段瑞芳 史志紅 王曉梅

作者單位：453000 河南 新鄉(xiāng)市第一人民醫(yī)院消化二科

患者,女性,20歲,以“發(fā)現(xiàn)皮膚、鞏膜黃染1周”于2022年3月3日入院。1周前,患者家屬發(fā)現(xiàn)其皮膚、鞏膜黃染,無明顯誘因,伴小便赤黃,伴納差,無惡心、嘔吐,無寒顫、發(fā)熱,無腹痛、腹脹、腹瀉,無大便發(fā)白,無咳嗽、咳痰、呼吸困難等。上述癥狀持續(xù)存在,就診于當?shù)蒯t(yī)院,查肝功能：ALT 694.9 U/L,AST 670.3 U/L,TBil 665 μmo/L,DBil 370.8 μmol/L,IBil 294.2 μmo/L,未治療。

為進一步診治至我院就診,以“黃疸原因待查”收住我科。既往體健。入院查體：神志清,精神差,全身皮膚黏膜重度黃染,可見肝掌,無蜘蛛痣,頸部可觸及雙側(cè)甲狀腺Ⅱ度腫大,質(zhì)地中等,無壓痛,可聞及血管雜音,鞏膜重度黃染,心率 152 次/分,律齊,各心臟瓣膜未聞及雜音,腹平坦,質(zhì)軟,無壓痛、反跳痛,肝脾肋下未觸及,肝腎區(qū)無叩擊痛,移動性濁音陰性,腸鳴音活躍,雙下肢輕度非指凹性水腫。

血常規(guī)：WBC 8.7×109/L,中性粒細胞百分比76%,C反應(yīng)蛋白 44.3 mg/L;紅細胞沉降率 22 mm/h。肝功能：ALT 587 U/L,AST 817 U/L,TBIL 532.4 μmo/L,DBIL 302 μmol/L,ALP 226 U/L,白蛋白 28 g/L。凝血功能：凝血酶原時間 24.8 s,凝血酶原活動度 31%,INR 2.24,APTT 42.9 s,凝血酶時間 18.3 s。甲狀腺功能：FT3 22.19 pmol/L,FT4>100 pmol/L,TSH 0.01 mU/L,抗甲狀腺球蛋白抗體 95.13 U/mL,抗甲狀腺過氧化物酶抗體 26.93 U/mL,促甲狀腺受體抗體8.25 U/L。HBV 標志物五項、甲型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、戊型肝炎病毒及自身抗體檢測均陰性;自身免疫性肝炎9項均陰性;梅毒、艾滋病毒檢測陰性;非嗜肝病毒標志物均陰性。心臟彩超檢查結(jié)果：心內(nèi)結(jié)構(gòu)及血流未見明顯異常,左心室泵功能正常(心率快)。甲狀腺彩超描述：甲狀腺右側(cè)葉2.8 cm×2.5 cm,左側(cè)葉2.8 cm×2.5 cm,峽部厚0.6 cm,甲狀腺體積增大,腺體增粗,回聲不均,呈“網(wǎng)格樣”改變,結(jié)果提示：甲狀腺彌漫性病變(結(jié)合血甲功抗體檢查)。上腹部CT平掃描述：肝臟大小、形態(tài)、位置正常,肝實質(zhì)密度彌漫性減低,低于同層面脾臟密度,脾臟體積增大,結(jié)果提示：脂肪肝和脾大。胸部CT未見明顯異常。

