周日龍，羅紫玉，陳志松，夏燕婷，吳瓊，廖良

原發(fā)性閉角型青光眼（primary angle-closure glaucoma,PACG）是臨床上最常見(jiàn)的一種青光眼類型，全球發(fā)病率高且致盲性大[1-2]，同時(shí)本病是以房角關(guān)閉導(dǎo)致急性或慢性眼壓升高，伴有或不伴有視盤(pán)的凹陷，以視野損傷及相應(yīng)的視力喪失為特點(diǎn)[3]。目前，臨床上應(yīng)用毛果蕓香堿作為一線用藥治療PACG[4]，當(dāng)藥物治療不能達(dá)到足夠的眼壓標(biāo)準(zhǔn)，則需要進(jìn)行激光周邊虹膜切開(kāi)術(shù)或小梁切除術(shù)[5-6]。據(jù)相關(guān)研究[7-8]報(bào)道，長(zhǎng)期使用此類藥物會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)，同時(shí)小梁切除術(shù)可能引發(fā)眼內(nèi)炎及其他并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。中醫(yī)藥治療PACG 的療效確切，尤其在提高視力[9]、改善視野缺損及平均光敏度[10-11]等方面。即使中藥干預(yù)青光眼的療效顯著，但方藥信息浩如煙海，難以整體把握諸多醫(yī)家臨證的用藥規(guī)律，故本研究挖掘國(guó)家專利數(shù)據(jù)庫(kù)關(guān)于治療PACG的專利處方，總結(jié)臨床用藥的組方規(guī)律，希望能夠?yàn)榕R床提供更多的診療思路[12]。

1 資料和方法

1.1 研究資料

納入建庫(kù)至2022年12月31日中國(guó)專利公布公告網(wǎng)站中治療PACG的中藥復(fù)方專利。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）治療PACG 的中藥復(fù)方專利；（2）專利項(xiàng)目名稱中提到PACG 或?qū)＠?xiàng)目名稱未明確說(shuō)明治療PACG，但其摘要或詳情頁(yè)中說(shuō)明可治療PACG 的專利項(xiàng)目。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）研究對(duì)象為人以外的中藥復(fù)方專利；（2）食品、飲品、保健品類的專利；（3）干預(yù)途徑為外用。

1.4 研究方法

將“原發(fā)性閉角型青光眼”“綠風(fēng)內(nèi)障”“黑風(fēng)內(nèi)障”“黃風(fēng)內(nèi)障”“中藥”“草藥”作為關(guān)鍵詞在中國(guó)專利公布公告網(wǎng)站進(jìn)行高級(jí)檢索，并將初步檢索結(jié)果進(jìn)行合并整理，在此基礎(chǔ)上復(fù)篩得到最終數(shù)據(jù)結(jié)果，使用Excel 軟件對(duì)中藥復(fù)方進(jìn)行錄入與整理。參照《中華人民共和國(guó)藥典》[13]（2020年版）對(duì)藥物名稱進(jìn)行規(guī)范化處理，如“黑丑”改為“牽牛子”，“粉防己”改為“防己”。若《中華人民共和國(guó)藥典》未收入該藥物則參照《中藥大辭典》[14]《中華本草》[15]進(jìn)行規(guī)范，并且規(guī)范后的藥物根據(jù)《中藥學(xué)》[16]進(jìn)行功效歸類。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

運(yùn)用R 語(yǔ)言（v4.2.0）對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。運(yùn)用summary 和item Frequency 函數(shù)將事務(wù)型數(shù)據(jù)中的中藥、功效和性味歸經(jīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，獲取頻數(shù)及頻率；使用ggplot 函數(shù)對(duì)性味歸經(jīng)進(jìn)行可視化；運(yùn)用 Apriori 函數(shù)進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析；利用pheatmap函數(shù)進(jìn)行聚類分析，計(jì)算Pearson 相關(guān)性系數(shù)，并以熱圖進(jìn)行結(jié)果展示。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

