李曉雨 ，李雙鳳 ，劉曉美，宋 景，吳明澤，魏玉民 ，柏道鳴，劉永俊，孫志強, ,*，代 龍

1. 濱州醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，山東 煙臺 264003

2. 山東中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，山東 濟南 250355

3. 山東禹澤藥康產(chǎn)業(yè)技術(shù)研究院有限公司，山東 德州 251200

4. 安徽生物肽產(chǎn)業(yè)研究院有限公司，安徽 蕪湖 241000

5. 山東潤中藥業(yè)有限公司，山東 煙臺 264003

“當(dāng)歸-川芎”在中醫(yī)藥配伍中常以藥對的形式出現(xiàn)，發(fā)揮養(yǎng)血補血、活血祛瘀的功效[1]。藥對是指2 種藥物組成固定搭配，在臨床使用中以組合形式出現(xiàn)，相互作用，起到增效減毒的作用[2-3]。作為單味藥與方劑的橋梁，藥對的應(yīng)用符合中藥藥性理論以及七情和合理論[4]，體現(xiàn)了方劑配伍的核心，是中醫(yī)遣方用藥的特色優(yōu)勢[5]。當(dāng)歸-川芎首次出現(xiàn)于宋代的《太平惠民和劑局方》，其中的“芎歸湯”為當(dāng)歸、川芎2 味中藥配伍而成[6]，當(dāng)歸為傘形科植物當(dāng)歸Angelicasinensis(Oliv.) Diels 的干燥根，能夠養(yǎng)血活血、調(diào)經(jīng)止痛[7]，不僅為婦科調(diào)經(jīng)之要藥，又是內(nèi)科補血之佳品，被譽為“補血圣藥”。川芎為傘形科植物川芎LigusticumchuanxiongHort.的干燥根莖，活血化瘀，常用來治療胸痹心痛、月經(jīng)不調(diào)、風(fēng)濕痹痛等病癥[8]。當(dāng)歸-川芎藥對在中醫(yī)方劑中被廣泛使用，王歡等[9]通過檢索中醫(yī)方劑數(shù)據(jù)庫（源于《中醫(yī)方劑大辭典》），共搜集到含此藥對的1 242首代表方。此外，當(dāng)歸-川芎也被廣泛應(yīng)用于中成藥中，如康婦炎膠囊、淤血痹沖劑、牛黃清心丸、復(fù)方益母口服液等，在臨床用藥中發(fā)揮重要作用。目前，國內(nèi)外對當(dāng)歸-川芎藥對的研究已經(jīng)取得一定成果，本文總結(jié)了當(dāng)歸-川芎的研究進展，從化學(xué)成分、藥理作用、臨床應(yīng)用3 方面進行綜述，以期為該藥對的未來研究提供參考。

1 化學(xué)成分

近年來，對當(dāng)歸、川芎單味藥有效成分的研究已經(jīng)非常成熟，但藥對中的化學(xué)成分并不是單味藥的簡單加和，不同配伍比例、配伍方式均會對其藥效的發(fā)揮產(chǎn)生影響[10]，研究表明，當(dāng)歸中含有豐富的揮發(fā)油、酚酸、黃酮、氨基酸、香豆素類成分[11-12]，其中揮發(fā)油中的藁本內(nèi)酯、有機酸中的阿魏酸是其特有成分[13]。川芎的主要化學(xué)成分為揮發(fā)油、生物堿、有機酸、多糖類[14-15]。盡管2 味藥中主要有效成分相似，但當(dāng)歸中富含更多的多糖類成分[16]，川芎中有許多的特殊生物堿[17]，二者側(cè)重的治療方向有顯著差異。臨床實踐表明，當(dāng)歸、川芎協(xié)同配伍可增強養(yǎng)血活血的作用，發(fā)揮1 加1 大于2 的效果，而作為藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，深入開展對該藥對化學(xué)成分的研究顯得尤為重要。

1.1 定性定量研究

中藥在配伍使用的過程中會產(chǎn)生不同程度的助溶現(xiàn)象[18]，不同的配伍比例也會影響有效物質(zhì)的溶出。柴夢宇等[19]通過一測多評法研究了當(dāng)歸-川芎藥對中5 種有效成分的含量變化。結(jié)果表明，合煎液中的綠原酸、阿魏酸、洋川芎內(nèi)酯I、洋川芎內(nèi)酯A、藁本內(nèi)酯的提取率均大于單煎液提取率，且當(dāng)歸-川芎配伍比例為1∶4 時，5 種有效成分的含量最高，更利于成分溶出。

此外，研究表明藥物配伍影響有效物質(zhì)的種類與含量，不同藥用部位也與有效成分含量的變化有一定的聯(lián)系。王圣鑫等[20]運用頂空固相微萃取法（headspace solid phase microextraction，HS-SPME）與氣相色譜-質(zhì)譜（ gas chromatography-mass spectrometry，GC-MS）聯(lián)用技術(shù)對當(dāng)歸、川芎、當(dāng)歸-川芎藥對以及當(dāng)歸尾-川芎藥對揮發(fā)性成分進行測定，發(fā)現(xiàn)合煎對于單煎發(fā)生了3 種不同情況，即某些揮發(fā)性成分合煎與單煎相同；合煎中某些成分大致等于單煎加和；合煎中的成分與單煎相比產(chǎn)生了變化，如當(dāng)歸獨有β-紅沒藥烯（3.28%），川芎獨有β-古巴烯（1.02%），當(dāng)歸-川芎藥對獨有柏木烯醇（1.23%），其具體作用機制有待進一步考察。研究還發(fā)現(xiàn)，作為當(dāng)歸和川芎的主要揮發(fā)性成分，藁本內(nèi)酯和洋川芎內(nèi)酯的含量與藥用部位存在很大關(guān)系[21]，其中當(dāng)歸尾-川芎藥對（68.5%）高于當(dāng)歸-川芎藥對（42.51%）[20]，這就解釋了為何許多傳統(tǒng)方劑要選擇當(dāng)歸尾-川芎作為藥對入藥，說明中醫(yī)傳統(tǒng)用藥理論是符合現(xiàn)代藥理學(xué)研究的。

