賈惜文，徐嘉杰，梁雪巖，張 慧，林 昊，丁凱麗，何穎慧，劉烙陽，韓魯佳，肖衛(wèi)華,

（1.中國農(nóng)業(yè)大學工學院，北京 100083；2.寧波大學海洋學院，浙江 寧波 315211）

膳食脂肪在人體健康代謝中起著重要作用[1]。不同種類的脂肪酸在調(diào)節(jié)能量穩(wěn)態(tài)和代謝過程中發(fā)揮的作用表現(xiàn)出多樣性[2]。其中，中鏈脂肪酸（medium-chain fatty acids，MCFAs）是一類含有6～12 個碳原子的飽和脂肪酸，可直接被腸上皮細胞吸收，并通過門靜脈迅速轉(zhuǎn)移到肝臟[3-4]。同時，MCFAs穿過血腦屏障，獨立于肉堿運輸系統(tǒng)滲透線粒體膜，并優(yōu)先進行β-氧化，因此，MCFAs在吸收、運輸和能量產(chǎn)生等方面的效率很高[5-6]。

近十年來，MCFAs相關(guān)研究領(lǐng)域主要聚焦于農(nóng)業(yè)及食品科學（34.73%），其次是分子生物學（14.79%）和營養(yǎng)健康（14.33%）方面的研究（圖1A）；與MCFAs相關(guān)的研究內(nèi)容主要是功能、營養(yǎng)及應用、結(jié)構(gòu)以及合成和提取等方面，其中功能、營養(yǎng)及應用研究內(nèi)容占比達39.96%（圖1B）。在中國知網(wǎng)和Web of Science數(shù)據(jù)庫中分別以“中鏈脂肪酸”“健康和疾病”和“medium chain fatty acids”“health and disease”為關(guān)鍵詞檢索2013—2022年的文獻，總計獲得225 篇，且論文數(shù)量整體上呈現(xiàn)逐年增加的趨勢（圖2），由此說明MCFAs的功能特性受到研究人員的廣泛關(guān)注，成為近年的研究熱點。

圖1 MCFAs的研究領(lǐng)域（A）及主要研究內(nèi)容（B）分布情況Fig.1 Distribution of research areas (A) and major research contents (B) of MCFAs

圖2 2013—2022年MCFAs（健康和疾病方面）相關(guān)研究論文數(shù)量分布Fig.2 Distribution of the number of research papers on MCFAs associated with health and diseases during 2013–2022

在食品和醫(yī)藥領(lǐng)域，MCFAs因其對病毒和細菌病原體的抑制作用以及免疫調(diào)節(jié)活性，在功能性食品和保健品領(lǐng)域具有潛在的應用價值[7-8]。此外，多項研究表明，MCFAs因具有免疫活性和腸道益生作用，在治療多種神經(jīng)性疾病和代謝疾?。ㄈ绨柎暮ＤY[9-10]、癲癇[11]、癌癥[12-13]、糖尿病[14-15]和肥胖[16]等）方面潛力巨大。因此，本文旨在對MCFAs的結(jié)構(gòu)特性、功能特性和疾病治療及其作用機制進行系統(tǒng)綜述，以期為MCFAs在食品和醫(yī)藥領(lǐng)域的廣泛應用提供一定的參考。

1 MCFAs的結(jié)構(gòu)特點

脂肪酸是一種結(jié)構(gòu)簡單的脂質(zhì)分子。從結(jié)構(gòu)上看，脂肪酸由羧基和一條烴鏈連接而成。根據(jù)烴鏈的長短，脂肪酸可分為以下幾類：1）碳原子數(shù)小于6的短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）；2）碳原子數(shù)為6～12的MCFAs；3）碳原子數(shù)大于12的長鏈脂肪酸（long-chain fatty acids，LCFAs）[17]。除MCFAs，SCFAs和LCFAs也具有潛在的健康益處。LCFAs是過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferator-activated receptors，PPARs）等信號通路的必要分子，PPARs參與染色體結(jié)構(gòu)的調(diào)節(jié)、轉(zhuǎn)錄、復制、重組和DNA修復[18]，LCFAs攝取異常將會改變PPARs，進而導致癌癥的發(fā)生[19]。SCFAs可誘導活性氧（reactive oxygen species，ROS），改變細胞增殖和腸道完整性，并且具有抗炎、抗腫瘤和抗菌的作用[20]。MCFAs主要來源于膳食，而SCFAs主要由腸道細菌通過發(fā)酵膳食纖維產(chǎn)生，但也可以直接在發(fā)酵食品中獲取[21]。

