL-6還可以通過誘導(dǎo)小鼠Tubby基因(Tub)酪氨酸磷酸化與其下丘腦中JAK2的關(guān)聯(lián),從而減少食物攝入,也間接表明IL-6可以通過激活JAK2誘導(dǎo)Tub酪氨酸磷酸化的機制來抑制小鼠采食[7]。

此外,骨骼肌中IL-6的特異性減少改變了小鼠隔夜禁食后重新喂食的時間[42]。肌肉IL-6敲除小鼠再喂食表型也表明,高水平肌肉來源的IL-6在抑制采食方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用[43],這也表明了肌肉和大腦之間的關(guān)聯(lián)性。除此以外,脂肪細胞特異性分泌的IL-6可以作用于脂肪組織以增加瘦素分泌并抑制飽腹感[44],并且脂肪細胞特異性IL-6信號轉(zhuǎn)導(dǎo)也參與運動介導(dǎo)的高脂飼糧飼喂小鼠食物攝入的調(diào)節(jié)[45]。綜上表明,除了中樞作用外,IL-6對動物采食的外周調(diào)控作用仍然重要。

值得注意的是,有研究表明腦室內(nèi)注射IL-6對雛雞的采食無顯著影響[46]。在金魚中,短期運動可能會通過增加中樞和外周IL-6表達來減少采食[47]。顯而易見,IL-6影響不同動物采食存在爭議,并且具體的食欲調(diào)控環(huán)路和信號通路還有待進一步研究。

3 IL-6調(diào)控動物能量代謝

動物的采食和能量代謝密切相關(guān)。動物需要通過采食攝入營養(yǎng)物質(zhì),以維持正常的生命活動。同時,動物機體還需要將所攝入的營養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)化為能量,以維持正常的代謝運作。IL-6除了對動物采食的影響之外,還有研究表明IL-6也參與了能量代謝的調(diào)節(jié)過程。IL-6是重要的代謝調(diào)節(jié)因子,能夠影響大腦、肌肉和脂肪的能量代謝。如在脂肪組織中,IL-6能夠抑制脂肪細胞的分化和脂肪堆積,從而降低體重和改善能量代謝[44]。而在肌肉中,IL-6也能夠促進肌肉的糖代謝和葡萄糖攝取,從而提高身體的能量消耗和代謝[48]。另外,IL-6還能夠影響大腦中能量代謝的調(diào)節(jié)參與調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPA軸)和交感神經(jīng)系統(tǒng)的活動,從而影響采食和能量消耗[33]。具體而言,目前的研究報道主要集中于IL-6對動物機體糖代謝和脂代謝的影響[49]。

3.1 IL-6影響動物糖代謝

糖代謝是動物體內(nèi)主要的能量供應(yīng)途徑之一。通過糖原儲備和血液中的葡萄糖,動物可以快速獲得能量,維持其生命活動的正常進行。與感染和慢性炎癥條件下的產(chǎn)生模式不同,在運動中,IL-6的產(chǎn)生時間很短,不受先前腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor α,TNF-α)的刺激,并且僅伴隨著其他炎癥物質(zhì)的中等或低水平增加[50]。因此,這種特殊的IL-6產(chǎn)生模式已被證明介導(dǎo)了促進動物健康的作用,如增強全身胰島素作用[51-52]和減少肝臟葡萄糖產(chǎn)生[52]。

當在小鼠腦室內(nèi)注射IL-6時,會提高小鼠的葡萄糖耐量[33-34]。此外,IL-6還可以延緩胃排空,從而對人類餐后血液葡萄糖控制產(chǎn)生影響[53]。研究表明,用IL-6處理后增強了小鼠蛋白激酶B(protein kinase B,AKT)信號轉(zhuǎn)導(dǎo),并減少了低脂和高脂飼糧飼喂小鼠肝臟中糖異生基因的表達,表明IL-6對動物體內(nèi)葡萄糖和胰島素動態(tài)平衡的有益影響[52]。對小鼠巨噬細胞和肝細胞的研究也表明,IL-6改善了小鼠的葡萄糖穩(wěn)態(tài)[2]。也有研究表明,IL-6可以通過刺激GLP-1的分泌來改善小鼠葡萄糖耐量[54]。此外,還有一項研究表明,IL-6介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)足以改變小鼠全身能量、葡萄糖和體內(nèi)平衡[11],在這項研究中,IL-6R敲除小鼠也表現(xiàn)出能量消耗和自主運動活動減少,這強調(diào)了中樞IL-6信號在維持動物能量穩(wěn)態(tài)中的重要性。事實上,血漿IL-6水平因肥胖和運動而升高,被認為是維持葡萄糖和能量穩(wěn)態(tài)的適應(yīng)性反應(yīng)的一部分。然而,脂肪組織產(chǎn)生的IL-6在動物葡萄糖代謝中的確切作用還存在爭議[55]。

