徐令東，徐逸帆，張 飛，4，徐平龍，4，5，6，汪 洌

1. 浙江大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，浙江 杭州 310058

2. 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院，浙江 杭州 310058

3. 浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院，浙江 杭州 310058

4. 浙江大學(xué)杭州國(guó)際科創(chuàng)中心智能醫(yī)藥研究所，浙江 杭州 311200

5. 浙江大學(xué)生命系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)與保護(hù)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 浙江省癌癥分子細(xì)胞生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，浙江 杭州 310058

6. 浙江大學(xué)癌癥研究院，浙江 杭州 310058

肝細(xì)胞癌占原發(fā)性肝癌的90%。由于其早期診斷困難，往往出現(xiàn)明顯癥狀時(shí)已經(jīng)是中晚期，最終影響治療的有效性［1］。臨床統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，病毒性肝炎持續(xù)性感染導(dǎo)致的慢性肝炎和肝硬化是引發(fā)肝細(xì)胞癌的主要因素［2］。在五種不同的肝炎病毒中，HBV和HCV在肝細(xì)胞癌的致病因素中最為重要［2-3］。全球范圍內(nèi)，由HBV感染導(dǎo)致的肝細(xì)胞癌占45%［4］；在我國(guó)，由HBV所致的肝細(xì)胞癌更是占到了84%［5］。由于受到免疫微環(huán)境的壓力篩選，隨著HBV感染時(shí)間的推移，其基因序列突變也隨之增加，這不僅增加了癌癥發(fā)生的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也增加了HBV 感染預(yù)防和治療的難度［6］。我國(guó)HCV 慢性患者約450 萬(wàn)人，其中有20%左右的患者會(huì)發(fā)展為肝硬化甚至肝細(xì)胞癌［7］。HAV感染不會(huì)直接導(dǎo)致肝細(xì)胞癌的發(fā)生，但其對(duì)免疫細(xì)胞的影響是多方面的，包括影響免疫細(xì)胞的侵襲、干擾信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和誘導(dǎo)凋亡等，從而削弱免疫應(yīng)答，增加肝細(xì)胞癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［8］。HDV 可以與HBV 共感染，加劇肝臟損傷，使肝炎更易呈慢性化發(fā)展，因此HDV的潛在危害不可忽視［9］。HEV是導(dǎo)致急性肝炎的主要病原體。近些年，免疫缺陷人群中HEV慢性感染造成肝硬化的病例日益增多，其感染導(dǎo)致肝細(xì)胞癌發(fā)生的潛在風(fēng)險(xiǎn)也日益增大［10］。此外，肝炎病毒急性感染會(huì)間接促進(jìn)肝細(xì)胞癌的發(fā)生，肝炎病毒急性感染介導(dǎo)的組織損傷可能進(jìn)一步發(fā)展為自身免疫性肝炎，并隨后發(fā)展為肝硬化甚至肝細(xì)胞癌，這是一個(gè)病毒和宿主動(dòng)態(tài)互作的過(guò)程［11］?！鞍┌Y進(jìn)化發(fā)育學(xué)”為肝炎病毒感染導(dǎo)致肝癌的機(jī)制給出了完整的理論框架：以HBV為代表的肝炎病毒在感染宿主的過(guò)程中，一方面，病毒會(huì)在宿主的免疫微環(huán)境壓力下發(fā)生突變以適應(yīng)宿主；另一方面，宿主會(huì)在病毒誘導(dǎo)下使體內(nèi)原來(lái)沉默的原癌基因再次表達(dá)［12］。肝炎病毒感染在宿主細(xì)胞內(nèi)觸發(fā)一系列分子事件，如表觀遺傳修飾、介導(dǎo)NF-κB、Wnt和p53等信號(hào)通路的激活與肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)［13］。本文對(duì)五種肝炎病毒直接誘導(dǎo)肝細(xì)胞癌或通過(guò)調(diào)控宿主因子導(dǎo)致肝細(xì)胞癌的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)，以期為肝炎病毒感染導(dǎo)致肝細(xì)胞癌發(fā)生的臨床和基礎(chǔ)研究提供參考。