診斷：①甲狀腺功能亢進性肝病。②甲狀腺功能亢進癥。③急性肝衰竭。

治療經(jīng)過：①保肝、退黃治療(異甘草酸鎂、谷胱甘肽、丁二磺酸腺苷蛋氨酸)。②間斷輸注病毒滅活冰凍血漿。③一般治療：糾正電解質(zhì)紊亂、控制心率(普萘洛爾10mg,3次/d)、營養(yǎng)支持等治療。④人工肝支持治療：患者分別于3月4日、3月5日、3月9日、3月16日行雙重血漿分子吸附(DPMAS)及半量血漿置換治療。⑤激素應(yīng)用：于3月17日加用小劑量醋酸潑尼松片 25 mg/d應(yīng)用,之后每周減量5mg至停藥。⑥甲亢治療：于3月18日復(fù)查肝功能轉(zhuǎn)氨酶低于3倍正常高限后開始口服甲巰咪唑,初始劑量5 mg bid,1周后復(fù)查肝功狀態(tài)良好,加量至5 mg tid。經(jīng)上述治療后,3月28日查甲狀腺功能：FT3 26.48 pmol/L,FT4 93.86 pmol/L,TSH<0.01 mU/L;5月10日復(fù)查甲狀腺功能：FT3 12.06 pmol/L,FT4 4.26 pmol/L,TSH 0.01 mU/L,抗甲狀腺球蛋白抗體 0.12 U/mL,抗甲狀腺過氧化物酶抗體 0.05 U/mL,促甲狀腺受體抗體“無”。患者轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素水平逐漸下降。5月10日復(fù)查：AST 40 U/L,ALT 39 U/L,TBIL 30.2 μmo/L,DBIL 14.5 μmo/L,ALB已升至38.9 g/L,凝血功能PTA升至76%,INR降至1.19,均較前明顯好轉(zhuǎn)。

討論甲狀腺功能亢進癥(hyperthyroidism),即甲亢,是由于甲狀腺激素過多發(fā)生甲狀腺毒癥,機體和各個系統(tǒng)隨之興奮性升高、代謝加快,全身多個器官會出現(xiàn)功能甚至器質(zhì)性的病變。而甲狀腺激素需要通過肝臟代謝,當發(fā)生甲亢而累及肝臟時,便可能導(dǎo)致肝損害,稱為甲狀腺功能亢進性肝病(hyperthyroid hepatopathy),即甲亢性肝病[1]。臨床中,甲亢性肝病較為常見,其發(fā)生率為40%～89%[2],但通常為輕、中度肝損害,表現(xiàn)為肝酶的輕度升高[3];而嚴重的肝損害,特別是如本例患者這樣發(fā)生重度黃疸、急性肝衰竭的較為少見,對其診治臨床研究較少。希望通過對本案例的探討與學(xué)習(xí),可幫助加深對甲亢重型肝損害的認識。

本例患者入院后甲狀腺功能及甲狀腺彩超檢查均明確提示存在甲亢,同時結(jié)合患者肝功能和凝血功能符合急性肝衰竭的診斷標準[4],同時我們排除了其他會引起肝損害的疾病,所以該患者甲亢性肝病診斷明確。

那么甲亢為什么會引起肝損害,其原因較為復(fù)雜,主要總結(jié)以下幾點：①甲亢患者體內(nèi)過量的甲狀腺激素對肝臟造成損害,而其又需通過肝臟代謝,損傷的肝臟無法完成正常的代謝功能,甲狀腺激素水平隨之愈來愈高,對肝臟的損害日益加重[5, 6]。②甲亢患者機體處于高代謝水平,各器官需氧需血量會增多,雖然心輸出量增加,但是肝臟仍然缺血缺氧[7],肝損害逐漸加重,當肝臟發(fā)生衰竭而影響膽汁轉(zhuǎn)運,就可能導(dǎo)致膽汁淤積而引起黃疸[8],加重肝損害,若患者同時合并右心衰竭,肝臟淤血、肝細胞壞死程度則更重。③高代謝的機體會加速分解糖原、蛋白質(zhì)等,導(dǎo)致營養(yǎng)不足的肝細胞缺血壞死[9]。④甲亢屬于自身免疫性的疾病,機體會產(chǎn)生大量自身抗體攻擊肝細胞,通過免疫應(yīng)答造成肝臟損害[10]。該患者除出現(xiàn)甲亢性肝病的原因外,抗甲狀腺藥物應(yīng)用、合并病毒性肝炎、合并自身免疫性肝病等在疾病發(fā)展過程中均可能出現(xiàn)。

明確診斷后,應(yīng)該如何對甲亢性肝病進行治療?在該患者治療過程中,我們遇到很多問題。例如,抗甲狀腺藥物應(yīng)該何時應(yīng)用?類型、劑量如何選擇與控制?是否需要進行131I治療?何時進行131I治療?是否需要應(yīng)用激素治療?激素用量如何選擇?是否需要進行人工肝治療?