3.2 IL-6影響動物脂代謝

脂肪是動物體內(nèi)重要的能量儲備物質(zhì)。脂肪分解后產(chǎn)生的游離脂肪酸能夠被肌肉等組織利用,為動物機體提供能量和維持其正常的生理活動。有文獻證明,肌肉收縮后血漿IL-6水平升高[56-57]。運動誘導(dǎo)的IL-6對動物脂代謝的影響已有許多文章報道[58-60]。有研究表明,運動產(chǎn)生的IL-6被證明可以增加脂肪組織脂肪分解[44]和減少肝臟脂肪變性[61]。體外研究和對嚙齒動物的研究表明,IL-6可以通過激活腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine 5’-monophosphate activated protein kinase,AMPK)的機制來促進脂肪分解和脂肪氧化[50]。體內(nèi)研究也表明,重組人IL-6增強了健康成人的脂肪分解和脂肪氧化[62-64],并且全身性IL-6敲除小鼠會積累脂肪組織[65]。此外,阻斷IL-6R可以消除運動引起的內(nèi)臟脂肪組織質(zhì)量減少[66-67]。

IL-6不僅參與脂代謝的調(diào)節(jié),最近也有證據(jù)表明,運動中產(chǎn)生的IL-6也可能具有誘導(dǎo)白色脂肪組織(white adipose tissue,WAT)褐變的能力,并刺激米色脂肪產(chǎn)熱相關(guān)基因的表達,進一步刺激能量消耗[68-70]。下丘腦核內(nèi)微量注射IL-6通過向棕色脂肪組織(brown adipose tissue,BAT)增加甲狀腺和交感神經(jīng)的流出,從而增加了BAT的產(chǎn)熱[9]。有研究表明,進行1周腹腔注射IL-6的小鼠,腹股溝WAT中解偶聯(lián)蛋白1(uncoupling protein 1,UCP1)基因的表達增加[71]。Kristóf等[72]的一項研究也發(fā)現(xiàn),當IL-6R在分化過程中被阻斷時,導(dǎo)致UCP1、誘導(dǎo)細胞死亡的DNA片段化因子-α樣效應(yīng)物A(cell death-inducing DNA fragmentation factorα-like effector A,CIDEA)和超長鏈脂肪酸延伸酶(elongase of very long chain fatty acid 3,ELOVL3)等褐色標記基因的下調(diào)。此外,IL-6介導(dǎo)GLP-1類似物對脂肪組織褐色脂肪生成和適應(yīng)性產(chǎn)熱具有刺激作用[73]。

目前研究表明,IL-6參與了能量代謝的調(diào)節(jié)過程,特別是在肥胖、糖尿病和代謝綜合征等代謝性疾病的發(fā)生和發(fā)展中扮演著重要的角色。然而,IL-6介導(dǎo)的信號對全身能量穩(wěn)態(tài)的有益作用的機制仍不清楚。總而言之,還需要更多的研究來了解全身能量平衡變化的確切分子基礎(chǔ)和神經(jīng)通路。

4 IL-6調(diào)控體重和預(yù)防肥胖作用

流行病學(xué)研究表明,伴隨著肥胖癥和Ⅱ型糖尿病等慢性炎癥的發(fā)生,機體IL-6水平升高[43],而且代謝綜合征通常與人類全身性IL-6水平升高有關(guān)[74]。然而,IL-6也被證明有益地影響新陳代謝活動。令人驚訝的是,與在脂肪組織和血漿中觀察到的IL-6水平升高相反,嚙齒動物的研究報告了大腦中IL-6水平的降低,這表明了外周和中樞IL-6在肥胖癥中的不同作用方式[9]。Wallenius等[75]研究表明,中樞缺乏IL-6的小鼠會呈現(xiàn)肥胖的表型,與碳水化合物和脂代謝紊亂有關(guān)。這些數(shù)據(jù)隨后得到了Matthews等[65]的支持,觀察到IL-6敲除小鼠體重增加,葡萄糖耐量受損和胰島素抵抗加劇,IL-6敲除導(dǎo)致脂肪組織的積累。與此一致的是,IL-6敲除小鼠體重較重[27]。小干擾RNA(small interfering RNA,siRNA)介導(dǎo)的LPBN中IL-6水平的減少也會導(dǎo)致體重增加、肥胖增加和BAT產(chǎn)熱減少[9]。這些結(jié)果表明,IL-6在體重控制中起重要作用。但值得注意的是,IL-6R在飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠的體重和能量代謝調(diào)節(jié)中沒有發(fā)揮必要的作用,其不直接參與飲食誘導(dǎo)肥胖癥的體重調(diào)節(jié)[76]。

