黃雪梅, 歐珊珊, 陳教全, 鄒薈,2, 陳紫嫣,2, 吳偉鴻,2, 吳慧,2,李潤(rùn)祥, 朱慧蘭

1.廣州市皮膚病防治所,廣東 廣州 510095; 2.廣州醫(yī)科大學(xué),廣東 廣州 511436

蕁麻疹是由于皮膚、黏膜小血管擴(kuò)張及滲透性增加出現(xiàn)的一種局限性水腫反應(yīng)[1],根據(jù)有無(wú)明確的誘發(fā)因素可分為誘導(dǎo)性蕁麻疹和自發(fā)性蕁麻疹,而自發(fā)性蕁麻疹根據(jù)病程是否超過6周,可分為急性自發(fā)性蕁麻疹和慢性自發(fā)性蕁麻疹(chronic spontaneous urticaria,CSU)。CSU是一種臨床上常見的免疫相關(guān)性皮膚病,我國(guó)患病率可達(dá)1.29%～2.70%[2]。CSU具有反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn),可嚴(yán)重干擾患者的學(xué)習(xí)、工作及生活等。治療上,《中國(guó)蕁麻疹診療指南(2022版)》推薦以第二代H1受體拮抗劑(second-generation H1-antihistamine, sgAH)作為一線藥物,若標(biāo)準(zhǔn)劑量下sgAH治療1～2周后仍未控制癥狀,可將sgAH增至最高4倍標(biāo)準(zhǔn)劑量或更換抗組胺藥種類,或聯(lián)合其他二代或一代抗組胺藥;若治療2～4周后患者仍無(wú)應(yīng)答,推薦使用奧馬珠單抗治療[1]。奧馬珠單抗是目前唯一獲批用于抗組胺治療不佳CSU的生物制劑[3],但并不是所有患者都對(duì)奧馬珠單抗應(yīng)答。對(duì)于使用奧馬珠單抗治療后仍未控制癥狀的患者,指南推薦可使用環(huán)孢素、糖皮質(zhì)激素等藥物治療[1]。此外,近年來不少針對(duì)CSU發(fā)病過程的新型生物制劑陸續(xù)出現(xiàn)。因此,本文就CSU治療相關(guān)生物制劑進(jìn)行綜述。

1 CSU的發(fā)病機(jī)制

CSU發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚,目前研究認(rèn)為肥大細(xì)胞是蕁麻疹發(fā)病過程中關(guān)鍵的效應(yīng)細(xì)胞[1]。肥大細(xì)胞表面表達(dá)有一系列受體,包括IgE高親和力受體(FcεRⅠ)、IgE低親和力受體(FcεRⅡ,又稱CD23)、細(xì)胞因子受體等活化性受體和唾液酸結(jié)合的免疫球蛋白樣凝集素8(Siglec 8)等抑制性受體[4]。免疫、炎癥及凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)等機(jī)制可通過各種方式激活肥大細(xì)胞表面受體,進(jìn)而轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào),誘導(dǎo)肥大細(xì)胞活化、脫顆粒[5-6]。

高達(dá)45%的CSU被認(rèn)為是自身免疫機(jī)制所介導(dǎo),其中的重要步驟是FcεRⅠ的激活[5]。自身抗體與肥大細(xì)胞表面的活化性受體交聯(lián)可激活FcεRⅠ信號(hào)通路,使FcεRⅠ的β、γ亞基上的ITAMs結(jié)構(gòu)域磷酸化,促進(jìn)脾酪氨酸激酶(spleen tyrosine kinase, SYK)的激活并啟動(dòng)一系列二級(jí)分子的下游募集,進(jìn)而導(dǎo)致肥大細(xì)胞脫顆粒等,釋放組胺、白三烯等,從而導(dǎo)致蕁麻疹發(fā)作[7-8]。此外,Bruton′s 酪氨酸激酶(Bruton tyrosine kinase, BTK)和含SH2結(jié)構(gòu)域的肌醇 5′-磷酸酶分別作為正向和負(fù)向調(diào)控分子參與通路FcεRⅠ信號(hào)通路的調(diào)控[8]。活化的肥大細(xì)胞還可釋放腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)及白細(xì)胞介素(interleukin, IL)-2、3、5、13等多種炎癥因子,產(chǎn)生趨化作用,使皮損處T淋巴細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞增多,同時(shí)這些細(xì)胞又可釋放TNF-α、血小板活化因子、嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子及IL-4、5、10、13、17、23等因子作用于肥大細(xì)胞,相互維持了募集和活化,從而影響蕁麻疹的治療反應(yīng)等[9]。

