高山 季坤 趙麗 邢妤佳 謝燕東 蔡習(xí)強(qiáng)

中國(guó)人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科 （西安 710038）

我國(guó)是食管癌高發(fā)國(guó)家，新發(fā)和死亡病例約占全球食管癌總數(shù)的40.7%和34.6%［1］，其中，鱗狀細(xì)胞癌約占90%［2］。盡管近年來(lái)隨著各種治療手段的進(jìn)步，食管癌總的生存率有所增加，但中晚期食管癌患者5 年生存率仍只有約30%［3］。食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變是當(dāng)前最為公認(rèn)的食管鱗癌（esophageal squamous cell carcinoma， ESCC）前病變，低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變（low-grade intraepithelial neoplasia， LGIN）代替既往輕度和中度異型增生的診斷，指病變局限于上皮下1/2 以內(nèi)，高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變（high-grade intraepithelial neoplasia， HGIN）則代替重度異型增生和原位癌，指病變累及上皮下1/2 及以上［4］。識(shí)別食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變并及時(shí)干預(yù)將極大降低ESCC 的發(fā)生率。食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變的轉(zhuǎn)歸，尤其是病變縱徑長(zhǎng)、累及食管環(huán)周病變的臨床干預(yù)直接關(guān)系患者疾病預(yù)后及并發(fā)癥的發(fā)生。本綜述擬討論食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變危險(xiǎn)因素、臨床特征、診斷、轉(zhuǎn)歸及治療的相關(guān)進(jìn)展。

1 食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變的危險(xiǎn)因素

1.1 化學(xué)因素多項(xiàng)研究顯示長(zhǎng)期高鹽飲食以及飲用低質(zhì)量的飲用水（如淺水井、地表水等）是食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素，而其他如使用劣質(zhì)的房屋取暖材料、農(nóng)藥暴露、食用油炸或過(guò)熱食品作為獨(dú)立的危險(xiǎn)因素仍需進(jìn)一步證實(shí)［5-7］。雖然目前研究對(duì)于吸煙與飲酒在我國(guó)食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變的發(fā)生與發(fā)展過(guò)程中所起的作用仍有爭(zhēng)議［5-6，8］，但是作為多種腫瘤發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素，其在食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變中的作用不應(yīng)被輕視。近年來(lái)，亞硝胺被證實(shí)是食管癌中最強(qiáng)大、最穩(wěn)定的致癌因子之一，只有小劑量的亞硝胺才能在小白鼠體內(nèi)誘發(fā)食管癌。迄今為止，已有20 多種亞硝胺在動(dòng)物體內(nèi)誘導(dǎo)食管癌中發(fā)揮重要作用。在中國(guó)食管癌高發(fā)地區(qū)的咸菜和腌魚(yú)中存在N-硝基化合物和前體［9］。

1.2 營(yíng)養(yǎng)失衡營(yíng)養(yǎng)不足和營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩都被認(rèn)為是食管癌的危險(xiǎn)因素。這些情況可能與社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位（SES）有關(guān)。在美國(guó)等發(fā)達(dá)國(guó)家，高SES 總是與營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩有關(guān)。相比之下，在發(fā)展中國(guó)家，低SES 與營(yíng)養(yǎng)不足有關(guān)。作為一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素，營(yíng)養(yǎng)不足包括維生素A、C、E、核黃素、鋅、硒等微量營(yíng)養(yǎng)素?cái)z入量低，以及新鮮水果和蔬菜攝入量低。一項(xiàng)病例對(duì)照研究表明，在中國(guó)西南地區(qū)，經(jīng)常攝入新鮮水果和蔬菜可降低食管癌的風(fēng)險(xiǎn)［10］。