在許多方劑中，當(dāng)歸-川芎常以1∶1 的配伍比例出現(xiàn)[22]，在此比例下的物質(zhì)基礎(chǔ)研究有非常重要的現(xiàn)實意義。顧志榮等[23]通過建立當(dāng)歸-川芎（1∶1）合煎水煎液干燥恒質(zhì)量粉末的近紅外漫反射光譜指紋圖譜，從近紅外光譜的角度初步探討了當(dāng)歸-川芎配伍的物質(zhì)基礎(chǔ)。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸、川芎合煎后吸收峰變少，說明產(chǎn)生了新的化合物基團，而川芎本身的化合物基團有所消失或降低。此外，一些研究表明，兩藥合煎后藁本內(nèi)酯、洋川芎內(nèi)酯H、川芎嗪、綠原酸、咖啡酸和芳香酸的含量增高，而丁基苯酞、阿魏酸、洋川芎內(nèi)酯A、苯酞內(nèi)酯的含量降低[24-26]。這些發(fā)現(xiàn)進一步說明了當(dāng)歸-川芎合煎時化學(xué)成分發(fā)生了相互作用，與單煎相比發(fā)生了成分轉(zhuǎn)化和含量變化。

1.2 藥動學(xué)研究

由于中藥復(fù)方成分復(fù)雜，對當(dāng)歸-川芎開展藥動學(xué)特征的實驗性研究難度較大，因此有關(guān)該藥對的前期研究大多集中在藥效學(xué)方面[27]。鄭春松等[28]利用計算機預(yù)測了該藥對的藥動學(xué)及肝毒性特征，為今后相關(guān)實驗研究提供了依據(jù)。研究顯示，當(dāng)歸、川芎的分子數(shù)據(jù)在腸道吸收性、血腦屏障透過性、血漿蛋白結(jié)合性等均無顯著差異，且從水溶性及腸道吸收性來看，可接受水溶性化合物及腸道吸收化合物均在83%以上，可為口服藥物的吸收研究奠定基礎(chǔ)；在血腦屏障透過性方面，二者中60%～75%的化合物有很好的血腦屏障透過性，這為研究該藥對治療神經(jīng)性疾病[29]提供了新支持；此外，從血漿蛋白結(jié)合水平看出，強結(jié)合力的化合物可以置換已與血漿蛋白結(jié)合的較弱化合物，從而使某種藥效加強，這點正體現(xiàn)了藥對配伍增效減毒的特性。

王迪[30]運用液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)對當(dāng)歸-川芎藥對入尿成分進行檢測和分析，確定了該藥對的15 種化學(xué)成分，小鼠用藥后，在其尿液中鑒定出17種化學(xué)成分，其中7 個為原型物質(zhì)、10 個代謝產(chǎn)物，均為咖啡酸和阿魏酸在體內(nèi)反應(yīng)產(chǎn)生。李偉霞等[31]進一步研究了當(dāng)歸、川芎單味藥及藥對中阿魏酸、綠原酸及咖啡酸在血虛大鼠血漿、尿液和膽汁中的代謝產(chǎn)物，并推測出原型、葡萄糖醛酸化、還原、水解、甲基化、甘氨酸結(jié)合、羥基化、酯鍵水解、硫酸酯化、?；撬峤Y(jié)合、乙?；⒐入赘孰慕Y(jié)合等25 種代謝產(chǎn)物，并發(fā)現(xiàn)同一劑量單味藥與藥對的代謝產(chǎn)物峰面積存在明顯差異，這反映出藥物配伍對藥效的影響與代謝有關(guān)，但具體相關(guān)性仍需進一步分析。

1.3 化學(xué)成分與功效關(guān)聯(lián)性分析

化學(xué)成分是藥物發(fā)揮藥效的基礎(chǔ)。當(dāng)歸-川芎能夠養(yǎng)血活血、調(diào)經(jīng)止痛，芳香酸和苯酞內(nèi)酯是其主要效應(yīng)物質(zhì)[32]。李偉霞等[33]通過人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)[34]對歸芎藥對功效與化學(xué)物質(zhì)進行關(guān)聯(lián)性分析，其中，綠原酸和咖啡酸主要發(fā)揮養(yǎng)血補血的作用；綠原酸和洋川芎內(nèi)酯I、H 影響活血效應(yīng)；藁本內(nèi)酯、阿魏酸、咖啡酸、洋川芎內(nèi)酯I 則對調(diào)經(jīng)止痛效應(yīng)影響明顯。該研究還將不同提取方式及藥對不同配伍比例對效應(yīng)的影響納入分析，結(jié)果顯示，在相同提取條件下，當(dāng)歸的總補血效應(yīng)更好，川芎的活血化瘀、調(diào)經(jīng)止痛效應(yīng)更好。結(jié)合配伍比例來看，當(dāng)歸-川芎配伍比例為1.5∶1 的水提物展現(xiàn)出更好的補血效應(yīng)；1∶1 的醇提物有更好的活血化瘀效應(yīng)；1.5∶1的醇提物則發(fā)揮更好的調(diào)經(jīng)止痛作用。這些發(fā)現(xiàn)為藥對配伍的現(xiàn)代研究奠定了基礎(chǔ)。

2 藥理作用

2.1 抗炎鎮(zhèn)痛

當(dāng)歸-川芎藥對的功效與其單味藥的藥理作用密切相關(guān)。近年來，有關(guān)當(dāng)歸、川芎單味藥的抗炎鎮(zhèn)痛機制研究已取得一定進展。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸的神經(jīng)炎癥抑制活性是通過抑制核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）和絲裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）以及激活核因子紅系相關(guān)因子2（nuclear factor-erythroid related factor 2，Nrf2）來實現(xiàn)的[35-36]。Hua 等[37]開展了1 項基于氣相色譜-質(zhì)譜的代謝組學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸揮發(fā)油通過調(diào)節(jié)三羧酸循環(huán)、提高葡萄糖含量、恢復(fù)脂肪酸代謝來發(fā)揮抗炎作用。同時，川芎中有效成分也被證實可以通過抑制NF-κB/p38 通路[38]、抑制髓核細胞凋亡及炎癥因子［腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）等］[39]起到抗炎鎮(zhèn)痛效果。