1 甲型肝炎病毒感染導(dǎo)致肝細(xì)胞癌發(fā)生的免疫機(jī)制

HAV 為小RNA 病毒科嗜肝病毒屬，是單股正鏈RNA 病毒，基因組大小為7.8 kb，病毒呈二十面體立體對(duì)稱(chēng)結(jié)構(gòu)，直徑約27 nm，存在無(wú)囊膜和類(lèi)囊膜兩種病毒形式［14］。HAV 基因組編碼的結(jié)構(gòu)蛋白為組成病毒顆粒的主要成分，包括VP1、VP2、VP3 和VP4；非結(jié)構(gòu)蛋白參與病毒的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄過(guò)程，主要包括聚合酶和其他輔助蛋白［14］。

過(guò)去一直認(rèn)為HAV 感染與肝細(xì)胞癌的發(fā)展無(wú)關(guān)［15］，但統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，感染HAV 會(huì)削弱患者的抵抗力，從而增加感染HCV 的概率，而HCV 與肝細(xì)胞癌密切相關(guān)［16］。此外，HAV 能介導(dǎo)組織損傷，這意味著其可能可以間接促進(jìn)肝細(xì)胞癌的發(fā)生［16］。研究顯示，HAV 相關(guān)性組織損傷并非由病毒本身直接導(dǎo)致，而是通過(guò)引發(fā)強(qiáng)烈的CD8+T 細(xì)胞免疫反應(yīng)介導(dǎo)，非HAV特異的CD8+T細(xì)胞、NK細(xì)胞和NKT 細(xì)胞等其他免疫細(xì)胞也參與其中［8］。此外，在HAV 感染小鼠模型中，由MAVS 激活信號(hào)介導(dǎo)的固有凋亡似乎是肝炎的原因之一［17］。宿主和病毒因子的遺傳變異也可以影響HAV 感染的嚴(yán)重程度，如T 細(xì)胞免疫球蛋白1 和IL-18 結(jié)合蛋白的基因變異與HAV 感染的嚴(yán)重程度有關(guān)［8］。此外，HAV 急性感染患者可能發(fā)展為自身免疫性肝炎，進(jìn)而發(fā)展為肝硬化和肝細(xì)胞癌［18-19］。這些機(jī)制并不是相互排斥的，而是能單獨(dú)或共同作用，導(dǎo)致患者肝臟損傷，增加肝細(xì)胞癌發(fā)生的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，HAV 感染導(dǎo)致免疫失調(diào)或肝臟損傷對(duì)肝細(xì)胞癌的發(fā)病、進(jìn)展和預(yù)后產(chǎn)生潛在影響，需要進(jìn)行更大規(guī)模的研究以深入了解這一過(guò)程。

2 乙型肝炎病毒和丁型肝炎病毒感染導(dǎo)致肝細(xì)胞癌發(fā)生的免疫機(jī)制

2.1 HBV感染

HBV 為嗜肝DNA 病毒科正嗜肝DNA 病毒屬，病毒顆粒直徑約為42 nm，是一種能引發(fā)慢性肝炎的常見(jiàn)病原體［20］。HBV 慢性感染是肝細(xì)胞癌發(fā)生的主要誘因，超過(guò)50%的肝細(xì)胞癌患者是HBV攜帶者。并且，HBV攜帶人群其終生肝細(xì)胞癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)比非感染人群高25~37倍［21］。

HBV 慢性感染引發(fā)持續(xù)性炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的肝細(xì)胞損傷和修復(fù)是肝細(xì)胞癌發(fā)展的基礎(chǔ)。此外，HBV 的基因組可以整合到肝細(xì)胞的基因組中，該過(guò)程可能會(huì)導(dǎo)致基因組的變異和不穩(wěn)定，進(jìn)而導(dǎo)致肝細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化［22］。臨床上，與其他肝炎病毒感染的肝細(xì)胞癌患者比較，更多HBV感染的肝細(xì)胞癌患者在沒(méi)有肝硬化的情況下表現(xiàn)出肝細(xì)胞癌的癥狀［23］。與其他非病毒因素肝細(xì)胞癌患者比較，HBV 感染的肝細(xì)胞癌患者肝硬化比例較低，表明HBV可能通過(guò)直接激活細(xì)胞中某些信號(hào)通路來(lái)影響細(xì)胞增殖或抑制細(xì)胞凋亡，從而影響肝細(xì)胞癌進(jìn)展。