1.3 生物因素對(duì)食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變具有潛在直接影響的生物體包括人乳頭瘤病毒（HPV）、EB 病毒和多瘤病毒［11］。有趣的是，HPV 現(xiàn)在與食道腺癌（EAC）也有關(guān)，不過(guò)不是與EAC 的起源有關(guān)，而是與異型增生的發(fā)展有關(guān)，尤其HPV33 與EAC關(guān)系最為密切。此外，幽門(mén)螺桿菌與EAC也有關(guān)。研究［12］表明，它引起胃酸分泌增加，從而增加胃酸反流，并通過(guò)降低食管下括約肌壓力，從而增加胃食管反流；后者增加了巴雷特食管的風(fēng)險(xiǎn)。

1.4 遺傳因素遺傳異常的是導(dǎo)致食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變的另一個(gè)重要因素。與正常食管相比，P53 已被證明在食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變組織中過(guò)表達(dá)；在食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變中表達(dá)增加的其他蛋白質(zhì)包括CD44、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β、增殖細(xì)胞核抗原、Fas 相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白、CDC25B、fascin、細(xì)胞角蛋白14（CK14）、層粘連蛋白亞基γ-2、SPARC、P15 和PTCH［13］。

一項(xiàng)臨床研究對(duì)非腫瘤、上皮內(nèi)瘤變組織（IEN）和食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）樣本進(jìn)行基因分析，結(jié)果表明上皮內(nèi)瘤變組織具有與載脂蛋白B信使RNA 編輯酶、催化多肽樣介導(dǎo)的突變（DNA損傷突變特征）相關(guān)的突變；大多數(shù)食管鱗狀細(xì)胞癌是由早期食管鱗狀細(xì)胞癌克隆形成的。IEN和ESCC 組織共有基因突變存在于調(diào)節(jié)DNA 修復(fù)和細(xì)胞凋亡、增殖和黏附的基因中，比如TP53、CDKN2A 的突變以及11q（包含CCND1）、3q（包含SOX2）、2q（包含NFE2L2）和9p（包含CDKN2A）的拷貝數(shù)改變［14］。

異常的CpG 甲基化在癌癥的發(fā)展中很常見(jiàn)。研究發(fā)現(xiàn)DNA 甲基化有助于食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變向癌的進(jìn)展［15］。在食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變或者食管癌組織中發(fā)現(xiàn)大腸腺瘤性息肉?。ˋPC）、E-鈣粘蛋白（CDH1）、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑2A（p16/INK4A）、視黃酸受體β（RARβ）和Ras 關(guān)聯(lián)結(jié)構(gòu)域家族蛋白1（RASSF1A）的高度甲基化［16］。

目前對(duì)于ESCC 癌前病變危險(xiǎn)因素的研究結(jié)果具有明顯的地域相關(guān)性，因此了解不同地區(qū)的流行病學(xué)特征，可為該地區(qū)ESCC 的一級(jí)預(yù)防提供精準(zhǔn)的科學(xué)依據(jù)。

