林 林，朱詩(shī)宇，譚 勇，溫 博，魏嘉茵，馮小玉，夏玉文，王湘鵬，譚佳妮，楊龍會(huì)*

（1.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京 100700； 2.北京中醫(yī)藥大學(xué)管理學(xué)院，北京 100029；3.北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，北京 100029； 4.湘潭大學(xué)文學(xué)與新聞學(xué)院，湖南 湘潭 411105）

自21 世紀(jì)以來(lái)，中醫(yī)藥逐漸走出國(guó)門，并在國(guó)際上取得了一定影響力。加拿大作為積極引進(jìn)針灸、中藥等中醫(yī)藥技術(shù)和產(chǎn)品的國(guó)家，將中藥納入天然健康產(chǎn)品的范疇中，使得中藥在當(dāng)?shù)匕l(fā)揮治療與保健的作用［1］。然而，因中藥存在藥味數(shù)量多、炮制復(fù)雜、成分多樣等特點(diǎn)［2］，使得中藥在生產(chǎn)、加工及應(yīng)用等流程都應(yīng)當(dāng)有專門的規(guī)定，以保證中藥的質(zhì)量和療效。基于此，我國(guó)與加拿大均對(duì)中藥在生產(chǎn)、加工及應(yīng)用方面制定了相應(yīng)的規(guī)定，具體規(guī)定分別是我國(guó)的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010 年修訂） 》 中藥制劑附錄（以下簡(jiǎn)稱《附錄》 ）［3］和加拿大《天然健康產(chǎn)品GMP （Good Manufacturing Practice） 指導(dǎo)文件》［4］。本文將以上2 份規(guī)定從中藥管理規(guī)范、框架和具體內(nèi)容進(jìn)行比較分析，以各部分的異同點(diǎn)來(lái)顯示兩國(guó)GMP 中對(duì)中藥管理的特點(diǎn)，以期能對(duì)我國(guó)中藥GMP 管理體系提供參考與建議。

1 兩國(guó)中藥產(chǎn)品管理法規(guī)概況

目前我國(guó)《附錄》 是由原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局于2011 年3 月1 日頒布施行。在文件中，中藥制劑附錄將中成藥與普通藥品進(jìn)行區(qū)分，對(duì)中藥材、中藥提取物以及中成藥的生產(chǎn)質(zhì)量管理做出了細(xì)致要求，在滿足GMP 主體文件的條件下進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)按照中藥材及中成藥的特點(diǎn)對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行約束，能夠有效地進(jìn)行中成藥質(zhì)量控制［5］。

加拿大衛(wèi)生部則將中藥及相關(guān)制劑納入天然健康產(chǎn)品范圍進(jìn)行管理。該范疇主要包括2020 年9 月28 日最新修訂的 《天然健康產(chǎn)品規(guī)范》 （Natural Health Product Regulation） 第三部分，同時(shí)衛(wèi)生部還發(fā)布了這部分對(duì)應(yīng)的解讀文件《天然健康產(chǎn)品GMP 指導(dǎo)文件》 （以下簡(jiǎn)稱《指導(dǎo)文件》 ）［6］，由這2 份文件共同對(duì)天然健康產(chǎn)品的質(zhì)量進(jìn)行規(guī)范管理。由于加拿大當(dāng)?shù)貙?duì)天然健康產(chǎn)品進(jìn)行了專門的定義，并規(guī)定其管理貼近非處方藥但是不作為藥物來(lái)對(duì)待，因此對(duì)于中藥產(chǎn)品的生產(chǎn)質(zhì)量管理方面與普通藥品的GMP 作出了區(qū)分［7］。