共納入專利160 項(xiàng)，公布時(shí)間為1989年—2020年，發(fā)布數(shù)量從2010年起逐年增多，在2014年和2015年達(dá)到高峰（31 項(xiàng)），之后又逐年遞減（圖1）。共涉及藥物510味，藥物累計(jì)頻次2,055次。

圖1 1989年—2020年中藥復(fù)方治療PACG的國(guó)家專利公布情況

2.2 性味歸經(jīng)

四氣為寒性藥最多（圖2A），共27 味（49.10%），其次為溫性藥（16 味，29.09%）、平性藥（9 味，16.36%）、涼性藥（3 味，5.45%）；五味以甘味藥最多（圖2B），共71 味（47.97%），其次為辛味藥（38 味，25.68%）、苦味藥（28 味，18.92%）、咸味藥（5 味，3.38%）、酸味藥（4 味，2.70%）、淡味藥（5 味，1.35%）；歸經(jīng)以肝經(jīng)最多（圖2C），共38 味（24.85%），其次為脾經(jīng)（23味，15.03%）、腎經(jīng)（21味，13.73%）、肺經(jīng)（18 味，11.76%）、心經(jīng)（18 味，11.76%）等。

圖2 國(guó)家專利中藥復(fù)方治療PACG的中藥性味歸經(jīng)雷達(dá)圖

2.3 高頻中藥使用頻次

使用頻次＞10次的中藥（高頻中藥）有55味（表1），使用頻次最高為枸杞子（46次，28.75%），其次為熟地黃（42 次，26.25%）、菊花（41 次，25.63%）、甘草（39次，24.38%）、決明子（38次，23.75%）。

表1 國(guó)家專利中藥復(fù)方治療PACG的高頻中藥使用頻次統(tǒng)計(jì)

2.4 高頻中藥功效歸類分析

對(duì)高頻中藥進(jìn)行功效歸類（表2），功效排名前5 位為清熱藥（14 味，25.45%）、補(bǔ)虛藥（12 味，21.82%）、解表藥（8 味，14.55%）、平肝息風(fēng)藥（5 味，9.09%）、利水滲濕藥（4味，7.27%）。

表2 國(guó)家專利中藥復(fù)方治療PACG的功效分類

2.5 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

對(duì)高頻中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置置信度≥50%，支持度≥10%，提升度≥1[17]將所得藥對(duì)以提升降序排列（表3）。關(guān)聯(lián)規(guī)則分析顯示，關(guān)聯(lián)度較高的組合分別為：菊花-枸杞子、茯苓-枸杞子、澤瀉-菊花。由關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖可見(jiàn)，菊花-熟地黃、菊花-澤瀉關(guān)聯(lián)性較強(qiáng)（圖3）。高頻藥對(duì)排名前5 位（表4）分別為：菊花-枸杞子（21 次，9.21%）、茯苓-枸杞子（20 次，8.77%）、決明子-菊花（20 次，8.77%）、澤瀉-菊花（18 次，7.89%）、熟地黃-菊花（18 次，7.89%）。

表3 國(guó)家專利中藥復(fù)方治療PACG的關(guān)聯(lián)規(guī)則統(tǒng)計(jì)表

表4 國(guó)家專利中藥復(fù)方治療PACG的高頻藥對(duì)