因此,CSU的治療可通過阻斷肥大細(xì)胞活化過程發(fā)揮作用,研究者們提出了通過靶向其發(fā)病過程中各環(huán)節(jié)的不同介質(zhì)以達(dá)到治療目的。近年來多種新型生物制劑陸續(xù)進(jìn)入研究。

2 生物制劑在CSU中的應(yīng)用

根據(jù)生物制劑作用于肥大細(xì)胞致病機(jī)制的靶點(diǎn)及其作用機(jī)制,將藥物作用機(jī)制大致分為抑制肥大細(xì)胞激活、抑制胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、激活抑制性受體。抑制肥大細(xì)胞激活的藥物包括抗IgE抗體、抗細(xì)胞因子抗體/抗細(xì)胞因子受體抗體;抑制細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的藥物主要包括Bruton′s 酪氨酸激酶抑制劑及脾酪氨酸激酶抑制劑;激活抑制性受體的藥物為抗Siglec-8抗體(表1)。

表1 慢性自發(fā)性蕁麻疹潛在生物制劑及作用靶點(diǎn)Table 1 Potential biological agents and targets of action for chronic spontaneous urticaria

2.1 抑制肥大細(xì)胞激活的藥物

2.1.1 抗IgE抗體 IgE是介導(dǎo)免疫途徑活化肥大細(xì)胞的重要分子;而抗IgE療法以IgE及其介導(dǎo)的免疫通路為靶點(diǎn),通過中和并阻斷IgE與其受體結(jié)合等方式達(dá)到靶向治療作用[3]。目前的該類型的藥物有奧馬珠單抗、Ligelizumab、Quilizumab及UB-221。

奧馬珠單抗是一種重組的人源化抗 IgE 單克隆抗體,其主要通過選擇性地與游離IgE重鏈上的C3結(jié)構(gòu)域結(jié)合,形成三聚體或六聚體,直接抑制游離IgE與肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞表面FcεRⅠ結(jié)合,抑制細(xì)胞活化;同時(shí)下調(diào)肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞表面FcεR I的表達(dá)等,直接或間接阻斷 IgE 介導(dǎo)的免疫炎癥反應(yīng)[10];此外,奧馬珠單抗還可通過作用于嗜酸性粒細(xì)胞及 B 細(xì)胞等,阻斷多種途徑的活化,從而迅速、有效地控制患者的癥狀[3]。Tharp等[11]的真實(shí)世界研究表明,奧馬珠單抗治療CSU應(yīng)答率大于90%。常見的不良反應(yīng)為注射部位反應(yīng)、鼻咽炎、上呼吸道感染及蕁麻疹等[3]。