2 食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變的臨床特征及診斷

一般來(lái)說(shuō)，鱗狀上皮內(nèi)瘤變患者沒(méi)有任何癥狀。在中國(guó)和日本，食道鱗狀上皮內(nèi)瘤變可能在活檢標(biāo)本中常見(jiàn)，而在美國(guó)和歐洲國(guó)家，它更常見(jiàn)于食道鱗狀細(xì)胞癌切除標(biāo)本。鱗狀上皮內(nèi)瘤變可出現(xiàn)在鱗狀細(xì)胞癌附近。在60% ～ 90%的食管鱗狀細(xì)胞癌切除病例中發(fā)現(xiàn)了異型增生［17］。大約30%的食道鱗狀細(xì)胞癌尸檢病例顯示出不同程度的鱗狀異型增生，包括輕度、中度和重度［18］。食道造影很難檢測(cè)食道鱗狀上皮內(nèi)瘤變，而常規(guī)內(nèi)鏡也很難識(shí)別上皮內(nèi)瘤變性。一般來(lái)說(shuō)，鱗狀上皮內(nèi)瘤變是由顏色變化質(zhì)量差的扁平病變或局灶性紅色區(qū)域、結(jié)節(jié)、斑塊或淺潰瘍。通過(guò)噴灑碘可以檢測(cè)出它是一個(gè)未染色的區(qū)域［19］。由于正常食管鱗狀黏膜的淺層富含糖原，任何淺層糖原損失的病變，如萎縮、柱狀化生、食道炎、上皮內(nèi)瘤變或癌癥，都可以被識(shí)別為未染色區(qū)域。然而，即使是碘也可能經(jīng)常無(wú)法顯示出未染色的區(qū)域，而是顯示出輕度染色的區(qū)域或未染色區(qū)域的邊界可能不清楚。今年來(lái)，新類型的內(nèi)窺鏡技術(shù)被越來(lái)越廣泛地運(yùn)用于食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變的診斷，包括放大內(nèi)窺鏡、窄帶成像（NBI）和超擴(kuò)大細(xì)胞內(nèi)鏡（Endocytoscopy， EC）［20］。隨著NBI 系統(tǒng)的引入，上皮內(nèi)瘤變（到目前為止，如果不使用碘很難發(fā)現(xiàn)）現(xiàn)在可以更清楚地檢測(cè)到。NBI 顯示上皮內(nèi)瘤變是一個(gè)界限清晰的深棕色黏膜區(qū)域。當(dāng)我們關(guān)注這些褐色斑點(diǎn)時(shí)，我們觀察到食管上皮乳頭內(nèi)毛細(xì)血管袢（IPCL）模式，它包括擴(kuò)張、曲折運(yùn)行、口徑變化和每個(gè)IPCL 的不同形狀等特征。INOUE等［21-22］將IPCL 分為五種類型IPCL，Ⅰ型主要包括正常上皮；Ⅱ型對(duì)應(yīng)于炎癥變化或非腫瘤組織；Ⅲ型反映炎癥或低度上皮內(nèi)瘤變；Ⅳ型提示高度上皮內(nèi)瘤變（尤其是嚴(yán)重的異型增生）；Ⅴ-1 型通常相當(dāng)于T1a-EP 癌，即局限于上皮層的癌（即原位癌）。因此，應(yīng)對(duì)Ⅲ型IPCL 病例應(yīng)進(jìn)行隨訪，Ⅳ型和Ⅴ型病例在臨床環(huán)境中被認(rèn)為是可內(nèi)鏡下治療的，包括內(nèi)鏡黏膜切除術(shù)（EMR）或內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（ESD）。關(guān)于放大內(nèi)窺鏡檢查，ARIMA等［23］將微血管模式分為四種類型，類型1至4。1型通常出現(xiàn)在正常黏膜中，2型出現(xiàn)在炎癥性病變中，3 型出現(xiàn)在m1（CIS）或m2（侵犯固有層的癌）癌癥中，4 型出現(xiàn)在m3（癌延伸至或侵犯黏膜肌層）或浸潤(rùn)更深的癌中；3 型和4 型食管癌癥的特征類型被進(jìn)一步細(xì)分。此外，盡管尚處于初步階段，還需要進(jìn)一步研究，但超擴(kuò)大細(xì)胞內(nèi)鏡檢查可能有助于區(qū)分非惡性組織和惡性組織［24］。

3 食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變的轉(zhuǎn)歸

3.1 食管LGIN 的轉(zhuǎn)歸早期研究顯示對(duì)活檢證實(shí)為輕、中度上皮異型增生而未經(jīng)治療的患者隨訪顯示，3.5 年后輕、中度異型增生分別有5.3%、26.7%進(jìn)展為浸潤(rùn)性食管癌［25］，而13.5 年輕、中度異型增生癌變率分別達(dá)到24%和50%［26］。然而一項(xiàng)大規(guī)模研究納入21 111 名居民并進(jìn)行平均8.5 年的隨訪結(jié)果顯示中度異型增生、輕度異型增生者以及正常食管鱗狀上皮ESCC 累積發(fā)病率分別僅為4.5%、1.4%和0.29%［27］。此研究結(jié)論與先前隨訪結(jié)果有較大的差異，可能是由于之前研究所納入的受試者均來(lái)自ESCC 的極高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域并且數(shù)量有限，限制了該研究結(jié)果對(duì)其他地區(qū)人群的普適性。