HBV 通過(guò)激活NF-κB、Wnt/β-catenin 和p53等細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路來(lái)促進(jìn)細(xì)胞增殖或抑制凋亡［22］。來(lái)源于病毒X 基因的HBx 在HBV 感染的發(fā)病機(jī)制和病毒轉(zhuǎn)錄過(guò)程中扮演著關(guān)鍵角色，其與肝細(xì)胞癌的發(fā)生具有一定相關(guān)性［24］，見(jiàn)圖1。NF-κB 在炎癥和免疫反應(yīng)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，其過(guò)度活化會(huì)導(dǎo)致炎癥性細(xì)胞損傷和細(xì)胞生存信號(hào)的失衡［25-26］。有研究顯示，HBx 可能通過(guò)激活NF-κB 信號(hào)通路促進(jìn)肝細(xì)胞惡性增殖，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞癌［27］。Wnt/β信號(hào)通路在肝炎病毒感染過(guò)程中也扮演著重要角色。該通路在正常情況下調(diào)控細(xì)胞的增殖和分化，但其異常激活與多種癌癥類(lèi)型相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，HBx 可以通過(guò)激活NF-κB 上調(diào)β-catenin 的表達(dá)，最終激活Wnt 信號(hào)通路［27-28］，從而促進(jìn)肝細(xì)胞癌形成。p53 是重要的腫瘤抑制蛋白，其對(duì)DNA損傷的監(jiān)測(cè)和修復(fù)起著關(guān)鍵作用。當(dāng)DNA 受到損傷時(shí)，p53 會(huì)激活細(xì)胞內(nèi)的一系列基因，這些基因可以促進(jìn)細(xì)胞凋亡或使細(xì)胞停止分裂，并進(jìn)行DNA 修復(fù)［29］。HBx通過(guò)與p53 結(jié)合干擾其功能，阻止p53 與DNA 的結(jié)合，從而抑制其對(duì)DNA 損傷的監(jiān)測(cè)和修復(fù)功能，同時(shí)還促進(jìn)p53 的降解［30］。研究顯示，HBx 能與甲基化CpG 二核苷酸結(jié)合，促進(jìn)甲基化過(guò)程并調(diào)節(jié)基因表達(dá)［31］。HBx 可以促進(jìn)血管生成，即形成新血管，從而幫助肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)和擴(kuò)散［32］。HBx還可以抑制NK 細(xì)胞活性，并下調(diào)MHCⅠ類(lèi)分子的表達(dá)，使肝癌細(xì)胞不易被T 淋巴細(xì)胞識(shí)別和攻擊［33］。此外，HBx 參與調(diào)控Ras 蛋白和TP53 等多種癌癥發(fā)生相關(guān)蛋白［34］。HBx 在HBV 相關(guān)肝癌發(fā)病中起著核心作用，是肝細(xì)胞癌抑制治療極具潛力的靶點(diǎn)。

此外，HBV 感染引發(fā)的炎癥因子會(huì)刺激APOBEC3B 顯著上調(diào)［35］。與APOBEC3A 比較，APOBEC3B 誘發(fā)基因變異的能力相對(duì)溫和，其誘導(dǎo)的變異水平仍然在細(xì)胞耐受范圍內(nèi)而不會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，因此促進(jìn)APOBEC3B 上調(diào)的遺傳多態(tài)性會(huì)增加肝細(xì)胞癌在內(nèi)的多種癌癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［36］。

總的來(lái)說(shuō)，一方面，HBV 感染會(huì)導(dǎo)致肝硬化，增加肝細(xì)胞癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；另一方面，HBV 感染可調(diào)控NF-κB、Wnt/β 和p53 等多個(gè)信號(hào)通路，且這些信號(hào)調(diào)控并不是獨(dú)立的，其復(fù)雜互動(dòng)導(dǎo)致了細(xì)胞失去正常的生長(zhǎng)控制和DNA損傷修復(fù)機(jī)制，最終推動(dòng)肝細(xì)胞癌發(fā)展。