2 兩國(guó)中藥產(chǎn)品管理結(jié)構(gòu)比較

我國(guó)《附錄》 共計(jì)十四個(gè)章節(jié)三百一十三條法規(guī)，包括范圍、原則、機(jī)構(gòu)與人員等部分，主要特點(diǎn)是劃分中藥產(chǎn)品的類型，如中藥原材、中藥提取以及中藥制劑，針對(duì)不同類型的中藥產(chǎn)品規(guī)定了從該類型產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中的各組成要素出發(fā)，分析這些要素在生產(chǎn)階段的重要程度以及所發(fā)揮的作用［8］，進(jìn)而得出該類型中藥產(chǎn)品在生產(chǎn)全階段中應(yīng)當(dāng)注意的環(huán)節(jié)和可能存在的問(wèn)題。

加拿大《指導(dǎo)文件》 全文包括概述、天然健康產(chǎn)品GMP 規(guī)范條例及其意圖與要求、參考文獻(xiàn)、術(shù)語(yǔ)表與附錄，同時(shí)《指導(dǎo)文件》 有較多介紹說(shuō)明條目，提出要求詳細(xì)明確，部分以具體參數(shù)與限制條件作為證據(jù)示例，對(duì)于生產(chǎn)企業(yè)來(lái)說(shuō)具有很強(qiáng)的參考性。《指導(dǎo)文件》 核心內(nèi)容是第二部分，它對(duì)一般天然健康產(chǎn)品GMP 規(guī)范條例，包括場(chǎng)所、人員、過(guò)程、產(chǎn)品4 個(gè)章節(jié)，與我國(guó)《附錄》 相比邏輯與結(jié)構(gòu)不協(xié)調(diào)。此外，《指導(dǎo)文件》 附錄1 對(duì)由多種有毒原料構(gòu)成的順勢(shì)療法藥物GMP 進(jìn)行補(bǔ)充，規(guī)定順勢(shì)療法藥物除了滿足第二部分GMP 的要求以外，還需要滿足附錄1 中的規(guī)定［9］。

3 兩國(guó)GMP 內(nèi)容的比較

3.1 機(jī)構(gòu)和人員的比較 在機(jī)構(gòu)和人員方面，我國(guó)GMP在總體層面上要求生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立與藥品生產(chǎn)相適應(yīng)的管理機(jī)構(gòu)并有相應(yīng)的組織機(jī)構(gòu)圖，企業(yè)可以根據(jù)自身需要設(shè)立不同的質(zhì)量管理部門，一般包括質(zhì)量保證和質(zhì)量控制部門［10］。在具體人員職責(zé)設(shè)立上，各部門都應(yīng)當(dāng)配備相應(yīng)資質(zhì)和數(shù)量的管理和操作人員，同時(shí)明確規(guī)定各部門和各崗位的職責(zé)，文件中具體將生產(chǎn)活動(dòng)中的關(guān)鍵人員分為企業(yè)負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量受權(quán)人，各類人員具體的資質(zhì)要求與重要職責(zé)見(jiàn)表1［11］。

表1 我國(guó)企業(yè)藥品生產(chǎn)關(guān)鍵人員的職責(zé)與資質(zhì)要求

在滿足以上人員要求的基礎(chǔ)上，《附錄》 中還針對(duì)中藥材和中藥飲片的質(zhì)量管理人員提出要求［12］，首先要求企業(yè)的質(zhì)量管理部門有專人來(lái)負(fù)責(zé)中藥材和中藥飲片的質(zhì)量管理，具體的人員職責(zé)與資質(zhì)要求見(jiàn)表2。

表2 我國(guó)企業(yè)中藥材和中藥飲片質(zhì)量管理人員的職責(zé)與資質(zhì)要求

加拿大《指導(dǎo)文件》 對(duì)機(jī)構(gòu)沒(méi)有提出要求，人員設(shè)定與我國(guó)有區(qū)別，僅劃分為工作人員（生產(chǎn)、包裝、貼標(biāo)、儲(chǔ)存） 與質(zhì)量保證人員，突出了質(zhì)量控制與保證在生產(chǎn)質(zhì)量管理中的重要作用［13］。其中文件規(guī)定各崗位的工作人員要有滿足崗位的教育、培訓(xùn)和經(jīng)驗(yàn)等條件，應(yīng)當(dāng)提供符合崗位描述的個(gè)人履歷或?qū)W歷、員工培訓(xùn)計(jì)劃或出勤情況、完工證書等材料來(lái)證明。質(zhì)量保證人員與我國(guó)GMP 中所提到的質(zhì)量受權(quán)人相似，即把控各階段產(chǎn)品質(zhì)量以及批準(zhǔn)產(chǎn)品放行、撤回或轉(zhuǎn)售的重要質(zhì)量控制人員，主要職責(zé)包括建立各項(xiàng)流程應(yīng)當(dāng)遵守的規(guī)范書面程序，同時(shí)確保每項(xiàng)程序都符合規(guī)范要求后再放行［14］。