雖然食管LGIN 有進(jìn)展的可能，但其也有逆轉(zhuǎn)傾向。朱林林等［28］通過(guò)對(duì)首次食管活檢病理提示LGIN的169例201處病變進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn)87.1%的病變會(huì)逆轉(zhuǎn)或維持病理等級(jí)不變，在最長(zhǎng)徑＜ 1 cm的病變中甚至有98.1%發(fā)生逆轉(zhuǎn)。另一項(xiàng)長(zhǎng)期隨訪顯示有60.4%的LGIN 發(fā)生病理逆轉(zhuǎn)［29］。鑒于大多數(shù)LGIN 患者食管病變會(huì)發(fā)生逆轉(zhuǎn)或維持病理等級(jí)不變，因此在定期的內(nèi)鏡隨訪的基礎(chǔ)上，通過(guò)消除危險(xiǎn)因素對(duì)于預(yù)防其進(jìn)展更有意義［7］。

目前國(guó)內(nèi)對(duì)于食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變臨床干預(yù)的原則普遍基于早期的研究結(jié)果，隨著經(jīng)濟(jì)水平的提高，對(duì)于食管LGIN 進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)識(shí)需進(jìn)一步研究。

3.2 食管HGIN 的轉(zhuǎn)歸HGIN 具有較高的癌變風(fēng)險(xiǎn)，其發(fā)生逆轉(zhuǎn)或消退的可能性很小，并且常常出現(xiàn)類似于ESCC 的生物學(xué)特征，甚至部分病灶實(shí)際上是浸潤(rùn)性癌［27］。早期研究顯示食管HGIN 患者3.5 年、13.5 年進(jìn)展為食管癌的概率分別為65%和75%［25-26］，而有研究［27，29］也同樣證實(shí)HGIN 患者ESCC 的累計(jì)發(fā)病率顯著高于LGIN 患者。

雖然目前對(duì)于HGIN 進(jìn)展為ESCC 發(fā)生率不同研究結(jié)果有所差異，但一致的是HGIN 具有較高的癌變風(fēng)險(xiǎn)，其癌變率明顯高于LGIN 且具有一定的惡性特征。因此對(duì)于內(nèi)鏡活檢診斷為HGIN 的患者采取積極臨床干預(yù)治療是有益的。

3.3 食管LGIN 病理診斷升級(jí)風(fēng)險(xiǎn)因素分析目前臨床通常用部分活檢病理結(jié)果反映整個(gè)病變情況。然而，內(nèi)鏡下活檢只能鉗取少量組織進(jìn)行病理學(xué)診斷，而忽略其他部位可能存在的更高級(jí)別病變，多項(xiàng)研究也證實(shí)內(nèi)鏡活檢結(jié)果與病變切除后病理結(jié)果差異明顯。王松等［30］回顧分析了內(nèi)鏡下切除的114 例食管黏膜病變，其中51 例術(shù)前診斷為L(zhǎng)GIN 患者中，術(shù)后23 例病理升級(jí)為HGIN 或早癌，升級(jí)率為45.1%。林麗萍等［31］回顧性分析了65 例行病變活檢與切除治療的患者，其中LGIN術(shù)后病理升級(jí)率達(dá)52.2%。