2.2 HDV與HBV共感染

HDV 為小核糖核酸病毒，病毒顆粒呈球形，直徑約36 nm；其基因組為環(huán)狀單股負(fù)鏈RNA，全長(zhǎng)1679 bp，編碼核心蛋白和包膜蛋白；其復(fù)制需要借助HBV 的包膜蛋白才能完成裝配［37］。HBV對(duì)HDV 的組裝、釋放、保護(hù)和吸附等多方面均有輔助作用［38］。HDV 主要通過(guò)輸血、注射及性接觸進(jìn)行傳播。據(jù)估計(jì)，全球乙型肝炎表面抗原攜帶合并HDV 感染者有2000 萬(wàn)例［39］。在臨床上，如果檢測(cè)到HDV 感染，一定伴有HBV 感染。因臨床上HBV 感染較為多見(jiàn)，常掩蓋或漏診HDV 感染，故臨床HDV感染診斷率不高。當(dāng)病情較重或突然加重，應(yīng)警惕HDV 與HBV 的共感染［40］。研究顯示，HDV 和HBV 共感染會(huì)促進(jìn)肝硬化形成［41］。同時(shí)，肝硬化是否發(fā)展為肝細(xì)胞癌與患者體內(nèi)HDV血癥水平相關(guān)［41］。

圖1 HBV X蛋白誘導(dǎo)肝細(xì)胞癌發(fā)生的機(jī)制及靶點(diǎn)示意圖Figure 1 The mechanism and target of hepatocellular carcinoma induced by HBV X protein

目前，HDV 在肝細(xì)胞癌發(fā)生中的作用仍存在爭(zhēng)議，更多人認(rèn)為HDV 與HBV 共感染加重了HBV 相關(guān)臨床癥狀或促進(jìn)了肝硬化進(jìn)程，從而間接導(dǎo)致了肝細(xì)胞癌發(fā)生。HDV 是否可以獨(dú)立誘導(dǎo)肝細(xì)胞癌的產(chǎn)生，及其在肝癌發(fā)生中的潛在作用仍需進(jìn)一步研究。

3 丙型肝炎病毒感染導(dǎo)致肝細(xì)胞癌發(fā)生的免疫機(jī)制

HCV是單股正鏈RNA病毒，基因組長(zhǎng)度約為9.5 kb，屬于黃病毒科，由Houghton團(tuán)隊(duì)于1989年發(fā)現(xiàn)［42］。HCV基因組編碼三種結(jié)構(gòu)蛋白（core、E1和E2）和六種結(jié)構(gòu)蛋白（NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B）［43］。HCV 是RNA 病毒，較易變異，不同地區(qū)的分離株只有68.1%~91.8%的核苷酸相同［44］。HCV 主要通過(guò)母嬰、血液和性接觸等進(jìn)行傳播。全球HCV 慢性感染者有1.3 億~1.7 億［45］。HCV 感染者中有60%~80%會(huì)發(fā)展為慢性感染，后者中15%~30%在20年內(nèi)出現(xiàn)肝硬化，一部分患者可能進(jìn)一步發(fā)展為肝細(xì)胞癌［46］。與非HCV 感染人群比較，HCV 感染者中肝細(xì)胞癌的發(fā)病率增加15~20倍［47］。HCV感染與酒精、吸煙以及伴隨糖尿病的肥胖癥共同作用，通過(guò)促進(jìn)肝纖維化及肝硬化進(jìn)程增加肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)［48-51］。HBV 或HIV與HCV共同感染增加了HCV慢性感染患者發(fā)生肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)［13，52］。