M C F A s 和中鏈甘油三酯（又稱中鏈脂肪）（medium-chain triglycerides，MCTs），既是椰子油和棕櫚仁油等食品的天然成分，同樣也在存在于母乳中，是一種重要的膳食脂肪來源[22-24]。MCTs由MCFAs與甘油通過?；饔蒙蒣25]；典型MCTs指的是飽和己酸甘油三酯、飽和辛酸甘油三酯、飽和癸酸甘油三酯或飽和月桂酸甘油三酯[25]。MCFAs/MCTs因其碳鏈長度較短，在人體吸收、轉(zhuǎn)運和代謝方面表現(xiàn)出優(yōu)異的功能特性[26]。月桂酸（C12:0）是一種飽和MCFAs，在棕櫚仁油和椰子油中含量較高，食用部分的質(zhì)量分數(shù)約為45%[27]。此外，植物油、水果、種子和母乳中也含有月桂酸。辛酸（C8:0）是一種天然存在于各種哺乳動物中的飽和脂肪酸，是椰子油和棕櫚仁油的次要成分[24]。己酸（C6:0）、癸酸（C10:0）和辛酸（C8:0）合計占羊奶脂肪質(zhì)量的15%左右[7]。圖3為MCFAs和MCTs的結(jié)構(gòu)示意圖[2]。

圖3 MCFAs及MCTs結(jié)構(gòu)[2]Fig.3 Structure of MCFAs and MCTs[2]

2 MCFAs在人體內(nèi)的代謝途徑

人體通過膳食補充攝入MCTs，經(jīng)過脂肪分解，MCTs的水解速度與長鏈脂質(zhì)相比更快且更加完全。MCTs分解能力的提高與胰腺脂肪酶的活性增加有關(guān)，在胰腺脂肪酶的作用下，MCTs被分解成單甘油酯和MCFAs，進而逐漸被人體吸收或轉(zhuǎn)運至其他特定部位[28-30]。MCFAs可直接由門靜脈吸收，主要以游離脂肪酸的形式與血漿白蛋白結(jié)合形成復合物在血漿中被轉(zhuǎn)運[31]（圖4）。游離MCFAs與血漿白蛋白的結(jié)合效果取決于其鏈長，結(jié)合平衡常數(shù)隨鏈長的增加而增加（如己酸（C6:0）＜辛酸（C8:0）＜癸酸（C10:0）＜月桂酸（C12:0））[31]。在肝臟中，MCFAs直接被肝細胞吸收，并在肝細胞中進行β-氧化、產(chǎn)生酮體或生成脂肪（圖4）[32]。此外，由于MCFAs的碳鏈相對較短，可以通過質(zhì)膜擴散，從而促進整個代謝過程的進行[23]。LCFAs依靠膜轉(zhuǎn)運蛋白運輸，且依賴于肉堿的偶聯(lián)，并通過淋巴管和外周循環(huán)吸收，從而限制代謝速率，而MCFAs在人體中的代謝并不需要膜轉(zhuǎn)運蛋白，因此其吸收和代謝速度更快[33-34]。MCFAs的快速吸收和β-氧化表明這些脂肪酸具有重要的生理功能[35]。因此，MCFAs是一種代謝效率更高、更直接的能量來源。

圖4 MCFAs和LCFAs在人體內(nèi)的吸收過程[7]Fig.4 Absorption processes of MCFAs compared to LCFAs[7]