探究病變病理診斷升級(jí)的危險(xiǎn)因素對(duì)LGIN臨床干預(yù)方案的選擇至關(guān)重要。識(shí)別常規(guī)內(nèi)鏡下食管病變病理診斷升級(jí)的危險(xiǎn)因素對(duì)于患者及臨床醫(yī)生都有著極大的臨床意義。徐文等［32］回顧性觀察研究了接受內(nèi)鏡下食管病變切除的175 例患者，術(shù)后病理診斷升級(jí)率為31.3%，多因素分析后顯示病變表面有結(jié)節(jié)及病變縱徑過(guò)長(zhǎng)是發(fā)生術(shù)后病理升級(jí)的危險(xiǎn)因素。朱肖男等［33］等研究顯示雖然活檢診斷為食管LGIN，而病變切除后病理升級(jí)率達(dá)52.02%，進(jìn)一步分析顯示病變黏膜發(fā)紅及病變長(zhǎng)度≥ 3 cm 是LGIN 發(fā)生病理升級(jí)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。YANG等［34］研究納入129例患者137個(gè)病灶，結(jié)果顯示術(shù)前活檢與術(shù)后標(biāo)本病理的差異率為45.3%，病灶縱徑≥ 10 mm 以及放大內(nèi)鏡顯示B 型上皮乳頭狀毛細(xì)血管袢是病理升級(jí)的危險(xiǎn)因素。

內(nèi)鏡活檢對(duì)判斷病變嚴(yán)重程度是至關(guān)重要的，但活檢與病變切除病理診斷之間的差異會(huì)導(dǎo)致不恰當(dāng)?shù)闹委熁螂S訪的選擇。目前對(duì)于食管上皮內(nèi)瘤變病理升級(jí)風(fēng)險(xiǎn)因素尚未達(dá)成同一意見(jiàn)，但內(nèi)鏡下病變表面發(fā)紅及結(jié)節(jié)樣改變、病變縱徑≥ 1 cm 等因素已經(jīng)越來(lái)越得到認(rèn)可。因此，對(duì)于內(nèi)鏡活檢為L(zhǎng)GIN 但存在上述危險(xiǎn)因素的病變要謹(jǐn)慎選擇隨訪方案。國(guó)內(nèi)共識(shí)［35］基于有限證據(jù)建議對(duì)存在病理升級(jí)危險(xiǎn)因素而未行病變切除的LGIN 患者應(yīng)3 ～ 6 個(gè)月內(nèi)復(fù)查內(nèi)鏡并重新活檢，甚至選擇積極治療；對(duì)不存在病理學(xué)升級(jí)危險(xiǎn)因素的患者，推薦每1 ～ 2 年進(jìn)行1 次上消化道內(nèi)鏡檢查并進(jìn)行靶向活檢。但近年有研究認(rèn)為無(wú)危險(xiǎn)因素的LGIN 患者由于其進(jìn)展為ESCC 的風(fēng)險(xiǎn)很小，因此可間隔3 ～ 5 年進(jìn)行內(nèi)鏡復(fù)查［27］。

4 食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變的治療

目前對(duì)于臨床上缺乏單獨(dú)針對(duì)食管上皮內(nèi)瘤變治療的研究，治療上大多與早期ESCC 合并進(jìn)行研究，主要分為非切除性治療和切除性治療。

4.1 非切除性治療

4.1.1 射頻消融術(shù)（radiofrequency ablation，RFA）RFA 在治療Barrett 食管相關(guān)食管腺癌中已經(jīng)被證明是安全有效的，能夠顯著降低含有低度不典型增生的Barrett 食管進(jìn)展為高度不典型增生及腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，是Barrett 食管及早期食管腺癌的一線治療方法［36］，但目前用于治療鱗狀上皮內(nèi)瘤變及早期ESCC 的報(bào)道有限。

HE 等［37］對(duì)96 例早期ESCC 及癌前病變患者行RFA 治療，術(shù)后3 個(gè)月和12 個(gè)月的完全緩解率分別為73%和84%。另一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)5 年的隨訪結(jié)果顯示，對(duì)78 例早期ESCC 及癌前病變患者行RFA治療后86%的患者病情無(wú)復(fù)發(fā)［38］。