甲亢性肝病的治療重點是甲亢和肝病的治療。通過對甲亢引起肝病原因的探討,我們可以看到通常情況下甲亢嚴重程度與肝損害程度相一致,所以積極地治療甲亢或肝病,對疾病的恢復(fù)都很重要。對于甲亢的治療主要有：①藥物治療：抗甲狀腺藥物(ATD)包括咪唑類(甲巰咪唑,MMI)和硫氧嘧啶類(丙基硫氧嘧啶,PTU),兩類藥物均存在肝毒性,不宜應(yīng)用于重度肝損害患者[11, 12]。2016版指南[13]提出若轉(zhuǎn)氨酶大于5倍正常值上限,不建議用ATD起始治療,若轉(zhuǎn)氨酶水平大于3倍正常值上限,并且在7天內(nèi)復(fù)查肝功能無好轉(zhuǎn),不建議用PTU起始治療,同時指南提出MMI仍為首選治療甲亢藥物,這可能與PTU更易引起肝損害、粒細胞缺乏有關(guān)。②糖皮質(zhì)激素治療：糖皮質(zhì)激素能夠抑制T4轉(zhuǎn)化為T3,減少甲狀腺激素合成,抑制腸肝循環(huán),促進甲狀腺激素代謝[14],但是使用激素時需注意激素所導(dǎo)致的肝損害,所以使用時可從小劑量開始。③131I治療：131I通常應(yīng)用于25歲以上、藥物控制療效較差、甲亢復(fù)發(fā)、中度甲亢、高功能結(jié)節(jié)性甲亢、不宜手術(shù)的患者,它通過放射性131I釋放β射線,甲狀腺組織被選擇性破壞,使甲狀腺激素生成減少,從而治療甲亢。有研究顯示[15],甲亢合并輕度肝功能異常進行131I治療后,患者取得了良好的治療效果。2016版指南提出[13],在接受131I治療前,若患者同時患有白細胞減少、肝損害、甲亢性心臟病等疾病時,均需要改善這些疾病后再進行131I治療。因本例患者年紀較小且肝功能損傷嚴重,并未給予131I治療,若患者后期經(jīng)過上述治療肝功能明顯好轉(zhuǎn),但甲狀腺功能無明顯好轉(zhuǎn)時,我們會選擇給予131I治療。④手術(shù)治療：嚴重肝病患者無法耐受手術(shù),故該患者并未選擇手術(shù)治療。

通過研究甲亢的治療原則,我們明白針對甲亢的治療均建立在肝功能一定程度好轉(zhuǎn)的基礎(chǔ)上,所以控制肝衰竭尤為重要?？刂聘嗡ソ叩拇胧┌ǎ孩偎幬锏谋Ｊ刂委煟汉芏喔嗡ソ呋颊?保肝、降酶、退黃藥物應(yīng)用后,肝功能進行性惡化,單純的藥物治療效果較差。②肝移植：肝源少、費用高、時間有限。③人工肝：DPMAS能夠清除體內(nèi)各種有害物質(zhì),更新內(nèi)環(huán)境,部分替代肝臟功能,減輕肝臟負擔(dān),促進肝細胞再生[4]。本例患者通過應(yīng)用DPMAS及半量血漿置換技術(shù),清除了患者體內(nèi)過高的膽紅素、甲狀腺激素、免疫復(fù)合物等,不僅直接改善了肝功能,還通過減少甲狀腺激素、免疫復(fù)合物水平,減少了有害物質(zhì)對肝細胞的間接損害,促進了肝功能和甲狀腺功能的恢復(fù),此為該患者的治療重點。

通過本案例,我們知道,當甲亢引起重度肝損害時,及時控制肝病惡化尤為重要。當經(jīng)內(nèi)科保守治療后肝功能無法恢復(fù)時,應(yīng)及時進行人工肝治療,待肝功能好轉(zhuǎn),可以加用ATD,首選MMI,可從小劑量開始,同時監(jiān)測肝功能和甲狀腺功能。若藥物治療后甲狀腺功能仍無好轉(zhuǎn),排除禁忌證后可選擇131I治療,治療前后仍需關(guān)注肝功能,防止肝損害加重。對于甲亢性肝病,甲狀腺功能與肝功能恢復(fù)相輔相成,治療過程中需兼顧整體,不可偏廢。我們?nèi)孕枥^續(xù)學(xué)習(xí),使甲亢性重癥肝病的診治更加嚴謹。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。