Ligelizumab作為新一代人源化抗IgE單克隆抗體,在抑制游離IgE水平和降低嗜堿性粒細(xì)胞上FceRI和IgE表達(dá)方面比奧馬珠單抗更有效[12]。研究數(shù)據(jù)表明,與奧馬珠單抗相比,Ligelizumab與IgE的體外親和力高50倍,轉(zhuǎn)化為體內(nèi)效力高6～9倍[12]。2021年1月,美國(guó)FDA授予了Ligelizumab突破性藥物資格,用于治療對(duì)H1抗組胺治療應(yīng)答不佳的CSU患者。研究提示,Ligelizumab可快速和持續(xù)控制CSU的癥狀,在第12周時(shí),使用24 mg、72 mg及240 mg Ligelizumab治療達(dá)到癥狀完全控制的患者百分比分別達(dá)到了30%、44%及40%,比奧馬珠單抗組中26%更高[13];且CSU患者每4周皮下注射240 mg Ligelizumab治療52周仍可產(chǎn)生持續(xù)的臨床療效[14]。此外,Metz等[15]進(jìn)行的一項(xiàng) Ⅱb 期研究結(jié)果顯示,Ligelizumab還可減輕CSU患者血管性水腫癥狀,提高患者生活質(zhì)量;并在改善 CSU 患者的睡眠方面顯示出有效和持續(xù)的反應(yīng)[16]。Ligelizumab具有良好的安全性,最常見的不良事件為鼻咽炎、注射部位反應(yīng)、頭痛、上呼吸道感染及蕁麻疹,且大多數(shù)為輕度或中度不良事件,可自行消退[13-14]。雖然Ligelizumab 治療CSU的各項(xiàng)Ⅱ期研究顯示出了其較奧馬珠單抗更好的效果,但Ⅲ期研究結(jié)果并不如意[17]。

Quilizumab是一種人源化單克隆抗體,靶向B細(xì)胞和漿細(xì)胞上膜IgE 的 M1片段,并通過細(xì)胞凋亡和抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性將細(xì)胞耗盡,從而降低血清IgE水平;盡管Quilizumab使CSU患者的中位血清IgE水平降低約30%,但其在改善患者每周ISS或UAS7評(píng)分上未見顯著性差異[18]。

UB-221是一種人源化IgG型單克隆抗體,游離形式下可與CD23占據(jù)的IgE大量結(jié)合,且寡聚mAb-IgE復(fù)合物形式的UB-221也可與CD23自由結(jié)合,而Ligelizumab與CD23反應(yīng)有限,奧馬珠單抗對(duì)CD23呈惰性[19]。此外,UB-221以強(qiáng)親和力結(jié)合IgE,可防止FcεR Ⅰ介導(dǎo)的嗜堿性粒細(xì)胞活化和脫粒,顯示出較奧馬珠單抗更強(qiáng)的IgE中和活性[19]。

2.1.2 抗IL-4Rα抗體 度普利尤單抗是一種全人源單克隆抗體,可特異性結(jié)合IL-4Rα亞基,從而抑制IL-4和IL-13的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),阻斷Th2介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)[20]。據(jù)報(bào)道,奧馬珠單抗耐藥CSU患者對(duì)度普利尤單抗治療應(yīng)答[20-22]。目前度普利尤單抗治療CSU的機(jī)制尚不清楚,可能通過其抑制IL-4,抑制IgE驅(qū)動(dòng)的肥大細(xì)胞脫顆粒,限制IL-13炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致的瘙癢,從而改善CSU的癥狀[20]。目前已有Ⅲ期臨床試驗(yàn)對(duì)度普利尤單抗在CSU中的安全性和療效展開研究。

2.1.3 抗IL-5/ IL-5Rα抗體 研究表明,CSU患者皮損中存在嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn),嗜酸性粒細(xì)胞可通過釋放嗜酸性粒細(xì)胞顆粒蛋白等刺激肥大細(xì)胞活化,或通過產(chǎn)生組織因子激活凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng),從而參與CSU的發(fā)病;而IL-5是嗜酸性粒細(xì)胞向皮膚募集的重要驅(qū)動(dòng)因子,參與了嗜酸性粒細(xì)胞的發(fā)育、遷移和活化[23]?？笽L-5可通過減少嗜酸性粒細(xì)胞募集、活化,減少CSU癥狀[9]。主要藥物為:作用于IL-5受體(IL-5Rα)的貝那利珠單抗(benralizumab)、與 IL-5 結(jié)合的美泊利珠單抗(mepolizumab)和瑞利珠單抗(reslizumab)。