上述研究顯示證實(shí)了RFA 治療ESCC 及其相關(guān)癌前病變是安全有效的，并且操作相對(duì)簡(jiǎn)單。然而，目前RFA 僅限于淺表平坦型（0-Ⅱb）鱗狀上皮內(nèi)瘤變及早期ESCC 的治療，并且由于RFA 治療無(wú)法對(duì)病變組織進(jìn)行病理檢測(cè)，從而無(wú)法進(jìn)行準(zhǔn)確的術(shù)后病理分期，可能會(huì)造成部分病變治療不徹底或者造成病變進(jìn)展，因此單獨(dú)使用RFA 治療ESCC 及癌前病變?nèi)孕柚?jǐn)慎。

4.1.2 其他非切除性治療對(duì)于食管病變其他內(nèi)鏡非切除治療技術(shù)包括氬離子熱凝固術(shù)治療［39］、冷凍治療［40］等，但目前用于食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變治療的研究仍較少，但仍需更多的樣本及數(shù)據(jù)證實(shí)其有效性與安全性。

4.2 內(nèi)鏡下病變切除將食管HGIN、有進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的LGIN 以及早期食管癌病變部位完全切除仍是預(yù)防其進(jìn)展為浸潤(rùn)性食管癌的關(guān)鍵。相比于非切除性治療，內(nèi)鏡下病變切除可以進(jìn)行充分的病理評(píng)估，以評(píng)估預(yù)后和潛在的額外治療需要。目前內(nèi)鏡下病變切除的主要方法包括內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（endoscopic mucosal resection，EMR）、內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD）、內(nèi)鏡下多環(huán)套扎黏膜切除術(shù)（endoscopic multiband mucosectomy， EMBM）、經(jīng)內(nèi)鏡黏膜下隧道剝離術(shù)（endoscopic submucosal tunnel dissection， ESTD）。

內(nèi)鏡下切除方式的選擇與食管病變大小有著密切的關(guān)系。當(dāng)食管病變≤ 15 mm 時(shí)，EMR 與ESD的整體切除率、并發(fā)癥以及5 年生存率沒(méi)有明顯差異，但EMR 操作相對(duì)簡(jiǎn)單，操作中位時(shí)間明顯短于ESD；當(dāng)食管病變≥ 16 mm 時(shí)，EMR 組病變整體切除率明顯低于ESD 組，并且EMR 組5 年累積局部復(fù)發(fā)率顯著高于ESD 組［41］。另一項(xiàng)Meta 分析［42］顯示在整體切除率、治愈率方面，當(dāng)病變大小≤ 10 mm 時(shí)，ESD 組和EMR 組之間無(wú)顯著差異，當(dāng)病變≥ 11 mm 時(shí)，ESD 組優(yōu)于EMR 組；在局部復(fù)發(fā)方面，當(dāng)病灶大小為＞ 20 mm 時(shí)，ESD 組的復(fù)發(fā)率較低，病灶大小≤ 20 mm，兩組間無(wú)明顯差異。因此，在選擇ESD 或EMR 時(shí)，應(yīng)考慮病變大小，EMR適用于病變大小≤ 10 mm，而當(dāng)病變≥ 11 mm時(shí)ESD在具有明顯優(yōu)勢(shì)。EMBM 是基于EMR 發(fā)展而來(lái)，EMBM 可對(duì)最大直徑≥ 2 cm 的病灶及多發(fā)病灶進(jìn)行同時(shí)多次切除，彌補(bǔ)了EMR 在病灶大小上應(yīng)用的缺陷，相比較于ESD， EMBM 操作簡(jiǎn)單、手術(shù)時(shí)間更短、所需費(fèi)用以及并發(fā)癥的發(fā)生率也更低［43］。然而，對(duì)于大的病灶，由于EMBM 需要對(duì)病灶進(jìn)行分塊切除，無(wú)法向ESD 一樣保持切除病灶術(shù)后的完整性，即使術(shù)后拼合盡量保持病變完整，也無(wú)法到達(dá)ESD 一樣整塊切除的效果，從而容易導(dǎo)致病變局部殘留或復(fù)發(fā)［43］。ESTD技術(shù)是在ESD基礎(chǔ)上發(fā)展而來(lái)，可明顯減少大面積食管黏膜病變的剝離時(shí)間，一項(xiàng)Meta 分析［44］證實(shí)ESTD 具有較高的完整切除率，并且由于更好的視野，特別是對(duì)于食管環(huán)周或近環(huán)周病變，ESTD 可能比ESD 更安全。