3 MCFAs在疾病輔助治療中的潛在應用

MCFAs/MCTs作為一種重要的膳食調(diào)節(jié)劑，可通過飲食策略治療人類疾病。MCFAs/MCTs治療各種疾病的主要作用機制在于其通過酮來取代碳水化合物作為主要能量來源。因此，在臨床研究中，膳食干預方法也是通過制定一種高脂肪、低碳水化合物飲食模式，旨在通過降低血糖濃度和增加血酮濃度來模擬禁食的代謝特征，從而達到治療效果。表1總結(jié)了MCFAs/MCTs在臨床研究中治療疾病的案例。

表1 MCFAs/MCTs在疾病治療方面的研究案例Table 1 Research cases of MCFAs/MCTs in the treatment of diseases

3.1 神經(jīng)性疾病

3.1.1 阿爾茨海默癥

阿爾茨海默癥是一種起病隱匿的進行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病[1]。主要是大腦皮層中出現(xiàn)老年斑，還有腦組織中出現(xiàn)纖維絲的纏結(jié)，造成腦功能退化。臨床上表現(xiàn)為記憶障礙、失語、感知下降（如視力、聽力、味覺和痛覺等）、分析能力和判斷力下降以及不良精神癥狀（抑郁、焦慮和幻覺等）[9-10]。

酮對大腦代謝活動具有重要影響，因此生酮飲食有治療阿爾茨海默病的潛力。MCTs通過MCFAs吸收代謝生成酮體。通常情況下，大腦的主要能量基礎(chǔ)是葡萄糖。酮、β-羥基丁酸（β-hydroxybutanoic acid，β-HB）和乙酰乙酸，是在禁食或限制碳水化合物飲食時由肝臟產(chǎn)生的。β-HB可替代葡萄糖作為大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要能量來源，緩解大腦因糖代謝異常而導致的腦損傷[47-48]（圖5）。在長期禁食期間，酮可為大腦提供80%的能量需求[49]。此外，研究表明，癸酸（C10:0）可有效改善線粒體功能并減少神經(jīng)元過度活躍，緩解并消除阿爾茨海默癥患者的常見病癥[50]。研究表明，酮體可用于治療多種疾病，如癌癥、糖尿病、心血管疾病和神經(jīng)退行性疾病[51]。越來越多的臨床研究聚焦于神經(jīng)退行性疾?。ㄓ绕涫前柎暮ＤY）的生酮治療法。在人體中，酮體可能對阿爾茨海默癥和輕度認知障礙人群的治療效果有積極影響。臨床研究表明，阿爾茨海默癥患者進行30 d的MCFAs膳食補充，阿爾茨海默癥風險基因（ApoE4）陰性患者的阿爾茨海默癥評定量表評分得到顯著改善[52]。此外，Ota等[37]研究表明，單劑量的MCTs生酮配方對非老年阿爾茨海默癥患者的工作記憶、視覺注意力和任務(wù)切換能力等具有認知增強的效果。在輕度至中度阿爾茨海默癥中，基于降低大腦中葡萄糖代謝的理論，MCTs改善認知的研究已逐步開展。因此，使用MCTs作為大腦酮類的替代能源（酮類物質(zhì)）可消除人體認知和記憶障礙，在阿爾茨海默癥患者的治療中具有潛在應用價值[38]。

圖5 MCFAs治療阿爾茨海默癥作用機制[47-48]Fig.5 Mechanism of action of MCFAs in the treatment of Alzheimer’s disease[47-48]

3.1.2 癲癇

癲癇又稱“羊癲瘋”“羊角風”或“豬婆瘋”，是反復發(fā)生的大腦神經(jīng)元突發(fā)性異常放電，進而導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)短暫性功能障礙的一種慢性疾病[11]。臨床表現(xiàn)為肌肉抽搐、意識喪失和精神障礙。根據(jù)中國流行病學資料顯示，癲癇的國內(nèi)總體患病率為7%，已成為僅次于頭痛的第二大神經(jīng)科常見病[11]。