HCV 感染或病毒編碼的毒力蛋白導(dǎo)致免疫細(xì)胞對(duì)肝細(xì)胞的持續(xù)性損傷、改變肝細(xì)胞凋亡信號(hào)以及TGF-β 誘導(dǎo)的肝纖維化等潛在因素在HCV 慢性感染進(jìn)展為肝細(xì)胞癌的過(guò)程中發(fā)揮了重要作用（圖2）。通常情況下，由于天然免疫及細(xì)胞免疫（炎癥反應(yīng)）作為一種機(jī)體自我保護(hù)機(jī)制，可以抵抗病毒感染，其對(duì)宿主是有益的。然而，HCV 對(duì)人體免疫系統(tǒng)來(lái)說(shuō)非常狡猾。一方面，先天免疫中由于HCV NS3蛋白質(zhì)通過(guò)切割負(fù)責(zé)誘導(dǎo)Ⅰ型干擾素的MAVS 來(lái)抑制天然免疫的激活［53］。這是HCV 難以被先天免疫清除從而產(chǎn)生慢性感染的重要原因之一。另一方面，在HCV感染過(guò)程中，特異性T 細(xì)胞會(huì)攻擊HCV 陽(yáng)性細(xì)胞，且招募的肝巨噬細(xì)胞分泌的TGF-β 會(huì)促進(jìn)肝纖維化發(fā)生［54］。這意味著HCV 慢性感染導(dǎo)致的肝細(xì)胞損傷在很大程度上是由于針對(duì)病原體及其特異性抗原的免疫反應(yīng)引起的［55-56］。此外，HCV E2 蛋白通過(guò)抑制NK 細(xì)胞促進(jìn)免疫逃避和慢性感染的建立［57］。

圖2 HCV誘導(dǎo)肝細(xì)胞癌發(fā)生的機(jī)制及靶點(diǎn)示意圖Figure 2 Mechanism and targets of HCV induced hepatocellular carcinoma occurrence

HCV 可以通過(guò)調(diào)控多種與細(xì)胞增殖和凋亡密切相關(guān)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路導(dǎo)致肝細(xì)胞癌發(fā)生。其中，NS5A 蛋白作為轉(zhuǎn)錄因子激活劑，與包括細(xì)胞周期/凋亡、脂質(zhì)代謝在內(nèi)的各種信號(hào)通路相互作用［58-59］。NS5A 通過(guò)阻止Smad 蛋白核轉(zhuǎn)位抑制TGF-β 信號(hào)傳導(dǎo)，導(dǎo)致肝癌細(xì)胞系中腫瘤抑制因子p21 表達(dá)下調(diào)［60-61］。Rb 和p53 蛋白對(duì)細(xì)胞周期的調(diào)控具有重要作用，是重要的抑癌蛋白。HCV Core、NS2、NS5A 和NS5B 與腫瘤抑制蛋白p53 和Rb 相互作用，導(dǎo)致其功能紊亂［62-65］。這些相互作用可以促進(jìn)HCV 感染的肝細(xì)胞增殖和腫瘤形成，從而增加肝硬化和肝癌風(fēng)險(xiǎn)。HCV 感染除了通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和凋亡外，還通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝、活性氧產(chǎn)生和影響DNA修復(fù)等途徑誘導(dǎo)肝細(xì)胞癌發(fā)生［66-68］。

4 結(jié) 語(yǔ)