4.3 食管廣泛、環(huán)周病變的治療目前對(duì)于廣泛食管病變，特別是長(zhǎng)段食管環(huán)周病變的治療存在很大爭(zhēng)議，主要在于內(nèi)鏡下治療后并發(fā)癥的出現(xiàn)，尤其是狹窄的形成嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。雖然目前已經(jīng)有多種方法用來(lái)預(yù)防食管病變內(nèi)鏡下治療后狹窄的形成，如口服或局部注射激素、預(yù)防性球囊擴(kuò)張、預(yù)防性食管支架置入等等，但對(duì)于廣泛、食管環(huán)周病變患者內(nèi)鏡下切除后食管狹窄的預(yù)防效果均有限。

令狐恩強(qiáng)教授團(tuán)隊(duì)對(duì)18 例食管環(huán)周病變患者行ESTD，其中12 例行單隧道技術(shù)切除，6 例行雙隧道技術(shù)切除病變，單隧道治療的患者中6 例出現(xiàn)食管狹窄，雙隧道治療的患者中2 例出現(xiàn)食管狹窄，相比于ESD 治療食管環(huán)周病變后近乎100%的狹窄率，ESTD 技術(shù)顯著降低了食管狹窄的發(fā)生率，但由于樣本量較少，其效果需進(jìn)一步驗(yàn)證［45］。ZHU 等［46］進(jìn)一步在124 例患者中應(yīng)用ESTD技術(shù)治療大面積（其中包含41 例食管環(huán)周病變）早期ESCC 和癌前病變，進(jìn)一步證實(shí)了隧道技術(shù)治療長(zhǎng)段、廣泛甚至是食管環(huán)周病變的高效性；然而，該研究也顯示即使用多隧道技術(shù)切除食管環(huán)周病變，術(shù)后仍會(huì)大概率出現(xiàn)食管狹窄。

食管黏膜在維持食管正常生理功能中起著重要的作用，食管大面積黏膜缺損是食管狹窄形成的關(guān)鍵因素［47］。大面積食管環(huán)周病變內(nèi)鏡下切除后由于缺少黏膜的屏障功能，創(chuàng)面易受各種因素的刺激而產(chǎn)生過(guò)度炎癥反應(yīng)。另外，在內(nèi)鏡下切除病變過(guò)程中經(jīng)常會(huì)不可避免傷及黏膜深層或者固有肌層，最終因過(guò)度纖維化而引起食管狹窄。RFA 可精確地消融食管黏膜淺層1 mm 左右的病變，從而避免由于深層黏膜下?lián)p傷而造成的狹窄。RFA 因操作相對(duì)簡(jiǎn)單，無(wú)需切除病灶，保留了食管的管徑、順應(yīng)性和運(yùn)動(dòng)性。因此在長(zhǎng)段、食管環(huán)周病變的治療中具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。張?jiān)旅鞯龋?8］利用RFA 對(duì)范圍廣泛的0-Ⅱb 型早期ESCC 及癌前病變進(jìn)行治療，納入的33 例患者，食管環(huán)周病變患者占72.7%（24/33），治療后1年完全緩解率達(dá)93.9%，令人欣喜的是所有患者中只有6 例患者出現(xiàn)食管狹窄。之后阿里木江·阿不都熱合曼等［49］進(jìn)行的一項(xiàng)研究中納入78 例0-Ⅱb 型早期ESCC 及癌前病變患者，病變平均長(zhǎng)度7.8 cm，治療區(qū)域平均長(zhǎng)度9.8 cm，食管環(huán)周病變患者占72.8%（56/78），RFA 后1 年患者的完全緩解率達(dá)93.6%，治療后僅有8 例患者出現(xiàn)嚴(yán)重食管狹窄需要行球囊擴(kuò)張緩解狹窄癥狀。與內(nèi)鏡下切除食管環(huán)周病變后不可避免地引起食管狹窄相比，RFA 極大地降低了食管狹窄的發(fā)生率。然而，射頻消融設(shè)備的特點(diǎn)，對(duì)于非0-Ⅱb 型病變無(wú)法保證病灶治療徹底，因此RFA 僅用于治療0-Ⅱb 型食管病變。目前，內(nèi)鏡下病變切除是評(píng)估病變是否為浸潤(rùn)性癌的金標(biāo)準(zhǔn)，而RFA 無(wú)法取得病變組織，術(shù)后無(wú)法得到最終病理結(jié)果，會(huì)影響進(jìn)一步的臨床分期及下一步的治療方案選擇。因此，對(duì)于長(zhǎng)縱徑、環(huán)周早期ESCC及癌前病變單獨(dú)應(yīng)用RFA 治療時(shí)要進(jìn)行更加精細(xì)的內(nèi)鏡檢查及活檢充分評(píng)估病變浸潤(rùn)深度及病變等級(jí)。