葡萄糖是大腦神經(jīng)元最主要的能源物質(zhì)，葡萄糖代謝對神經(jīng)元的活動密切相關(guān)[53]。1型葡萄糖轉(zhuǎn)運體是葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白家族一員，同時是表達在血腦屏障和星形膠質(zhì)細胞膜上的葡萄糖轉(zhuǎn)運體的主要形式[53]。由于SLC2A1基因突變導致的1型葡萄糖轉(zhuǎn)運體絕對缺乏會造成葡萄糖通過血腦屏障轉(zhuǎn)運失效和用于維持正常腦組織代謝葡萄糖不足[54]，是引起廣泛性癲癇發(fā)作的重要原因[53]。生酮飲食是一種高脂肪、低碳水化合物的飲食，常用于難治性兒童癲癇的治療。研究表明，生酮飲食通過酮為大腦提供能量，能夠緩解因糖代謝異常產(chǎn)生的大腦代謝疾病，在治療癲癇疾病中前景廣闊[55]。傳統(tǒng)生酮飲食由長鏈脂肪（long-chain triglycerides，LCTs）組成，然而相較于LCTs，MCTs因其可以更加快速地氧化生成酮而成為生酮飲食的新型膳食補充劑。研究表明，癸酸與α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體（介導中樞神經(jīng)系統(tǒng)快速興奮性突觸傳遞）結(jié)合，可減少其表達，同時，還能抑制海馬切片的興奮性神經(jīng)傳遞，進而減少或阻止癲癇的發(fā)作[56-57]。因此，MCTs作為一種膳食補充劑可通過添加到生酮飲食策略中進行癲癇疾病的治療。

3.2 癌癥

癌癥泛指惡性腫瘤，包括癌、肉瘤和癌肉瘤3 類。癌癥是由細胞惡性增生所產(chǎn)生，主要表現(xiàn)為身體局部腫塊持續(xù)生長，并破壞正常組織結(jié)構(gòu)，具有侵襲性、可轉(zhuǎn)移性[12]。研究表明，在飽和MCFAs中，月桂酸對癌癥的治療具有積極的作用[7]。Sheela等[58]采用人結(jié)直腸癌細胞系（HCT-15、HCT-116和Caco2）研究了不同種類的MCFAs（癸酸、辛酸、己酸和月桂酸）對結(jié)腸癌細胞的影響，結(jié)果表明，月桂酸對癌細胞生長有劑量依賴性的抑制作用。此外，月桂酸（30 μg/mL和50 μg/mL）處理抑制了表皮生長因子受體（epithelial growth factor receptor，EGFR）的磷酸化，降低了脂質(zhì)筏中的EFGR水平[58]。己酸、辛酸和癸酸可使結(jié)腸癌細胞的存活率降低70%～90%，并通過下調(diào)細胞周期調(diào)控基因和上調(diào)凋亡相關(guān)基因產(chǎn)生抗癌作用。同樣，在人皮膚表皮樣癌細胞系（A-431）中也觀察到類似的效果[59]。此外，F(xiàn)auser等[60]通過體外研究鑒定G0/G1和G2/M期的細胞凋亡變化和細胞周期停滯，利用0.5 mmol/L月桂酸誘導，增加了細胞內(nèi)ROS種類，同時，降低了細胞內(nèi)還原型谷胱甘肽水平。月桂酸對人肝細胞（HepG2）和小鼠巨噬細胞（RAW264.7）的增殖表現(xiàn)出顯著的抑制作用，并且因細胞來源和性質(zhì)的不同而表現(xiàn)出差異[58]。Lappano等[61]研究表明，月桂酸通過EGFR的磷酸化導致子宮內(nèi)膜癌細胞凋亡。