此外，Liu 等[40]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸-川芎藥對能通過多種通路有效抑制炎癥因子［TNF-α、IL-6、IL-1β、單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein 1，MCP-1）、環(huán)氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）］的表達，緩解由創(chuàng)傷性腦損傷帶來的急性腦炎癥。當(dāng)歸-川芎還可通過調(diào)控下丘腦-垂體-卵巢系統(tǒng)控制其激素釋放，改善子宮組織內(nèi)炎癥反應(yīng)，從而發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛作用，緩解痛經(jīng)癥狀[41]。前列腺素的過量生成可引發(fā)痛經(jīng)，這與血清雌二醇、催產(chǎn)素、血管加壓素（arginine vasopressin，AVP）、孕酮等內(nèi)分泌因子的表達密切相關(guān)[42-43]。研究顯示當(dāng)歸-川芎4 種不同配比（1∶1、3∶2、2∶1、3∶1）治療均能有效抑制雌二醇、催產(chǎn)素、AVP、前列腺素F2α（prostaglandin F2α，PGF2α）及催產(chǎn)素受體（oxytocin receptor，OTR）蛋白的表達，減輕痛經(jīng)反應(yīng)。肺纖維化的發(fā)生也與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，王麗娟等[44]研究發(fā)現(xiàn)不同配比當(dāng)歸-川芎給藥后，肺纖維大鼠肺泡灌洗液中炎癥因子TNF-α、IL-1β、IL-6、NF-κB 水平顯著降低，且藥物通過降低轉(zhuǎn)化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）、α-平滑肌肌動蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）、Smad2、Smad3的mRNA 表達抑制TGF-β1/Smad信號通路的激活，其中當(dāng)歸-川芎1∶2 時治療肺纖維化的效果最好。

夏青松等[45]研究了當(dāng)歸-川芎不同配伍比例對抗炎鎮(zhèn)痛作用的影響，結(jié)果顯示，二者配伍比例1∶1 或3∶2 時，二甲苯所致小鼠耳廓腫脹癥狀緩解明顯；1∶1、2∶1、3∶1 比例時則可提高熱板所致疼痛的閾值；當(dāng)配比為1∶1 時，可減輕甲醛帶來的疼痛；1∶1、3∶2 時顯示出明顯的抑制醋酸所致扭體反應(yīng)次數(shù)。總結(jié)來看，當(dāng)歸-川芎配伍比例為1∶1 時抗炎鎮(zhèn)痛效果最強。復(fù)方當(dāng)歸注射液由當(dāng)歸、川芎、紅花組成，在臨床中表現(xiàn)出很好的抗炎作用。冀宇蘭[46]對復(fù)方當(dāng)歸注射液的抗炎機制進行了研究，發(fā)現(xiàn)來自當(dāng)歸-川芎藥對的5 種成分具有抗炎活性，分別為隱綠原酸、咖啡酸、新綠原酸、綠原酸和阿魏酸，研究顯示，方中成分能有效抑制由脂多糖誘導(dǎo)的RAW264.7 細胞中促炎介質(zhì)及iNOS、COX-2、IL-6、TNF-α的mRNA 表達，且對抑炎因子IL-10 有促進作用，更多的抗炎機制還需進一步研究。

2.2 抗氧化

氧化應(yīng)激主要是指體內(nèi)產(chǎn)生的活性氧超過內(nèi)源性抗氧系統(tǒng)的清除能力，通常會引起一系列神經(jīng)疾病[47]。當(dāng)歸-川芎藥對的抗氧化能力已被研究證實。尹曼雪等[48]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸-川芎含藥血清可以通過激活Nrf2/抗氧化反應(yīng)元件（antioxidant response element，ARE）信號通路，增加其蛋白表達，保護被H2O2損傷的大鼠腎上腺嗜鉻瘤PC12 細胞。此外，當(dāng)歸-川芎藥對可以改善被損傷細胞的細胞形態(tài)、抑制細胞凋亡、提高細胞存活率，有效增強細胞抗氧化損傷能力。響應(yīng)面實驗顯示，不同配比及不同提取方法對當(dāng)歸-川芎的體外抗氧化能力有一定影響。其中，配比為1∶5.67 時，先水提后醇提顯示出最好的協(xié)同作用，醇提液次之，而水提液對1,1- 二 苯 基 苦 基 苯 肼 （ 1,1-diphenyl-1-picrylhydrazyl，DPPH）自由基清除率不及前2 種提取方式，提示采用先水提后醇提的方法有利于抗氧化成分的溶出[49]。此外，阿魏酸、咖啡酸為當(dāng)歸、川芎的共有成分，研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸-川芎不同配比時，先水提后醇提2 種成分總含量達到最高[50]，提示阿魏酸、咖啡酸可能為該藥對中的抗氧化活性物質(zhì)。馬宏躍等[51]利用Fenton 法測定OH 自由基清除率、MTT 法測定H2O2損傷內(nèi)皮細胞的活力，發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸、川芎配伍比例1∶1 時OH 自由基清除率最優(yōu)、內(nèi)皮細胞活力大幅升高，顯示出最強的抗氧化活性，這為當(dāng)歸-川芎藥對在傳統(tǒng)湯劑中多采用1∶1 比例配伍提供了科學(xué)依據(jù)。