圖3 國(guó)家專利中藥復(fù)方治療PACG的關(guān)聯(lián)規(guī)則點(diǎn)狀圖

2.6 聚類分析

對(duì)高頻中藥進(jìn)行聚類分析，共得到6 類有效組合。第Ⅰ類功效為清熱瀉火，疏肝解郁：決明子、車前子、梔子、龍膽草、赤芍、蟬蛻、薄荷、柴胡、白術(shù)、陳皮；第Ⅱ類功效為祛風(fēng)解表，涼血解毒：知母、玄參、大黃、桔梗、防風(fēng)；第Ⅲ類功效為活血祛瘀、通經(jīng)止痛：沙苑子、青葙子、遠(yuǎn)志、密蒙花、紅花、丹參、細(xì)辛、白芷；第Ⅳ類功效為滋腎養(yǎng)陰，平肝潛陽(yáng)：熟地黃、菊花、澤瀉、夏枯草、檳榔、甘草、當(dāng)歸、白芍、川芎、珍珠母、香附、車前草、鉤藤；第Ⅴ類功效為滋補(bǔ)肝腎，化痰瀉火：牡丹皮、茯苓、枸杞子、五味子、石決明、山萸肉、生地黃、羚羊角、牛膝；第Ⅵ類功效為滋補(bǔ)肝腎，祛風(fēng)化火：女貞子、谷精草、木賊、蒺藜、石斛、人參、菟絲子、山藥、黃連（圖4）。

3 討論

PACG 發(fā)作有急有緩，以頭痛眼脹、視物模糊甚至失明、惡心嘔吐、胸脅脹痛為主要癥狀，多歸屬于“綠風(fēng)內(nèi)障”“黑風(fēng)內(nèi)障”“黃風(fēng)內(nèi)障”等范疇[18-19]。類似PACG 癥狀的描述也散見(jiàn)于歷代醫(yī)家著作中，如《目經(jīng)大成·五風(fēng)變》[20]云：“此癥乃風(fēng)、火、痰疾烈交攻,頭目痛急,金井先散,然后神水隨某臟而現(xiàn)某色，本經(jīng)謂之五風(fēng)。”現(xiàn)代醫(yī)家在長(zhǎng)期臨床實(shí)踐的基礎(chǔ)上，對(duì)其病因病機(jī)進(jìn)行了深入的理論研究，李翔[21]認(rèn)為此病主要由風(fēng)、火、痰、郁及肝的陰陽(yáng)失調(diào)等因素，導(dǎo)致目中玄府閉塞，神水排出不暢。彭清華[22]指出，除了風(fēng)、火、痰、虛、郁等因素外，“血瘀水停”亦可導(dǎo)致本病的發(fā)生，則出現(xiàn)目中脈絡(luò)瘀滯、玄府閉塞、神水瘀積等病機(jī)。由此可見(jiàn)，本病病因復(fù)雜，主要涉及風(fēng)、火、痰、虛、郁、瘀等六類病理因素，由此導(dǎo)致頭部玄府、肝系竅道及經(jīng)脈等閉塞不通或失于濡養(yǎng)，神水排出受阻，停于眼內(nèi)。

功效分類發(fā)現(xiàn)藥物以清熱藥、補(bǔ)虛藥、解表藥為主，輔以平肝息風(fēng)藥、利水滲濕藥，助以活血化瘀藥等，反映當(dāng)前治療PACG 多從息風(fēng)、清熱、化痰、補(bǔ)虛、散瘀等角度臨證用藥，其治療思路分別針對(duì)風(fēng)、火、痰、虛、郁、瘀等致病因素。中藥頻數(shù)分布結(jié)果顯示現(xiàn)代醫(yī)家治療PACG 的藥物主要為枸杞子、熟地黃、菊花等。枸杞子味甘性平，為補(bǔ)陰藥，功可滋補(bǔ)肝腎、益精明目；其有效成分枸杞多糖可通過(guò)下調(diào)視網(wǎng)膜中的晚期糖基化終產(chǎn)物受體、內(nèi)皮素-1和β-淀粉樣蛋白及其相關(guān)信號(hào)通路來(lái)減少視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的損失、免疫球蛋白G 的滲漏及緊密連接破裂，遏制視網(wǎng)膜厚度變薄的趨勢(shì)，起到保護(hù)視神經(jīng)的作用[23]。熟地黃味甘性微溫，為補(bǔ)陰藥，具有補(bǔ)血滋陰、益精填髓之效；熟地黃中的乙醇提取物具有改善血液流變學(xué)的作用，可治療各種誘因?qū)е挛⒀h(huán)障礙的慢性疾病，可能對(duì)改善眼球微循環(huán)及減輕視神經(jīng)缺血具有促進(jìn)作用[24]。菊花味甘苦性微寒，為清肝明目藥，可達(dá)平肝明目、清熱解毒之功。主要含有黃酮、萜類及有機(jī)酸等化學(xué)成分[25]。有效成分綠原酸與金合歡素刺激SB203580 酶并作用于PC12細(xì)胞，可有效促進(jìn)神經(jīng)軸突的增長(zhǎng)，從而起到視神經(jīng)保護(hù)作用[26]。