比較發(fā)現(xiàn)，我國(guó)與加拿大均強(qiáng)調(diào)了對(duì)人員資質(zhì)和工作職責(zé)的規(guī)定，對(duì)各類人員的工作職責(zé)與應(yīng)具備的專業(yè)技能都做出了要求，但我國(guó)《附錄》 在中藥相關(guān)專業(yè)人員資質(zhì)方面明確說(shuō)明了相應(yīng)的學(xué)歷與工作經(jīng)驗(yàn)要求，加拿大《指導(dǎo)文件》 則未明確說(shuō)明。在對(duì)生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行質(zhì)量控制的方面，我國(guó)對(duì)于與中藥有關(guān)的生產(chǎn)質(zhì)量管理人員的分類比加拿大更加具體且詳細(xì)，同時(shí)還有針對(duì)中藥材和中藥飲片方面的專業(yè)人才的要求，對(duì)中藥產(chǎn)品的生產(chǎn)、質(zhì)量管理以及質(zhì)量控制都要求有專門的工作人員來(lái)完成。

3.2 原材料與產(chǎn)品的比較 我國(guó)GMP 根據(jù)產(chǎn)品加工進(jìn)度將原材料或產(chǎn)品分為原輔料、中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品、包裝材料、成品及特殊管理的原材料和產(chǎn)品等多個(gè)方面，并對(duì)其作出貯存、標(biāo)識(shí)、后續(xù)操作等具體的要求。對(duì)于不合格的產(chǎn)品有明確規(guī)定，要求置放在固定且有明確標(biāo)志的隔離區(qū)，且有相關(guān)質(zhì)量管理人員批準(zhǔn)處理的記錄［15］。同時(shí)我國(guó)在中藥材的種植、采集、炮制等方面有豐富的經(jīng)驗(yàn)，規(guī)定中有詳細(xì)的說(shuō)明，如我國(guó)《附錄》 中第五章“物料” 對(duì)中藥材、中藥飲片以及中藥提取物的接收、儲(chǔ)存、養(yǎng)護(hù)、運(yùn)輸都有嚴(yán)格的要求［16-17］。

加拿大《指導(dǎo)文件》 中沒(méi)有對(duì)中藥材提出特殊要求，但同樣根據(jù)加工進(jìn)度將生產(chǎn)對(duì)象分為樣品、成品以及待包裝或待貼包括標(biāo)的半成品，均在《指導(dǎo)文件》 GMP 內(nèi)容的第四章“產(chǎn)品” 中闡述。可以看出《指導(dǎo)文件》 對(duì)這一章節(jié)的描述更偏向于對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量控制上的規(guī)定，文件中提到產(chǎn)品穩(wěn)定性、純度檢測(cè)等產(chǎn)品質(zhì)量控制檢測(cè)規(guī)范應(yīng)當(dāng)參考《天然健康產(chǎn)品質(zhì)量指南》 來(lái)進(jìn)行，確保企業(yè)有準(zhǔn)確的測(cè)量規(guī)范體系來(lái)確保產(chǎn)品合格［18］。

對(duì)比發(fā)現(xiàn)，我國(guó)對(duì)中藥材管理涵蓋的內(nèi)容全面，包括中藥原材料、中藥飲片以及中藥提取物，并且對(duì)每種類型的中藥都制定了相應(yīng)的管理流程； 加拿大《指導(dǎo)文件》 中還未有像我國(guó)這樣明確劃分中藥的類型，而僅是將中藥作為一種天然健康產(chǎn)品從而制定了產(chǎn)品在不同階段相應(yīng)的質(zhì)量管理規(guī)范。