2.3 抗凝血

當(dāng)歸-川芎是常見的養(yǎng)血活血藥對，出現(xiàn)在許多治療血癥的方劑中，發(fā)揮抗凝血作用，如溫經(jīng)湯、四物湯、佛手散、八珍湯等。響應(yīng)面實驗發(fā)現(xiàn)，不同配伍、不同濃度的當(dāng)歸-川芎藥對對乙酰苯肼和環(huán)磷酰胺復(fù)合法復(fù)制的小鼠血虛模型表現(xiàn)出不同的活血效應(yīng)。當(dāng)歸-川芎配伍比例在4∶1～2∶1 時，白細胞、紅細胞、血紅蛋白、胸腺指數(shù)、脾臟指數(shù)等指標(biāo)歸一化處理結(jié)果呈現(xiàn)出相加效應(yīng)，隨劑量加大作用變強，其他比例則小劑量（當(dāng)歸＜65 mg、川芎＜130 mg）呈現(xiàn)相加效應(yīng)，大劑量（當(dāng)歸＞130 mg、川芎＞195 mg）表現(xiàn)為協(xié)同效應(yīng)[52]。

當(dāng)歸、川芎配伍能夠活血化瘀，對血瘀證的治療有很好的療效。研究證實，血瘀證與血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的血管活性物質(zhì)和黏附分子有關(guān)，因此現(xiàn)代的血瘀診斷指標(biāo)不僅包括血液流變學(xué)異常，還有血液纖溶性降低和凝固性增高[53]。偏最小二乘-判別分析（partial least squares-discriminant analysis，PLSDA）和多指標(biāo)綜合指數(shù)法研究發(fā)現(xiàn)[54]，當(dāng)歸-川芎藥對能有效改善急性血瘀大鼠血清中的血管活性物質(zhì)和黏附因子表達，其中2 味藥配比為1∶1，采用先水提后醇提方法效應(yīng)最強。阿魏酸是當(dāng)歸、川芎中特有的芳香酸，能顯著改善血液流變性，抑制血小板聚集，調(diào)節(jié)血脂，防止血栓形成[55]。藥動學(xué)研究顯示[56]，與單用當(dāng)歸或川芎相比，當(dāng)歸、川芎配伍使用對阿魏酸的吸收代謝表現(xiàn)出顯著差異。二藥合用能顯著延長阿魏酸在血虛大鼠體內(nèi)分布的半衰期，增加大鼠體內(nèi)的分布體積和對阿魏酸的吸收，體現(xiàn)出二者的協(xié)同作用，這可能與當(dāng)歸、川芎聯(lián)用產(chǎn)生的新物質(zhì)有關(guān)。

當(dāng)歸-川芎的抗凝血活性也與調(diào)控血管內(nèi)皮細胞有關(guān)，血管內(nèi)皮細胞的異常凋亡往往與各類血液疾病的發(fā)生息息相關(guān)。報道指出，活血藥不僅可以調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長因子mRNA 表達以及核抗原的表達量，還可以使動脈粥樣硬化大鼠模型的血清總膽固醇、血漿黏度、血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9 的表達量下降[57-58]。曹楚珩[59]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸-川芎可以劑量相關(guān)性地下調(diào)血管內(nèi)皮細胞普列克底物蛋白（pleckstrin，PLEK）、馬球樣激酶-3（polo-like kinases 3，PLK3）mRNA 的表達，從而干預(yù)細胞凋亡路徑，保護血管功能，抑制斑塊的形成。周嵐等[60]研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸-川芎藥對可通過下調(diào)Apoe基因缺陷小鼠的半胱氨酸61 蛋白（cystein rich 61，Cyr61）、血清與糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的蛋白激酶 1（serum and glucocorticoid-inducible kinase 1，Sgk1）、膽固醇25-羥基氫化酶（cholesterol 25-hydroxylase，Ch25h）基因表達調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，抑制動脈粥樣硬化的發(fā)展。研究表明，川芎嗪作為藥對中主要活性成分之一，不僅能有效降低患病小鼠血漿總膽固醇及非高密度脂蛋白膽固醇、抑制細胞浸潤、增加平滑肌數(shù)量，還可通過抑制磷脂酰肌醇-3- 羥激酶（phosphatidylinositol-3-hydroxykinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路上的關(guān)鍵蛋白磷酸化及抗血小板活化，從而穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊，控制疾病發(fā)展[61]。

2.4 神經(jīng)保護

當(dāng)歸-川芎的神經(jīng)保護作用與其成分密切相關(guān)。研究證實，當(dāng)歸油、川芎油成分組成相似，二者在主成分上以藁本內(nèi)酯和萜類化合物為主，是發(fā)揮神經(jīng)保護作用的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。當(dāng)歸-川芎可以通過調(diào)節(jié)由NaNO2誘導(dǎo)的小鼠腦損傷模型中三磷酸腺苷酶及乙酰膽堿酯酶水平發(fā)揮保護腦損傷的作用。此外，抑制細胞凋亡、降低細胞內(nèi)乳酸脫氫酶（lactic dehydrogenase，LDH）水平等也是其神經(jīng)保護常見的作用機制[62]。

腦缺血再灌注損傷是近年來常見的腦神經(jīng)損傷疾病，嚴(yán)重危害著人們健康。影響腦缺血再灌注損傷的因素很多，通常與鈣超載、興奮性氨基酸、氧化型低密度脂蛋白、自由基等有關(guān)?，F(xiàn)代研究表明，當(dāng)歸-川芎中有效成分藁本內(nèi)酯可通過激活PTEN誘導(dǎo)假定激酶 1（PTEN-induced putative kinase 1，PINK1）/E3 泛素連接酶（E3 ubiquitin protein ligase，Parkin）介導(dǎo)的線粒體自噬改善腦缺血再灌注所致的神經(jīng)元損傷。線粒體自噬是一種選擇性自噬，由PINK1/Parkin、FUN14 結(jié)構(gòu)域蛋白1（FUN14 domain containing 1，F(xiàn)UNDC1）、Bcl2 相互作用蛋白3（Bcl2/adenovirus E1B 19kDa interacting protein 3，BNIP3）等信號通路介導(dǎo)，在細胞穩(wěn)態(tài)中起著重要作用[63]。藁本內(nèi)酯可以減少神經(jīng)元中活性氧聚集和Ca2+超載，增強線粒體膜電位（mitochondrial membrane potential，MMP），促進線粒體分裂，從而激活線粒體自噬，保護腦缺血再灌注的海馬神經(jīng)元損傷[64]。鞏婷等[65]研究當(dāng)歸-川芎不同比例配伍對大鼠腦缺血再灌注損傷后的神經(jīng)保護作用，并從抗炎的角度探究了作用機制。研究發(fā)現(xiàn)，中、高劑量當(dāng)歸-川芎配伍對大鼠腦缺血再灌注后神經(jīng)功能缺損癥狀、梗死灶的體積有明顯的改善作用，可通過降低COX-2、ICAM-1等炎癥因子mRNA 的表達有效保護受損神經(jīng)細胞。