從藥物性味歸經(jīng)分析，其藥物以寒、溫性為主；以甘、辛、苦味居多；與肝、脾、腎等臟腑密切相關(guān)。甘能補(bǔ)、能和、能緩，即補(bǔ)益和中、緩急止痛、調(diào)和諸藥；辛能散，能行，即祛風(fēng)、行氣、行血；苦能泄、能燥，即清熱瀉火、燥濕化痰。PACG 初期多為實(shí)證，亦可為本虛標(biāo)實(shí)，本虛為肝腎陰虛或脾胃虛寒，標(biāo)實(shí)為氣滯、風(fēng)火、痰濁、瘀血等[18]。在初期患者多由情志不舒，肝郁氣結(jié)，氣火上逆；或由于肝膽火盛，熱極生風(fēng)，風(fēng)火攻目；或由于嗜食肥甘，脾虛生痰，痰火郁結(jié)；或由于肝胃虛寒，清陽(yáng)不升，陰邪上逆，均可致目中玄府閉塞，神水瘀滯，罹患本病。病程日久，臟腑損傷，真陰虧耗，水不涵木，陰不制陽(yáng)，陰虛陽(yáng)亢，上擾頭目，則神水壅塞目竅，反復(fù)發(fā)作。故藥物之性、味、歸經(jīng)，與PACG的基本病機(jī)高度吻合。

專利復(fù)方關(guān)聯(lián)規(guī)則顯示，枸杞子-菊花為關(guān)聯(lián)規(guī)則中置信度與使用頻次最高的藥對(duì)，其配伍應(yīng)用歷史已逾千年，枸杞子以補(bǔ)為主，菊花以清為要；“枸杞子滋腎養(yǎng)肝明目治其本，菊花清肝泄熱治其標(biāo)[27]。《本草匯言》[28]載：“俗云枸杞善治目，非治目也”，其意為枸杞子治目，并非直接作用于目，而是通過(guò)補(bǔ)腎養(yǎng)肝，使得人體“壯精益神，神滿精足”，從而達(dá)到治目之效；《醫(yī)級(jí)》[29]云：“菊花陽(yáng)明燥金涼降之氣而開(kāi)放，得秋金涼降之氣足?！薄侗静菡x》[30]曰：“凡花皆主宣揚(yáng)疏泄，獨(dú)菊花攝納下降”。五臟皆開(kāi)竅于五官，其中“肝開(kāi)竅于目”，“肝虛則目晃晃無(wú)所見(jiàn)”，為PACG 肝之陰陽(yáng)失衡所表現(xiàn)在外之象[21]。養(yǎng)陰之枸杞與清肝明目之菊花相配，使其在滋補(bǔ)腎陰的基礎(chǔ)上加以平肝、滋水、明目之功。兩藥合用，功可滋補(bǔ)肝腎、平肝明目。