肝炎病毒是誘導(dǎo)肝細(xì)胞癌發(fā)生的主要致病因素。肝炎病毒感染導(dǎo)致肝細(xì)胞癌的發(fā)生在機(jī)制方面存在一些共性，如病毒性肝炎慢性感染導(dǎo)致肝臟的纖維化和肝硬化，誘發(fā)肝細(xì)胞癌的產(chǎn)生。同時(shí)，不同肝炎病毒在誘發(fā)肝細(xì)胞癌方面也有各自的特點(diǎn)，如HBV 和HCV 分子通過(guò)各自的病毒蛋白，通過(guò)影響細(xì)胞的凋亡和增殖，從而誘發(fā)肝細(xì)胞癌。多種肝炎病毒感染導(dǎo)致肝細(xì)胞癌發(fā)生的過(guò)程中存在著許多共性。一方面，肝病患者常伴隨持續(xù)性的肝臟炎癥、肝纖維化以及肝細(xì)胞異常再生，這些異常的生理過(guò)程不僅導(dǎo)致了肝硬化的形成，還在TP53等基因和表觀遺傳學(xué)層面上引發(fā)了一系列的改變。這些變化最終導(dǎo)致異常增生結(jié)節(jié)（腫瘤癌前病變）的形成，進(jìn)而發(fā)展為肝細(xì)胞癌［4］。以HBV 為例，在病毒長(zhǎng)期慢性感染導(dǎo)致肝細(xì)胞癌的過(guò)程中，伴隨著肝炎病毒突變積累，病毒自身的突變使得病毒能夠更好地在人體內(nèi)生存和繁殖；肝細(xì)胞也會(huì)發(fā)生一系列基因組變化，包括基因擴(kuò)增、缺失、重排等。這些變化使得肝細(xì)胞失去了正常的生長(zhǎng)控制和分化能力，進(jìn)而形成肝癌［69］。癌癥進(jìn)化發(fā)育學(xué)通過(guò)建立完整的理論體系解釋了肝炎病毒慢性感染過(guò)程中病毒突變和肝癌發(fā)生的進(jìn)程，認(rèn)為肝癌的發(fā)生是一個(gè)多階段、多步驟的過(guò)程。在病毒感染初期，免疫系統(tǒng)會(huì)識(shí)別并攻擊病毒，但病毒會(huì)通過(guò)突變不斷逃逸。隨著時(shí)間的推移，不僅病毒基因組的突變會(huì)累積，肝細(xì)胞癌發(fā)生密切相關(guān)基因變異同樣會(huì)積累，如TP53、CTNNB1、AXIN1等。這些基因變異影響了細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和凋亡的調(diào)控，促進(jìn)了肝細(xì)胞癌的發(fā)展［70］。另一方面，病毒通過(guò)其自身的蛋白（如HBV 的HBx 以及HCV 的Core 和NS2 等）調(diào)節(jié)與細(xì)胞增殖和凋亡密切相關(guān)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，使異常增生細(xì)胞獲得增殖、侵襲性和生存優(yōu)勢(shì)，并最終完成到成熟肝細(xì)胞癌的轉(zhuǎn)變［22，29，62-65］。這些病毒蛋白對(duì)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的改變促進(jìn)肝細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化，從而加速了肝細(xì)胞癌的發(fā)展。

同時(shí)，不同的肝炎病毒感染導(dǎo)致肝細(xì)胞癌發(fā)生的過(guò)程也存在一些差異。如在HBV 感染患者中，肝細(xì)胞癌也可以發(fā)生于不存在肝硬化或明顯炎癥的慢性肝病患者中，這表明HBV感染有直接致癌作用［23］。然而，在HCV 感染者中，如果不伴有重度肝纖維化，則肝細(xì)胞癌很少發(fā)生［46］。此外，相較于其他肝炎病毒，HCV還可導(dǎo)致脂肪性肝炎，從而加速肝纖維化和肝硬化的進(jìn)程［58-59］。HEV在器官移植和獲得性免疫缺陷綜合征等免疫缺陷人群中的慢性感染是其特殊的臨床問(wèn)題［71-72］。盡管鮮有HEV 感染導(dǎo)致細(xì)胞增殖和凋亡相關(guān)的細(xì)胞信號(hào)通路激活從而誘導(dǎo)肝細(xì)胞癌發(fā)生的報(bào)道，已有流行病學(xué)和臨床研究提示HEV 慢性感染可能是導(dǎo)致肝細(xì)胞癌發(fā)生的因素之一［73］。

這些共性和差異反映了各種肝炎病毒感染導(dǎo)致肝細(xì)胞癌發(fā)生的特征和風(fēng)險(xiǎn)因素，對(duì)理解和管理這些疾病具有重要意義。

志謝研究得到浙江省自然科學(xué)基金（LQ22H190003,LQ22C070001）、國(guó)家自然科學(xué)基金（31830052）、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2021YFA1301401）支持. 浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院尚衛(wèi)娜老師在本文修改中提供幫助

AcknowledgementsThis work was supported by the Natural Science Foundation of Zhejiang Province (LQ22H190003,LQ22C070001), National Natural Science Foundation of China (31830052) and National Key R&D Program of China(2021YFA1301401). SHANG Weina from the Life Sciences Institute, Zhejiang University, provided assistance in the revision of this article

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

Conflict of InterestsThe authors declare that there is no conflict of interests

?The author(s) 2024. This is an open access article under the CC BY-NC-ND 4.0 License (https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)