張瑩瑩等[66]應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法，從當(dāng)歸-川芎藥對已知的314 種化學(xué)物質(zhì)篩選出12 種口服生物利用度≥30%、類藥性≥0.18 的成分，包括β-谷甾醇、豆甾醇、阿魏酸、谷甾醇、楊梅黃酮、亞油酸乙酯、川芎萘呋內(nèi)酯、洋川芎醌、川芎哚、葉酸、川芎嗪。KEGG 通路富集分析發(fā)現(xiàn)，這些活性成分可作用于與神經(jīng)遞質(zhì)密切相關(guān)的通路，如鈣離子信號通道、5-羥色胺能突觸、血管內(nèi)皮生長因子信號通路等，結(jié)合網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)可知，大腦為該藥對的靶器官，可對各類神經(jīng)疾病起到治療作用。動物實驗證實，川芎嗪和阿魏酸聯(lián)合作用于腦梗死模型大鼠能增加其腦內(nèi)血流量、減小梗死面積[67]，且多項研究表明，2 味藥合煎有效成分含量均高于單味藥水煎[32]。報道指出，當(dāng)歸-川芎還可通過抗炎、抗氧化、抗凋亡等作用機制促進血管新生，體現(xiàn)了神經(jīng)保護作用和多靶點治療的特點。

3 臨床應(yīng)用

當(dāng)歸、川芎首見于《神農(nóng)本草經(jīng)》，二藥合用最早用來治療婦科病癥。如東漢《金匱要略》的溫經(jīng)湯，主治沖任虛寒、月經(jīng)不調(diào)。至魏晉南北朝時期，當(dāng)歸、川芎的應(yīng)用有所擴展，外科專著《劉涓子鬼遺方》中記載有數(shù)十種配以當(dāng)歸-川芎治療的癰疽腫藥方，肯定了當(dāng)歸-川芎消腫散瘀、活血生肌的功效。至唐朝，當(dāng)歸-川芎多出現(xiàn)于婦科方劑中。如孫思邈所著《千金翼方》中的紫石天門冬丸、白薇丸作為婦人求子方；以當(dāng)歸、川芎、白芷、白僵蠶等藥配伍作為婦人面中疾病方。宋朝時期進一步明確了當(dāng)歸-川芎養(yǎng)血活血的功效，極度擴大了其臨床用藥范圍。除首次作為藥對單獨配伍的“芎歸湯”外，四物湯也成為補血調(diào)經(jīng)的基礎(chǔ)方被廣泛使用。此外，宋代醫(yī)家常以該藥對配伍治療氣血凝滯諸癥，如《楊氏家藏方》中主治風(fēng)濕痹痛的蠲痹湯、治療小兒肝熱痙攣的瀉清丸等。金元時期中醫(yī)藥發(fā)展迅速，以金元四大家為代表的四大學(xué)派展開了學(xué)術(shù)爭鳴，當(dāng)歸-川芎在臨床上出現(xiàn)大量創(chuàng)造性使用。如倪維德的《原機啟微》中當(dāng)歸養(yǎng)榮丸主治因血虛陰虧引起的眼痛不可忍，方中當(dāng)歸-川芎共奏補血養(yǎng)肝之功。明清時期，當(dāng)歸-川芎的運用已經(jīng)十分成熟，成為臨床各科常備藥品，出現(xiàn)的生化湯、補陽還五湯等方劑至今仍被沿用。近現(xiàn)代以來，隨著現(xiàn)代醫(yī)藥技術(shù)的進步，當(dāng)歸-川芎的活性成分、藥理作用等被廣泛研究，為其臨床應(yīng)用提供了理論依據(jù)，在很大程度上促進了該藥對的發(fā)展。

《中國藥典》2020 年版共收錄103 種含有當(dāng)歸、川芎的中成藥（表1）。根據(jù)上述總結(jié)的藥理作用，當(dāng)歸-川芎具有活血養(yǎng)血、調(diào)節(jié)外周血管、抗氧化、抑制細胞凋亡、抗炎等作用，臨床上常用來治療婦科疾病、心腦血管疾病、血液系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、肝腎疾病、腫瘤等。

3.1 婦科疾病

3.1.1 月經(jīng)病 月經(jīng)病是臨床常見的婦科疾病，表現(xiàn)為月經(jīng)的質(zhì)量、經(jīng)期等異常改變，部分患者伴有疼痛等不適癥狀。該病常見病機為寒凝血瘀，歷代醫(yī)家對此病進行過深入研究，形成了值得現(xiàn)代臨床借鑒的寶貴經(jīng)驗。明代醫(yī)學(xué)家龔延賢在其著作《萬病回春》[68]中對月經(jīng)病進行了詳細分析，在總結(jié)前人經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，對此病辨證論治。對于血虛有熱者，常用清熱補血藥，方劑為當(dāng)歸、川芎、白芍、生地黃、阿膠、艾葉、黃芩、黃柏、知母、香附、甘草。屬血虛有寒者，方用當(dāng)歸、川芎、白芍、生地黃、桃仁、紅花、牡丹皮、青皮、香附、延胡索、甘草以溫經(jīng)養(yǎng)血?？梢姡?dāng)歸-川芎藥對作為君藥治療月經(jīng)病已經(jīng)過歷代驗證，臨床效果可靠[69]。李玲[70]在對《婦科采珍》治療月經(jīng)病用藥規(guī)律中也提到，當(dāng)歸、川芎作為出現(xiàn)頻次最高的藥，分別在方中出現(xiàn)38、32次，且2 味藥的關(guān)聯(lián)支持度高達68%，置信度為100%。