3.3 文件管理及內(nèi)容的比較 我國(guó)《附錄》 將文件管理的內(nèi)容放在文中的第六章進(jìn)行統(tǒng)一闡述，要求在產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量的控制過(guò)程中，要對(duì)生產(chǎn)工藝規(guī)程及相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)過(guò)程及質(zhì)量管理情況都有相關(guān)的記錄文件。

加拿大《指導(dǎo)文件》 中也有關(guān)于文件記錄的相關(guān)要求，但是并沒(méi)有同我國(guó)《附錄》 中以獨(dú)立章節(jié)單獨(dú)列出，而是在場(chǎng)所、人員、過(guò)程、產(chǎn)品每個(gè)部分的規(guī)范或者規(guī)范解讀指南中相應(yīng)提出。例如在對(duì)場(chǎng)所的GMP 要求證據(jù)示例中，“通風(fēng)過(guò)濾器更換記錄” “每日溫度、相對(duì)濕度和光照（根據(jù)需要） 控制記錄” “與房屋維護(hù)相關(guān)的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)操作程序（SOPs） 和相關(guān)空白記錄模板” 等都是對(duì)文件管理的具體體現(xiàn)［19-20］。

比較發(fā)現(xiàn)，我國(guó)《附錄》 強(qiáng)調(diào)了中藥產(chǎn)品在生產(chǎn)過(guò)程中核對(duì)生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)，并要對(duì)生產(chǎn)過(guò)程中的操作資料進(jìn)行記錄，避免出現(xiàn)因生產(chǎn)失誤而導(dǎo)致的藥品安全問(wèn)題，而加拿大《指導(dǎo)文件》 中除了對(duì)生產(chǎn)操作、產(chǎn)品記錄有所要求，有關(guān)場(chǎng)所、設(shè)備的條件約束也在規(guī)范或要求證據(jù)示例中有所闡述。

3.4 生產(chǎn)與衛(wèi)生管理的比較 我國(guó)GMP 對(duì)于生產(chǎn)過(guò)程及衛(wèi)生的管理體現(xiàn)在多個(gè)方面，分章節(jié)對(duì)人員衛(wèi)生的要求、對(duì)廠房的清潔以及對(duì)設(shè)備的調(diào)試維護(hù)等進(jìn)行闡述，均以最大限度地避免污染的原則做出了相應(yīng)的規(guī)范，除了在我國(guó)GMP 正文中提出的對(duì)生產(chǎn)操作過(guò)程及工藝的控制以外［21］，我國(guó)《附錄》 根據(jù)中藥材的特點(diǎn)在第七章“生產(chǎn)管理” 中提出了細(xì)致的要求，包括中藥材的揀選、整理、炮制等，同時(shí)要求中藥制劑在生產(chǎn)過(guò)程中要采取一系列措施來(lái)防止微生物的污染［22］，具體內(nèi)容見(jiàn)表3。

表3 我國(guó)與加拿大GMP 相關(guān)文件對(duì)生產(chǎn)與衛(wèi)生要求對(duì)比

加拿大《指導(dǎo)文件》 中GMP 部分第一章對(duì)生產(chǎn)場(chǎng)所及設(shè)備提出要求，第三章從“過(guò)程” 衛(wèi)生操作的角度集中對(duì)衛(wèi)生方案與操作提出了要求，并建立可供問(wèn)題產(chǎn)品迅速且完全地召回的控制系統(tǒng)，見(jiàn)表3。