在乳腺癌細胞系（Skbr3）中，100 mmol/L月桂酸處理可通過EGFR的磷酸化和Rho相關(guān)激酶通路介導細胞凋亡。月桂酸促進ROS的形成，刺激EGFR、細胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2（extracellular regulated protein kinases 1/2，ERK1/2）和c-Jun的磷酸化，并誘導c-Fos的表達[61]（圖6）。ROS信號通路負責激活或抑制由蛋白激酶、磷酸酶和許多其他酶催化的反應過程，這些反應是通過異源分解（非自由基）機制進行的。MCFAs（0.90 mmol/L己酸、0.7 mmol/L和0.60 mmol/L辛酸）能夠抑制人乳腺癌細胞（MDA-MB-231細胞）生長、細胞分裂和基因突變（CDK4、CKSIb、CCNA2和CCND1）。在3 種脂肪酸存在下，與凋亡相關(guān)的p21和Caspase 8活性的表達均被上調(diào)[59]。近年來，MCFAs成為抗癌的一種新型輔助或替代療法，但臨床實驗數(shù)據(jù)仍然有限，未來需重點關(guān)注臨床研究以闡明MCFAs對癌癥患者的有益作用。

圖6 月桂酸在乳腺癌中的作用機制Fig.6 Mechanism of action of lauric acid in the treatment of breast cancer

3.3 糖尿病

糖尿病是一種由胰島素調(diào)節(jié)碳水化合物和脂質(zhì)代謝不正常引發(fā)的疾病，長期的高血糖導致人體組織包括眼、腎、心臟、血管和神經(jīng)的慢性損害和功能障礙，成為嚴重的世界性健康問題[62]。糖尿病可分為1型糖尿病和2型糖尿病。1型糖尿病是由于遺傳和環(huán)境因素的綜合作用導致胰腺不能產(chǎn)生足夠的胰島素[63]。2型糖尿病與生活方式有關(guān)，主要由于食用高碳水化合物和飽和脂肪的致肥性飲食，加上運動不足，導致高血糖和胰島素抵抗[64]。飲食干預策略尤其是MCFAs/MCTs生酮飲食策略成為近年治療2型糖尿病的新途徑。研究表明，MCFAs/MCTs生酮飲食可以降低動物和人類機體的血清脂質(zhì)濃度，改善脂質(zhì)分布，減少體脂，降低總體質(zhì)量的同時增加人體的能量消耗[15,64]。此外，MCFAs/MCTs也被證明可以減輕胰島素抵抗和改善葡萄糖耐量。

GPR40/FFAR1是A類G蛋白偶聯(lián)受體，在胰腺β細胞中高表達。膜蛋白GPR40能夠被內(nèi)源性配體MCFAs激活，從而通過提高細胞質(zhì)Ca2＋水平刺激胰島素分泌。多種相關(guān)小分子已在嚙齒動物中表現(xiàn)出降血糖作用，可以作為胰島素促分泌劑使用，GPR40是治療2型糖尿病的一種潛在靶標。研究表明，MCFAs通過激活GPR40放大葡萄糖刺激下胰腺β細胞分泌胰島素[65]。胰腺β細胞中FFAR1的激活通過三磷酸肌醇（inositol triphosphate，IP3）介導的胞外釋放導致細胞質(zhì)Ca2＋水平增加[66]。胞漿Ca2＋水平增加可使β細胞去極化，導致胰島素分泌增加，從而降低血糖水平。這是脂肪酸增強葡萄糖刺激胰島素分泌的重要機制（圖7）[66]。

圖7 β細胞中MCFA信號通路[67]Fig.7 Signaling pathway of MCFA in β-cells[67]

此外，病理研究表明，2型糖尿病患者線粒體活性受損，其功能和形態(tài)發(fā)生改變，同時，還會增加ROS水平，這與胰島素抵抗有關(guān)。PPARγ共激活子-1是線粒體生物合成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，其基因表達的遺傳變異在糖尿病的發(fā)病機制中起重要作用[67]。而癸酸作為PPARγ激動劑可為糖尿病患者提供治療效果。由此可見，通過癸酸治療可促進線粒體生物合成，同時改善線粒體功能和增強線粒體內(nèi)部的抗氧化能力，從而避免糖尿病患者線粒體功能障礙的發(fā)生。因此，MCFAs是一種調(diào)節(jié)肝臟胰島素分泌的重要化合物，可為糖尿病患者提供新的治療手段[68]。