聚類分析共得到6類新方，第Ⅰ類新方中梔子、龍膽草、車前子、赤芍清熱瀉火，利水滲濕，涼血止痛；蟬蛻、薄荷、柴胡、陳皮、白術(shù)疏風(fēng)清熱，疏肝解郁，益氣健脾，全方重在清熱瀉火，加減后適用于初期火邪攻目的PACG 患者。第Ⅱ類新方中防風(fēng)、桔梗祛風(fēng)解表，宣肺化痰，知母、玄參、大黃清熱涼血，降火解毒，這組藥物以祛風(fēng)為主，加味后適用于初期風(fēng)邪偏盛的PACG 患者。第Ⅲ類組合中紅花、丹參活血祛瘀、通經(jīng)止痛；沙苑子、青葙子、密蒙花、細(xì)辛、白芷清熱養(yǎng)肝，退翳明目，通竅止痛，此類新方重在活血祛瘀、通絡(luò)止痛，化裁后適用于目中脈絡(luò)瘀滯、玄府閉塞、神水瘀積，表現(xiàn)為瘀血水停的PACG 患者。第Ⅳ類中熟地黃、澤瀉、當(dāng)歸、白芍滋陰補(bǔ)腎，養(yǎng)肝明目；再加夏枯草、菊花、鉤藤、珍珠母、車前草清熱平肝，滋陰潛陽(yáng)，息風(fēng)定驚；香附、檳榔、川芎疏肝解郁、行氣利水，活血止痛，甘草調(diào)和諸藥。此類新方多應(yīng)用于本病后期，真陰虧耗，水不涵木，陰不制陽(yáng)，陽(yáng)亢于上，表現(xiàn)為陰虛陽(yáng)亢證的患者。第Ⅴ類中茯苓益氣健脾，利水滲濕；鉤藤、牡丹皮、生地黃清熱平肝，養(yǎng)陰生津，加以枸杞子、五味子、山萸肉、牛膝滋補(bǔ)肝腎，益精明目，適用于肝腎陰虛為本，痰火為標(biāo)的PACG 患者。第Ⅵ類中谷精草、木賊、蒺藜、黃連疏散風(fēng)熱，平肝明目、瀉火解毒；女貞子、菟絲子、山藥滋補(bǔ)肝腎，益精明目；人參、石斛大補(bǔ)元?dú)?、滋陰清熱；適用于肝腎陰虛為本，風(fēng)火為標(biāo)的PACG患者。

本研究擬通過(guò)挖掘調(diào)治PACG 的國(guó)家專利中藥復(fù)方，運(yùn)用R語(yǔ)言對(duì)方藥信息進(jìn)行整合優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)現(xiàn)代醫(yī)家治療PACG 多從息風(fēng)、清熱、化痰、補(bǔ)虛、散瘀等角度臨證用藥，主要針對(duì)風(fēng)、火、痰、虛、郁、瘀等六類致病因素。PACG 初期多為實(shí)證，亦可為本虛標(biāo)實(shí)；后期多表現(xiàn)為陰虛陽(yáng)亢之證。故性味多用苦寒之品以瀉實(shí)、甘溫辛之品以補(bǔ)虛，多從肝、腎、脾等臟腑論治。原則上注重分期論治、虛實(shí)兼顧、標(biāo)本兼治。臨證用藥主要分為補(bǔ)虛和瀉實(shí)2 個(gè)方面，補(bǔ)虛注重滋腎補(bǔ)肝健脾，瀉實(shí)注重清熱瀉火，活血散瘀，疏風(fēng)祛痰，行氣解郁。此外，本研究仍存在一定的局限性，一方面PACG 還可分為急性發(fā)作期與慢性期等，而專利詳情中未說(shuō)明具體的分期。故結(jié)合臨床，急性發(fā)作期當(dāng)以降眼壓為導(dǎo)向，及時(shí)利用激光[31]或手術(shù)[32]等作為控制眼壓的首要治療措施，圍手術(shù)期及非急性期可酌情辨證施治。另一方面，本研究旨在初步探求現(xiàn)代醫(yī)家治療PACG 的用藥規(guī)律，但難以靈活凸顯中醫(yī)辨證論治的精髓，故后學(xué)者臨證實(shí)踐仍需審慎運(yùn)用。