IL-6可能通過調(diào)節(jié)參與能量穩(wěn)態(tài)[35,77]的下丘腦神經(jīng)肽而引起上述效應(yīng)。IL-6在小鼠下丘腦中的過表達與脂肪含量減少和體重增加的抑制作用有關(guān)[77-78]。Mishra等[9]也表明,IL-6在LPBN中通過增加產(chǎn)熱和減少食物攝入來減輕體重。有研究發(fā)現(xiàn),超重和肥胖者的腦脊液中IL-6水平與體脂質(zhì)量呈負相關(guān)[79],這一發(fā)現(xiàn)符合在肥胖程度更嚴重的個體中會存在IL-6水平不足的情況,也表明CNS中IL-6的抗肥胖作用也隨之減弱,而且IL-6可能會通過CNS影響人類肥胖,人類的腦脊液中IL-6水平與肥胖呈負相關(guān)。肥胖嚙齒動物的中樞IL-6表達減少[9],這也與之前肥胖抵抗小鼠下丘腦IL-6表達增加的報道[27]一致。除此之外,神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細胞中的IL-6信號在體重平衡中起著重要作用。在喂食高脂飼糧的小鼠中,IL-6只從神經(jīng)元或星形膠質(zhì)細胞中刪除,神經(jīng)元IL-6缺失的小鼠表現(xiàn)出肥胖,而且星形膠質(zhì)細胞IL-6缺失的小鼠更容易體重增加,導(dǎo)致肥胖[80]。

IL-6除了調(diào)控體重以外,有一篇文獻的聯(lián)合分析也證明了IL-6對小鼠飲食誘導(dǎo)肥胖的保護作用,即在喂食普通飼糧的小鼠中,外源性IL-6既不會導(dǎo)致體重增加,也不會導(dǎo)致能量攝入發(fā)生變化。然而,在飼喂高脂飼糧的小鼠中,IL-6可以防止體重增加而且不影響能量攝入量[27]。當外周注射IL-6時,未出現(xiàn)肥胖減少的結(jié)果,這更加表明了IL-6的特定中樞作用[75]。雄性小鼠肌肉中缺乏IL-6會導(dǎo)致體重減輕,這表明肌肉IL-6對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有影響,不僅在運動期間對小鼠的采食有作用,而且在基礎(chǔ)狀態(tài)和能量平衡改變的情況下也有作用[42]。此外,脂聯(lián)素水平升高對肥胖癥的胰島素敏感性也有積極影響,IL-6R阻斷劑可增加肥胖患者的循環(huán)脂聯(lián)素水平[81]。相比之下,在飲食誘導(dǎo)和遺傳性肥胖的情況下,脂肪細胞特異性缺失IL-6對體重和脂肪含量、葡萄糖耐量及胰島素抵抗沒有影響[82]。然而也有報道稱脂肪細胞中特異性IL-6信號轉(zhuǎn)導(dǎo)可以誘導(dǎo)腸道GLP-1釋放以增強胰島素分泌,從而抵消肥胖癥中的胰島素抵抗[83]。這也說明了外周IL-6在肥胖癥的不同作用方式。

綜上所述,目前尚不清楚IL-6是否是肥胖和胰島素抵抗發(fā)展的主要觸發(fā)因素,或者是否真的需要它來抵消與肥胖相關(guān)的炎癥增加。因此,CNS中產(chǎn)生的IL-6參與體重調(diào)控的神經(jīng)回路和機制及其在肥胖中的作用還有待繼續(xù)探究。

5 小結(jié)與展望

以往,對于IL-6作用的認識大多數(shù)都被認為是促進炎癥相關(guān)疾病的發(fā)生,然而隨著研究的深入,IL-6有益的生物學(xué)功能已逐漸被證實。特別是近年來IL-6對動物采食調(diào)控和能量代謝的研究越來越得以重視(圖1)。外周和中樞IL-6通過減少食物攝入量和能量消耗,對葡萄糖和能量平衡起重要作用。此外,血漿IL-6水平的升高和中樞IL-6信號的增強也有助于控制胰島素的分泌和葡萄糖代謝。IL-6還與脂肪代謝有關(guān),通過增加產(chǎn)熱和減少食物攝入來減輕體重,從而達到預(yù)防肥胖作用。大量文獻證明了IL-6對食物攝入和能量穩(wěn)態(tài)的重要性,并揭示了IL-6的體重控制和飲食誘導(dǎo)肥胖的保護作用,這可能有助于開發(fā)未來對肥胖癥治療的方法。然而,目前關(guān)于IL-6的相應(yīng)調(diào)控機制研究尚不充分,IL-6對畜禽生產(chǎn)性能的研究較少,具有廣闊的研究和應(yīng)用前景。因此,今后需要進一步深入探索IL-6對動物采食和能量代謝調(diào)控的潛在機制,以指導(dǎo)動物生產(chǎn)實踐。

IL-6:白細胞介素-6 interleukin-6;IL-6R:白細胞介素-6受體 interleukin-6 receptor;LPBN:臂旁外側(cè)核 lateral parabrachial nucleus;Leptin:瘦素;Amylin:胰淀素;GLP-1:胰高血糖素樣肽-1 glucagon-like peptide-1;JAK2:雙面神激酶2 Janus kinase 2;STAT3:信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3 signal transducer and activator of transcription 3;S1PR1:鞘氨醇-1-磷酸受體1 sphingosine-1-phosphate receptor 1;HPA axis:下丘腦-垂體-腎上腺軸hypothalamic-pituitary-adrenal axis;AKT:蛋白激酶B protein kinase B;AMPK:腺苷酸活化蛋白激酶adenosine 5’-monophosphate activated protein kinase。