3.4 肥胖

肥胖指的是一定程度的明顯超重與脂肪層過厚的一種狀態(tài)。因食物攝入過多或者機體代謝的改變導致體內(nèi)脂肪過多積累、體質(zhì)量過度增加，從而引起人體病理、生理的改變或潛伏[16]。研究表明，與LCTs相比，含有MCTs的飲食在增加飽腹感的同時也可以加快能量的消耗[69-71]。由于MCTs分子質(zhì)量較小，可以在腸道中被快速吸收[72]。一方面，人體攝取MCTs后可以完全消化吸收，而LCTs則會在腸道中滯留；另一方面，其代謝過程中可產(chǎn)生BHB等酮體，增加飽腹感，使人產(chǎn)生一定的厭食癥狀[73]。圖8總結(jié)了MCFAs預防肥胖的反饋過程。與LCTs相比，富含MCTs的食物攝入量相對較低，MCTs攝入后人體內(nèi)的瘦素及酪酪肽（peptide yy，PYY）（一種胃腸肽類激素）水平升高，且高于LCTs組；活性饑餓素水平降低，但胰高血糖素樣肽-1或總饑餓素水平保持不變[74]。上述研究結(jié)果表明，MCTs的攝入可有效觸發(fā)飽腹感信號，從而減少機體對食物或能量的攝取。Maher等[74]提出MCTs的攝入會減少隨后48 h的能量攝入。這可能是由于β-HB濃度增加或胃排空延遲介導，而胃排空延遲又可能導致PYY濃度持續(xù)升高[15]。飲食中用MCTs替代LCTs可能會導致體質(zhì)量的適度減少，并且不會對血脂譜產(chǎn)生不利影響[16]。研究結(jié)果表明，用MCTs取代大鼠飲食中的LCTs，能夠提高其能量消耗，降低食物攝入量和體脂質(zhì)量[16]，這表明飲食中用MCTs替代LCTs也可能促進人類的體質(zhì)量維持。飲食中的MCFAs可促進產(chǎn)熱和脂肪氧化，從而減少體內(nèi)的脂肪沉積[75]。不同脂肪酸之間的代謝差異源于胃腸道，MCFAs的吸收效率高于LFCAs。MCFAs從門靜脈血直接運輸?shù)礁闻K，而LCFAs則與乳糜微粒結(jié)合，通過淋巴運輸。MCFAs的氧化程度始終高于LCFAs。在能量攝入水平不變的情況下，增加膳食MCFAs有可能成為解決肥胖問題的有效途徑[16]。

圖8 MCFAs預防肥胖的反饋過程Fig.8 Feedback process of MCFAs in the prevention of obesity

4 結(jié)語

作為天然的膳食成分，MCFAs/MCTs因其獨特的運輸系統(tǒng)，可在體內(nèi)完成快速代謝并產(chǎn)生能量供給機體組織。同時，MCFAs/MCTs具有優(yōu)異的免疫活性和腸道益生作用，飲食中適當補充MCFAs/MCTs可調(diào)節(jié)人體代謝特征，改善人體機能和認知能力，對于人體常見疾病如神經(jīng)性疾?。ò柎暮ＤY和癲癇）、癌癥、糖尿病和肥胖等具有潛在的預防和輔助治療效果。然而，就目前的研究而言，仍然存在諸多問題。首先，MCFAs/MCTs對不同疾病的臨床治療結(jié)果存在差異，今后研究中應針對不同疾病在不同生理環(huán)境下詳細闡明MCFAs/MCTs的作用機制。其次，研究表明，MCFAs/MCTs中辛酸和癸酸的功能特性相對突出，而兩者的標準化使用比例還未明確。最后，應進一步研究MCFAs/MCTs對心血管疾病危險因子的長期影響機制，進而有針對性地開發(fā)或制定MCFAs/MCTs相關(guān)膳食指南或功能性食品。