兩者比較發(fā)現(xiàn)，我國(guó)GMP 及《附錄》 對(duì)中成藥產(chǎn)品的生產(chǎn)及衛(wèi)生要求可以落實(shí)到生產(chǎn)的各個(gè)方面，從生產(chǎn)要素作為分類依據(jù)對(duì)人員、廠房、設(shè)備分別提出操作過(guò)程與衛(wèi)生方面的要求，加拿大《指導(dǎo)文件》 則是將衛(wèi)生方案單獨(dú)作為一個(gè)部分詳細(xì)說(shuō)明，同時(shí)《指導(dǎo)文件》 更加強(qiáng)調(diào)對(duì)程序或記錄的標(biāo)準(zhǔn)化，反復(fù)提及某步驟或程序需要相應(yīng)的空白記錄模板或運(yùn)行計(jì)劃，一定程度上可以對(duì)生產(chǎn)進(jìn)行事前控制，確保產(chǎn)品的質(zhì)量與安全。

3.5 兩國(guó)風(fēng)險(xiǎn)管理內(nèi)容的比較 對(duì)于中藥產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)管理，我國(guó)《附錄》 提出“應(yīng)當(dāng)根據(jù)科學(xué)知識(shí)及經(jīng)驗(yàn)對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量” “管理過(guò)程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應(yīng)當(dāng)與存在風(fēng)險(xiǎn)的級(jí)別相適應(yīng)”［23］，此外并未有更多詳細(xì)介紹。加拿大《指導(dǎo)文件》作了分類概述，見(jiàn)圖1。

圖1 加拿大GMP 觀察風(fēng)險(xiǎn)分類概述

該文件以具體的風(fēng)險(xiǎn)管理分類協(xié)助產(chǎn)品的質(zhì)量管理工作，通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)直觀顯示產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量合規(guī)程度，可作為產(chǎn)品場(chǎng)地許可證評(píng)估檢查或?qū)徲?jì)的依據(jù)，也能夠?yàn)槠髽I(yè)提供參考。《指導(dǎo)文件》 涉及的場(chǎng)地、人員、過(guò)程、產(chǎn)品會(huì)影響產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分類，見(jiàn)圖2，按照偏離GMP 要求的性質(zhì)以及偏離發(fā)生的次數(shù)與程度將風(fēng)險(xiǎn)分為三等。同時(shí)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)對(duì)產(chǎn)品的場(chǎng)地許可作出合規(guī)性評(píng)級(jí)，進(jìn)而決定這一產(chǎn)品是否取得場(chǎng)地許可證。

圖2 加拿大GMP 風(fēng)險(xiǎn)管理評(píng)估流程

3.6 質(zhì)量保證內(nèi)容比較 我國(guó)《附錄》 在第二章對(duì)質(zhì)量保證提出2 條規(guī)定，明確質(zhì)量保證是質(zhì)量管理體系的一部分，要求企業(yè)必須建立質(zhì)量保證系統(tǒng)。質(zhì)量保證系統(tǒng)規(guī)定藥品的設(shè)計(jì)與研發(fā)當(dāng)體現(xiàn)我國(guó)GMP 要求，從原材料的采購(gòu)和使用的原輔料以及包裝材料均需正確無(wú)誤。中間產(chǎn)品質(zhì)量需要有效控制，生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制活動(dòng)符合我國(guó)GMP 的要求，嚴(yán)格按照規(guī)程進(jìn)行生產(chǎn)、檢查、檢驗(yàn)和復(fù)核。生產(chǎn)出的每批產(chǎn)品需經(jīng)質(zhì)量受權(quán)人批準(zhǔn)后方可放行； 最后按照自檢操作規(guī)程，定期檢查評(píng)估質(zhì)量保證系統(tǒng)的有效性和適用性。加拿大GMP 文件中第51 節(jié)規(guī)定了質(zhì)量保證人員的要求和責(zé)任。該文件要求制造商、包裝商、貼標(biāo)商、進(jìn)口商和經(jīng)銷商應(yīng)有質(zhì)量保證人員，且需建立書面程序，以確保產(chǎn)品符合規(guī)范和法規(guī)要求。