Magerl[24]和Maurer等[25]分別報(bào)道了使用美泊利珠單抗、瑞利珠單抗成功治療了哮喘合并CSU的患者;Bernstein等[26]用貝那利珠單抗治療12例sgAH 治療無(wú)效的CSU患者,其中9例完成3個(gè)月治療的患者中有5例達(dá)到完全緩解(UAS=0),治療期間均無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)事件。因此,上述文獻(xiàn)報(bào)道支持靶向IL-5或其受體以治療CSU,并在一定程度上證明了嗜酸性粒細(xì)胞的致病作用,但未來還需更多研究進(jìn)一步探討。

2.1.4 抗IL-17抗體 CSU患者血清IL-17水平升高,且血清IL-17與CSU的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[27-28];這提示了IL-17可能參與CSU的發(fā)病機(jī)制。Sabag等[29]研究顯示,與健康對(duì)照組相比,CSU患者皮損區(qū)和非皮損區(qū)的CD4+T細(xì)胞和肥大細(xì)胞均明顯增多,且兩種類型的細(xì)胞均顯示出IL-17A的強(qiáng)表達(dá);此外,8例重度抗組胺和奧馬珠單抗耐藥CSU患者在使用司庫(kù)奇尤單抗治療后癥狀明顯改善。因此,IL-17應(yīng)作為一個(gè)治療靶點(diǎn)展開更全面的研究。

2.1.5 腫瘤壞死因子(TNF)-α抑制劑 TNF-α是一種刺激性細(xì)胞因子,具有多種生物學(xué)效應(yīng)。肥大細(xì)胞活化釋放TNF-α,可趨化其他免疫細(xì)胞并在蕁麻疹反應(yīng)中發(fā)揮作用[30]。CSU患者皮膚及血清TNF-α水平均升高,且血清TNF-α與CSU的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[28, 31];TNF-α抑制劑可通過與TNF-α結(jié)合抑制其活性,從而緩解蕁麻疹癥狀。Sand等[32]對(duì)阿達(dá)木單抗和依那西普治療成人慢性蕁麻疹的療效和安全性展開的研究結(jié)果顯示,在18例CSU患者中,12例使用阿達(dá)木單抗或依那西普治療后獲得了緩解,另外3例出現(xiàn)部分緩解;其中1例出現(xiàn)嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性,這可能與TNF-α抑制劑的治療有關(guān)。有研究納入9例對(duì)sgAH抵抗的CSU患者,并遵循阿達(dá)木單抗治療銀屑病的方案治療16周,結(jié)果示3例完全緩解,4例部分緩解;在研究期間,無(wú)報(bào)告任何不良反應(yīng)[31]。 因此,TNF-α抑制劑可能是抗IgE抗體耐藥的CSU患者的潛在治療藥物,但TNF-α抑制劑相對(duì)其他藥物不良反應(yīng)較重,治療過程中需警惕嚴(yán)重感染、淋巴瘤和其他惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 抑制胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的藥物

2.2.1 Bruton′s 酪氨酸激酶抑制劑 BTK是FcεRⅠ和B細(xì)胞受體下游信號(hào)通路的重要蛋白,是人肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞中通過FcεRⅠ進(jìn)行信號(hào)傳導(dǎo)的必需激酶[33]。BTK抑制劑可通過與BTK靶向結(jié)合阻斷FcεRⅠ信號(hào)傳導(dǎo)途徑,從而抑制該途徑對(duì)肥大細(xì)胞等的活化[34]。因此,與抗IgE療法相比,靶向BTK途徑的藥物不僅對(duì)Ⅰ型CSU患者有效,還可能對(duì)患有Ⅱb型CSU患者同樣有效[34]。目前研究中的潛在治療CSU的BTK抑制劑主要有Fenebrutinib、Remibrutinib。