對(duì)于范圍廣泛的非0-Ⅱb型食管病變，目前是內(nèi)鏡下治療的一個(gè)難點(diǎn)，單純應(yīng)用上述任何技術(shù)均不能達(dá)到最理想的效果。張?jiān)旅鞯龋?0］報(bào)道了4例食管廣泛病變患者（其中2例為食管環(huán)周病變，長(zhǎng)度分別為12 cm 和10 cm）應(yīng)用內(nèi)鏡下射頻消融聯(lián)合內(nèi)鏡黏膜切除的治療方案，內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)用于切除局灶非平坦型病變部分，以便用于術(shù)后組織學(xué)分級(jí)，而RFA 治療平坦型病變，聯(lián)合治療后未進(jìn)行其他狹窄預(yù)防措施，結(jié)果顯示對(duì)于2 例食管環(huán)周病變患者治療后無(wú)明顯狹窄及吞咽困難癥狀，但由于目前納入的病例數(shù)較少，尚需進(jìn)一步擴(kuò)大病例數(shù)來(lái)進(jìn)一步觀察該技術(shù)的遠(yuǎn)期效果。

綜上所述，目前對(duì)食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變轉(zhuǎn)歸以及癌變風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)識(shí)多數(shù)仍基于早期的研究，且其納入受試者均來(lái)自ESCC 極高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域，經(jīng)過(guò)數(shù)十年的發(fā)展其結(jié)果是否還有普適性需要新的研究來(lái)證實(shí)，而這對(duì)于食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變臨床干預(yù)的選擇至關(guān)重要。此外，食管癌前病變對(duì)患者的影響是多方面的，既有內(nèi)鏡下和組織病理學(xué)方面的器質(zhì)性改變，又可造成軀體痛苦不適和心理層面的焦慮和恐慌，臨床干預(yù)的選擇應(yīng)結(jié)合患者組織病理學(xué)、癥狀、生活質(zhì)量等因素進(jìn)行綜合評(píng)估。對(duì)于高危的食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變病灶目前內(nèi)鏡下治療仍是首選。然而，目前長(zhǎng)段、環(huán)周食管病變?nèi)允侵委煹碾y點(diǎn)，如何完整、安全地將病灶清除是目前的一大挑戰(zhàn)。另外，治療后并發(fā)癥的出現(xiàn)，尤其是食管狹窄的形成是影響治療手段選擇的一個(gè)非常重要因素，仍需要更多研究開(kāi)發(fā)新的治療和預(yù)防手段來(lái)降低食管狹窄發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。