溫經(jīng)湯是治療原發(fā)性痛經(jīng)的常用方劑，方中當(dāng)歸-川芎活血祛瘀，養(yǎng)血調(diào)經(jīng)，在臨床上取得很好的療效。李美娟[71]觀察了30 例痛經(jīng)患者痊愈情況，使用加減溫經(jīng)湯治療后，23 名患者痊愈，5 名患者見效，2 名患者無效，總有效率達93.3%。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)顯示，當(dāng)歸-川芎在治療痛經(jīng)時發(fā)揮多靶點作用。其活性成分β-谷甾醇可通過降低促炎因子和趨化因子活性、提高抗炎因子IL-10 等抑制NF-κB 的遷移；豆甾醇可通過減少致炎因子的表達，抑制NO、前列腺素的釋放[72]。此外，該藥對有效成分同時作用于雌激素信號通路和細胞凋亡通路發(fā)揮療效，并且在與非甾體抗炎藥物治療痛經(jīng)的比較中，當(dāng)歸-川芎表現(xiàn)出獨特的優(yōu)勢。于紅權(quán)[73]將102 例原發(fā)性痛經(jīng)患者平均分為對照組和觀察組，分別給予布洛芬緩釋膠囊和當(dāng)歸-川芎方劑治療，3 個月經(jīng)周期后，兩組雌激素變化、炎癥因子表達出現(xiàn)明顯不同。觀察組中雌二醇水平及炎癥因子TNF-α、CRP、血清淀粉樣蛋白（serum amyloid A，SAA）水平均低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。此外，對照組在治療期間發(fā)生腸胃不適、皮疹、轉(zhuǎn)氨酶升高等不良反應(yīng)發(fā)生率高達10.71%，觀察組無1 例不良反應(yīng)發(fā)生，此結(jié)果提示當(dāng)歸-川芎治療痛經(jīng)療效好、安全性高，值得推廣。

3.1.2 妊娠病 自漢代以來，當(dāng)歸、川芎頻繁出現(xiàn)在保胎方劑中，在很長一段時間里居于高頻保胎藥前2 位[74]。當(dāng)歸-川芎作為補血藥對，常用來治療胎漏、胎動不安、妊娠腹痛、輸卵管妊娠等妊娠病，臨床常見方劑有佛手散、當(dāng)歸芍藥散、加味圣愈湯、泰山盤石散等，中成藥有安胎丸、參茸白鳳丸、參茸保胎丸等。

佛手散僅由當(dāng)歸、川芎2 味藥組成，現(xiàn)代研究顯示，合煎液中藁本內(nèi)酯、綠原酸、阿魏酸、洋川芎內(nèi)酯A 等有效成分含量顯著升高[75]，可通過抑制γ 干擾素、TNF-α、IL-6 等炎癥因子促進母胎免疫耐受，并發(fā)揮抑制子宮平滑肌收縮、改善胎盤血流灌注的功效[76]，臨床上多用來治療胎元不固類疾病。笪紅英[77]運用加味當(dāng)歸芍藥散（黨參、黃芪、當(dāng)歸、川芎、續(xù)斷、赤芍、白芍、茯苓、白術(shù)、丹參、何首烏、仙鶴草）治療血瘀型先兆流產(chǎn)，療效顯著，治愈率高達92%。加味圣愈湯由當(dāng)歸、川芎、熟地、白芍、黨參等藥組成，楊淑珍等[78]運用加味圣愈湯治療跌撲閃挫型妊娠病，臨床效果明顯。

異位妊娠是臨床常見妊娠疾病，近年來發(fā)病率呈逐步上升趨勢，其中95%患者顯示為輸卵管妊娠[79]。傳統(tǒng)的手術(shù)加化學(xué)藥治療創(chuàng)傷大，愈合慢，副作用明顯，且常伴隨并發(fā)癥。易群等[80]嘗試中西醫(yī)聯(lián)合用藥，將109 例保守治療患者分為研究組和對照組，研究組采用當(dāng)歸川芎湯聯(lián)合甲氨蝶呤與米非司酮治療，對照組僅用化學(xué)藥治療，用藥15 d 后，兩組觀察指標(biāo)血人絨毛膜促性腺激素的β 亞基（βhuman chorionic gonadotropin，β-HCG）有顯著差異，且研究組輸卵管妊娠治愈率為92.98%，遠高于對照組的75%。由此可見，當(dāng)歸-川芎在妊娠病臨床治療中應(yīng)用廣泛，兩藥聯(lián)用不僅提高妊娠病治療的臨床療效，更能降低不良反應(yīng)，提高用藥安全性。

3.1.3 其他 除用于月經(jīng)病、妊娠病的治療，當(dāng)歸-川芎藥對也多出現(xiàn)在其他婦科疾病治療方劑中。

子宮腺肌病是一種常見婦科疾病，多發(fā)于育齡期婦女。該病是因為子宮肌層被子宮內(nèi)膜腺體及間質(zhì)侵入，伴隨周圍細胞增大，從而使子宮彌漫性增生[81]?？诜茉兴幖笆中g(shù)治療是該病標(biāo)準(zhǔn)療法[82]，但此方法往往伴隨藥物依賴及器質(zhì)缺失，患者接受度低，中醫(yī)治療可有效避免常規(guī)方法帶來的弊端，在臨床上被廣泛應(yīng)用。據(jù)報道，中藥或中西醫(yī)治療子宮腺肌病無論在療效方面還是降低不良反應(yīng)方面均優(yōu)于單純西醫(yī)治療[83]。劉雙[84]收集了5 791 例子宮腺肌病患者的中藥處方，發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸、川芎均為高頻藥物，出現(xiàn)頻次＞2 000，關(guān)聯(lián)規(guī)則分析也顯示，當(dāng)歸-川芎為治療該病的核心配伍藥對之一。研究表明，核心藥對可能通過影響絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶1（serine/threonine protein kinase 1，STPK1）、COX-2、腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate activated protein kinase，AMPK）、NF-κB 等信號通路，從而影響子宮腺肌病的發(fā)展[85]。