Fenebrutinib是一種強(qiáng)效、高選擇性、可逆BTK抑制劑,可與BTK非共價(jià)結(jié)合并抑制BTK[34]。Metz等[34]的Ⅱ期RCT研究結(jié)果顯示,與安慰劑相比,使用150 mg和200 mg Fenebrutinib的CSU患者UAS7顯著降低,且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)事件發(fā)生,最常見的不良反應(yīng)事件為蕁麻疹、鼻咽炎和頭痛,部分患者出現(xiàn)了無(wú)癥狀性的肝酶升高,在停藥后可逐漸下降。

Remibrutinib是一種強(qiáng)效、高選擇性BTK共價(jià)抑制劑[35]。Gimeno等[35]對(duì)sgAH抵抗的311例CSU患者進(jìn)行了一項(xiàng)多中心、劑量探索、隨機(jī)對(duì)照的Ⅱb期臨床研究,結(jié)果顯示,在整個(gè)劑量范圍內(nèi),Remibrutinib治療CSU非常有效,起效迅速,在第1周就可觀察到癥狀的改善,并維持至治療期結(jié)束,且安全性良好,大多數(shù)不良事件為輕度或中度,無(wú)劑量依賴性模式。

2.2.2 脾酪氨酸激酶抑制劑 SYK 是一種細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶,在B淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等多種細(xì)胞中參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),可促進(jìn)組胺的釋放和細(xì)胞因子、白三烯和前列腺素等的合成[36-37]。GSK2646264是一種高效的、選擇性的SYK抑制劑。研究表明,GSK2646264局部給藥或直接給藥于真皮,可阻斷離體皮膚肥大細(xì)胞釋放組胺,表明該療法可能用于治療CSU患者[36]。一項(xiàng)Ⅰ期研究對(duì)GSK2646264在健康志愿者、冷性蕁麻疹和CSU患者中進(jìn)行評(píng)估,證實(shí)了局部應(yīng)用GSK2646264乳膏可以穿透皮膚,到達(dá)體循環(huán),但由于招募的CSU患者數(shù)量較少,無(wú)法對(duì)蕁麻疹活動(dòng)性評(píng)分的變化做出結(jié)論[37]。

2.3 激活抑制性受體的藥物

Siglec是一組對(duì)免疫細(xì)胞具有抑制活性的單通路細(xì)胞表面受體,在人肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞上選擇性表達(dá),在嗜堿性粒細(xì)胞上低水平表達(dá);抗Siglec-8抗體與Siglec-8結(jié)合可誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞死亡和抑制肥大細(xì)胞介質(zhì)釋放[38]。Lirentelimab是一種人源化抗Siglec-8的IgG1抗體。Altrichter等[39]的Ⅱa期研究結(jié)果顯示,經(jīng)過22周治療,未接受過奧馬珠單抗治療及奧馬珠單抗耐藥的患者完全緩解率分別為92%和36%;常見的副作用包括注射部位反應(yīng)、鼻咽炎和頭痛。

3 結(jié)語(yǔ)及展望

近年來,隨著對(duì)CSU發(fā)病機(jī)制的不斷探索,CSU潛在的治療靶點(diǎn)不斷地被擴(kuò)增,生物制劑以發(fā)病的關(guān)鍵因子為靶點(diǎn),為患者帶來了更精準(zhǔn)、更高效的治療選擇,使更多的CSU患者有機(jī)會(huì)實(shí)現(xiàn)癥狀完全控制。新型生物制劑通過抑制肥大細(xì)胞激活、阻斷胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及激活抑制性受體等阻斷肥大細(xì)胞活化、脫顆粒等,可為CSU帶來更加精準(zhǔn)的治療。但目前研究中大部分生物制劑在治療CSU上仍缺乏高質(zhì)量或高推薦等級(jí)臨床循證學(xué)證據(jù),其有效性和安全性仍需進(jìn)一步評(píng)估。未來對(duì)CSU機(jī)制的不斷探索將為新藥物的探尋奠定基礎(chǔ)。