對(duì)比發(fā)現(xiàn)，我國(guó)政策是對(duì)企業(yè)總體提出質(zhì)量保證人員要求，側(cè)重點(diǎn)為藥品生產(chǎn)質(zhì)量檢測(cè)合格與否，而加拿大要求每個(gè)制造商、包裝商和貼標(biāo)商等都需要具備質(zhì)量保證人員，即從藥品的生產(chǎn)到上市，到銷售均需要具備質(zhì)量保證人員，并且由質(zhì)量保證人員建立書面程序。加拿大在質(zhì)量控制上比我國(guó)要求更嚴(yán)格，各個(gè)環(huán)節(jié)的分工更細(xì)致。

4 總結(jié)與展望

我國(guó)《附錄》 文件整體上對(duì)企業(yè)指導(dǎo)性不強(qiáng)，僅從宏觀層面闡述各階段要求，而加拿大《指導(dǎo)文件》 基于各項(xiàng)管理?xiàng)l例所列出的具體要求或參數(shù)、預(yù)計(jì)的證據(jù)示例等都細(xì)分到生產(chǎn)管理過(guò)程，可為企業(yè)提供自檢自查參考。

4.1 應(yīng)提高我國(guó)GMP 規(guī)范的可參考性 目前我國(guó)暫無(wú)解讀GMP 的文件，企業(yè)沒(méi)有參考依據(jù)，因此出現(xiàn)違反GMP規(guī)定的現(xiàn)象。因此提升我國(guó)GMP 文件嘗試提供類似加拿大《指導(dǎo)文件》 中證據(jù)示例的參考列表，供企業(yè)進(jìn)行自檢自查，能夠提前對(duì)可能存在的問(wèn)題及時(shí)糾正，提升監(jiān)管效率。

4.2 應(yīng)幫助國(guó)外完善中藥制劑有關(guān)的GMP 規(guī)范 我國(guó)對(duì)于中藥制劑生產(chǎn)質(zhì)量管理是從中成藥的特點(diǎn)出發(fā)，對(duì)中藥材、中藥提取物或中藥飲片的獲得、加工、儲(chǔ)存、生產(chǎn)等過(guò)程都有專業(yè)規(guī)定。而國(guó)際上大部分國(guó)家對(duì)中藥一系列規(guī)定都偏向于當(dāng)做一般藥品的質(zhì)量控制，未能根據(jù)中藥特殊性來(lái)制定針對(duì)性的質(zhì)量控制舉措，難以保證中藥在當(dāng)?shù)氐陌踩耘c有效性。因此建議國(guó)家有關(guān)部門推動(dòng)且?guī)椭渌麌?guó)家完善當(dāng)?shù)刂兴幹苿┫嚓P(guān)的GMP 規(guī)范，用符合中藥特色的方式衡量中藥產(chǎn)品的安全性和有效性，確保中成藥獲得國(guó)際認(rèn)可。

4.3 形成標(biāo)準(zhǔn)化原則以管理藥品生產(chǎn)質(zhì)量 加拿大《指導(dǎo)文件》 提出了較多類風(fēng)險(xiǎn)管理體系、產(chǎn)品召回控制系統(tǒng)以及各環(huán)節(jié)的標(biāo)準(zhǔn)操作程序，如果將這種標(biāo)準(zhǔn)化方式引入我國(guó)中藥生產(chǎn)質(zhì)量管理工作中，就能使各環(huán)節(jié)管理工作形成一定的監(jiān)管機(jī)制與標(biāo)準(zhǔn)程序。如此，一方面企業(yè)的生產(chǎn)質(zhì)量管理工作可以規(guī)范開(kāi)展，互相可以借鑒優(yōu)秀經(jīng)驗(yàn)，實(shí)現(xiàn)行業(yè)內(nèi)積極聯(lián)動(dòng)； 另一方面也為相關(guān)部門的監(jiān)管工作提供便利，標(biāo)準(zhǔn)化流程使得藥品工作環(huán)節(jié)中存在的問(wèn)題更容易暴露，并且能及時(shí)與標(biāo)準(zhǔn)流程進(jìn)行對(duì)照，便于監(jiān)管主體對(duì)管理規(guī)范進(jìn)行修改與完善。