薄型子宮內(nèi)膜是指子宮內(nèi)膜厚度較小，目前常以7 mm 為閾值[86]，是中醫(yī)治療優(yōu)勢病種之一。王雨琦[87]收集了109 例患者的455 首處方，發(fā)現(xiàn)使用頻次最高的為活血化瘀藥、補虛藥，設(shè)置支持度為100 進行藥物關(guān)聯(lián)分析，當(dāng)歸、川芎的支持度為177，是排名第3 的核心藥物組合。

此外，該藥對還可用于治療子宮內(nèi)膜異位[88]、子宮痙攣[89]、不孕[90]等婦科病癥。

3.2 心腦血管疾病

3.2.1 缺血性腦卒中 臨床使用當(dāng)歸-川芎治療心腦血管疾病早有記載。由宋代《太平惠民和劑局方》中的“芎歸湯”演變而來的“舒腦欣滴丸”已成為臨床治療缺血性腦卒中的常用中成藥[91]。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)結(jié)果表明，當(dāng)歸-川芎可以通過甲狀腺激素、PI3K、MAPK 及神經(jīng)營養(yǎng)因子等信號通路改善缺血性腦卒中，過程包括493 個靶點[92]。其中，補體系統(tǒng)過度激活、炎癥反應(yīng)發(fā)生與該病的發(fā)展密切相關(guān)[93]。CRP、TNF-α 等炎癥因子均可促進補體系統(tǒng)經(jīng)典途徑的激活，激活的補體形成復(fù)合物C5b-9 反作用于內(nèi)皮細胞或血細胞造成腦損傷[94]，組織損傷后，炎癥指標(biāo)高敏 CRP、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）急劇增長[95]，參與炎癥應(yīng)答。臨床試驗發(fā)現(xiàn)[92]，使用舒腦欣滴丸輔助治療急性缺血性腦卒中14 d 可明顯降低血清補體C3和MMP-9 的水平，且美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（national institutes of health stroke scale，NIHSS）評分的下降值顯著高于對照組，有效改善患者神經(jīng)功能缺損癥狀。

3.2.2 偏頭痛 偏頭痛是一種血管性頭痛疾病，多表現(xiàn)為搏動性頭痛，常伴隨嘔吐、失眠等癥狀，嚴(yán)重影響患者生活[96]。現(xiàn)代研究認為，偏頭痛是由神經(jīng)血管因素導(dǎo)致，涉及多種血管活性物質(zhì)[97]，如5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、降鈣素基因相關(guān)肽（calcitonin gene related peptide，CGRP）、內(nèi)皮素、β 內(nèi)啡肽等，腦內(nèi)5-HT、去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）以及多巴胺等活性物質(zhì)下降，顱內(nèi)血管擴張就會引發(fā)偏頭痛。據(jù)報道，中醫(yī)治療偏頭痛常采用的活血熄風(fēng)法可有效調(diào)節(jié)血管活性物質(zhì)的含量，緩解偏頭痛癥狀[98]。活血熄風(fēng)顆粒由當(dāng)歸、川芎、天麻、柴胡等藥物組成，李琪[99]通過觀察不同用藥對偏頭痛大鼠模型行為學(xué)及神經(jīng)遞質(zhì)的影響，發(fā)現(xiàn)活血熄風(fēng)組中大鼠爬籠、撓頭次數(shù)明顯減少，中劑量組神經(jīng)遞質(zhì)5-HT、NE 以及多巴胺含量明顯升高。在使用舒腦欣滴丸治療的118 例偏頭痛患者臨床觀察中發(fā)現(xiàn)[100]，用藥12 d 后，總有效率高達85.59%，且安全性較高，有很好的應(yīng)用前景。

3.2.3 動脈粥樣硬化 動脈粥樣硬化是一種常見的血管疾病，脂質(zhì)代謝異常和炎癥反應(yīng)是該病發(fā)生的重要基礎(chǔ)[101]。王繼雪[102]將黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的45 例動脈粥樣硬化病例分為對照組及治療組，治療組23 例患者使用化裁血府逐瘀湯聯(lián)合貝前列素鈉片治療，對照組22 例患者單純口服貝前列素鈉片治療，結(jié)果顯示治療組顯效22例、有效1 例；對照組顯效6 例、有效14 例、病情惡化1 例，兩組差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

3.3 內(nèi)科疾病

3.3.1 肺纖維化 肺纖維化是一種慢性間質(zhì)性疾病，由多種原因形成，其主要特征為細胞外基質(zhì)聚集、炎癥反應(yīng)、組織結(jié)構(gòu)破壞等[103-104]。譚支奎等[105]報道，利用補陽還五湯（川芎、當(dāng)歸尾、赤芍、地龍、黃芪、桃仁、紅花）治療特發(fā)性肺纖維化有很好的臨床療效。結(jié)果顯示，治療組總有效率85.79%、對照組53.84%，且除肺部啰音外，其他各項指標(biāo)均優(yōu)于對照組，差異具有顯著性意義（P＜0.05）。血府逐瘀湯出自《醫(yī)林改錯》，由當(dāng)歸、川芎、桃仁、紅花等藥材組成，臨床可用來治療肺部疾病。劉旻[106]將40 例肺纖維化患者平均分為對照組和治療組，對照組口服N-乙酰半胱氨酸治療，治療組在此基礎(chǔ)上口服血府逐瘀膠囊，治療18 個月，結(jié)果顯示治療組有效率（77.8%）高于對照組（50.0%），且肺功能指標(biāo)降低值均低于對照組，急性加重發(fā)生率（5.6%）低于對照組（12.5%）。說明聯(lián)合治療可有效減緩肺纖維化疾病進展，減慢肺功能下降速度。

3.3.2 腎臟疾病 腎病的發(fā)生涉及多種機制，主要有炎癥級聯(lián)激活、微循環(huán)改變、線粒體功能障礙和細胞周期阻滯[107]等，目前，此類疾病發(fā)病率正逐年上升，嚴(yán)重危害人們的健康。對于腎病的治療，臨床多采用對癥治療的原則，與以往的西醫(yī)治療相比，中西醫(yī)聯(lián)合治療體現(xiàn)出更好的療效[108-109]。吳星霖[110]將90 例糖尿病腎病患者平均分為參照組和試驗組，分別對其采用常規(guī)化學(xué)藥治療和加味當(dāng)歸補血湯治療，結(jié)果表明試驗組總有效率為95.56%，大于參照組的82.22%，且試驗組在改善血流動力學(xué)、微循環(huán)、抑制炎癥、提高免疫力方面表現(xiàn)出優(yōu)勢。國醫(yī)大師梅國超善用當(dāng)歸-川芎藥對治療腎系疾病[111]，探究其202 例腎病患者藥方可知，當(dāng)歸、川芎規(guī)則關(guān)聯(lián)度為70.353%，置信度為100%，居高頻藥對首位。

3.4 其他

除上述病癥，當(dāng)歸-川芎還常用于阿爾茨海默病[112]、腰痹[113-114]、盤源性腰痛[115]、椎基底動脈硬化癥、不寐[116]、骨關(guān)節(jié)炎等疾病的治療。

4 結(jié)語與展望

作為單味藥與方劑聯(lián)接的橋梁，藥對的研究是探索方劑配伍規(guī)律的重要切入點?！爱?dāng)歸-川芎”作為經(jīng)典的補血活血藥對，在功效上協(xié)同發(fā)揮，藥理作用明確，臨床應(yīng)用廣泛。目前，有關(guān)該藥對化學(xué)成分、藥理活性、機制靶點、體內(nèi)代謝等方面的研究已取得一定成果，本文從化學(xué)成分、藥理作用、臨床應(yīng)用3 方面闡釋了二藥配伍的科學(xué)性。大量的實驗和臨床證據(jù)表明，二藥合用比單味藥單獨使用效果更顯著，此外，不同的提取方式、配伍比例也展現(xiàn)出獨特的治療優(yōu)勢。

《中國藥典》2020 年版中記載有103 首含當(dāng)歸-川芎藥對處方，多針對血瘀癥的治療。方中常見配伍藥有黨參、黃芩、肉桂等，其中，配以黨參可在補血的基礎(chǔ)上增添補中益氣的功效，如十全大補丸、當(dāng)歸調(diào)經(jīng)顆粒、養(yǎng)血當(dāng)歸膠囊；配以黃芩可止血安胎，如安胎丸、參茸白鳳丸、天紫紅女金膠囊；配以肉桂增添補火助陽功效，如少腹逐瘀丸、丹桂香顆粒、艾附暖宮丸。盡管當(dāng)歸-川芎與其他藥物配伍治療功效有重合，但適應(yīng)證范圍有所擴大，這為臨床靈活用藥以及未來新制劑的開發(fā)利用提供了參考。此外，隨著現(xiàn)代制藥技術(shù)基于臨床需求不斷創(chuàng)新，中藥制劑現(xiàn)代化得到極大發(fā)展。采用包衣技術(shù)開發(fā)藥對制劑可延長藥物保質(zhì)期，改善藥物風(fēng)味；固體分散技術(shù)可實現(xiàn)藥物在載體中高質(zhì)量分散，提高藥物溶解度，減輕對腸道的刺激，含當(dāng)歸-川芎復(fù)方滴丸在臨床中較為常見，如舒腦欣滴丸、康婦炎滴丸；脂質(zhì)體包裹技術(shù)近年來得到廣泛應(yīng)用，作為一種靶向制劑技術(shù)，脂質(zhì)體包裹可以做到針對性治療，提高臨床療效，降低毒副反應(yīng)；納米技術(shù)是一種新興技術(shù)，具有更強的靶向性，極大提高藥物穩(wěn)定性與利用度。在未來的研究中，可以將含當(dāng)歸-川芎的復(fù)方制劑與新型制藥技術(shù)進一步結(jié)合，在不損害原有藥效的同時，開發(fā)出更便捷高效的臨床制劑。

當(dāng)歸、川芎在方中聯(lián)合使用不是簡單化學(xué)成分的加和，二藥合煎涉及化學(xué)成分的轉(zhuǎn)化以及一系列體內(nèi)吸收代謝的復(fù)雜過程，目前，對該藥對的研究仍存在很多不足。藥對作用機制的復(fù)雜性、化學(xué)成分的動態(tài)變化性、二藥配伍比例、配伍前后藥效變化、藥用劑量不確定性等問題均影響藥對在臨床的使用，因此，今后可借助代謝組學(xué)、修飾組學(xué)、細胞工程技術(shù)等現(xiàn)代技術(shù)，通過細胞實驗或動物實驗進一步探索該藥對成分變化、配伍比例，深入研究其作用機制；同時，還應(yīng)進行大量的臨床研究，建立合理統(tǒng)一的證型標(biāo)準(zhǔn)，在指導(dǎo)當(dāng)歸-川芎藥對臨床有效應(yīng)用的同時，推進中醫(yī)藥現(xiàn)代化。

此外，安全性是所有藥物生產(chǎn)考慮的首要因素，目前針對當(dāng)歸-川芎藥對的研究多集中在藥效，而對其不良反應(yīng)的研究較少。因此，今后應(yīng)在探究藥物有效物質(zhì)、藥理活性、臨床療效、制劑技術(shù)的同時，加強毒性實驗、不良反應(yīng)的研究，使其更廣泛應(yīng)用于臨床。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突