管清龍, 陳海波, 劉成龍, 曹耿飛, 張海瀟, 崔傳寶
經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)是治療中晚期不可切除肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)方式之一[1-2],臨床療效評價目前主要通過實(shí)驗(yàn)室甲胎蛋白(AFP)和影像學(xué)MR 檢查。 但血清AFP 陽性率低,特異性不髙, 研究顯示單純AFP 診斷肝癌陽性率為60%[3-4]。MR 彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging,DWI)定向測量得出的表觀彌散系數(shù)(apparent diffusion coefficient,ADC)值可反映活體組織功能代謝情況[5],而體素內(nèi)不相干運(yùn)動(intravoxel incoherent motion,IVIM)-DWI 可提供細(xì)胞密度或腫瘤供血血管等信息[6],明顯優(yōu)于DWI。 基于雙指數(shù)模型[7]的IVIMDWI 有純彌散系數(shù)(D 值)、偽彌散系數(shù)(D*值)和灌注分?jǐn)?shù)(f 值)等3 個定量指標(biāo)參數(shù),目前臨床實(shí)踐中有報道應(yīng)用部分參數(shù)評價TACE 治療HCC 效果,但對IVIM-DWI 評價不同栓塞材料TACE 治療HCC 效果及預(yù)后的研究報道鮮見。目前臨床常用栓塞材料有載藥聚乙烯醇(polyvinyl alcohol,PVA)微球(簡稱載藥微球)、PVA 顆粒、碘化油等[8]。不同栓塞材料根據(jù)其直徑大小對腫瘤供血動脈進(jìn)行逐級栓塞以及制作工藝是否短時間吸收和降解加以區(qū)別。 本研究采用不同栓塞材料TACE 治療HCC, 評價IVIMDWI 參數(shù)預(yù)測近期治療效果及預(yù)后的準(zhǔn)確度。
收集2019 年6 月30 日至2022 年12 月30 日山東第一醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院和新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院采用TACE 治療的84 例不能手術(shù)切除HCC 患者臨床資料。 其中男55 例,女29 例,中位年齡62 歲,腫瘤原發(fā)灶-淋巴結(jié)-遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(tumornode-metastasis,TNM)分期為T1~3N0M0。 入組標(biāo)準(zhǔn):①肝功能Child-Pugh 分級A、B 級;②無MRI 檢查禁忌證。 排除標(biāo)準(zhǔn):①不同意IVIM-DWI 序列檢查; ②腫瘤最大徑>20 cm; ③心肺功能差,Child-Pugh 分級C 級;④無法配合完成隨訪。 TACE 術(shù)中根據(jù)患者病情使用不同栓塞材料,術(shù)前患者均簽署手術(shù)知情同意書。 患者一般資料見表1。
表1 患者一般資料比較
TACE 術(shù)前及術(shù)后1、6、12 個月行肝臟MR 平掃、IVIM-DWI 掃描及多期動態(tài)增強(qiáng)掃描檢查,期間可重復(fù)介入治療。 使用Discovery MR 7503.0T 型MR 儀(美國GE 公司),8 通道體部相控陣線圈,檢查前患者禁食4 h 并接受呼吸訓(xùn)練。 MR 掃描序列:屏氣橫軸位T1WI 雙回波序列, 橫軸位T2WI 脂肪抑制序列,呼吸觸發(fā)橫軸面IVIM-DWI;選擇掃描參數(shù)進(jìn)行掃描,不同b 值下采集數(shù)據(jù);用高壓注射器經(jīng)手背靜脈注入對比劑釓噴酸葡胺(Gd-DTPA)(劑量:0.2 mL/kg,速率:2.5 mL/s), 行橫軸位屏氣3D LAVA-XV 多期動態(tài)增強(qiáng)掃描;分別采集動脈期、門靜脈早期、門靜脈晚期及延遲期圖像。
將感興趣區(qū)(ROI)置于病灶含實(shí)性成分最多的擴(kuò)散受限信號最明顯區(qū)域?qū)用?,?shù)據(jù)導(dǎo)入GE AW4.6 工作站,用Functool 軟件對IVIM 圖像進(jìn)行后處理。 選擇單指數(shù)模型處理,計(jì)算ADC 值;選擇雙指數(shù)模型處理,生成D 值、D*值及f 值。 同一病灶數(shù)據(jù)需測量3 次,取平均值。
采用改良Seldinger 技術(shù)穿刺插管, 根據(jù)DSA圖像評估HCC 病灶位置、數(shù)量、滋養(yǎng)動脈來源等情況;對滋養(yǎng)動脈逐支行超選擇性動脈化療栓塞[粒徑300~500 μm CalliSpheres 載藥微球 (江蘇恒瑞醫(yī)藥公司)吸附吡柔比星(10 mg/支)或常規(guī)PVA 顆粒,或碘化油栓塞,灌注奧沙利鉑+羥基喜樹堿及氟尿嘧啶等化療藥物], 栓塞完成示腫瘤染色完全消失,周圍細(xì)小靜脈顯影。 由影像科3 名高年資醫(yī)師閱讀MR 圖像,對相關(guān)參數(shù)取得一致意見后作出評價結(jié)果。 根據(jù)改良實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(mRECIST)[9]評價術(shù)后療效,結(jié)果為完全緩解(completer response,CR)、部分緩解(patial respons,PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)為穩(wěn)定組,疾病進(jìn)展(progressive disease,PD)為進(jìn)展組。
采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。 正態(tài)分布計(jì)量資料以±s 表示, 根據(jù)資料是否正態(tài)分布用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)、 配對樣本t 檢驗(yàn)或Mann-Whitney U 檢驗(yàn)對比不同栓塞材料TACE 前后IVIM 參數(shù)變化。 采用Cox 回歸進(jìn)行多因素分析,繪制受試者工作特征曲線(ROC)獲得曲線下面積(AUC),確定Cut-off 值、靈敏度和特異度,找出TACE 后近期療效的獨(dú)立影響因素。 P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
不同栓塞材料TACE 前后IVIM 參數(shù)比較結(jié)果顯示,ADC 值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.003),載藥微球組顯著高于碘化油組;D 值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.349);D*值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),載藥微球組、碘化油組均顯著低于PVA 顆粒組;f 值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.032),載藥微球組顯著低于碘化油組; 不同栓塞材料TACE 前后IVIM 參數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.01),見表2。
表2 不同栓塞材料TACE 治療前后IVIM 參數(shù)比較
術(shù)后隨訪6 個月mRECIST 評價結(jié)果顯示,3 種栓塞材料TACE 治療后對患者病情緩解情況并不相同,載藥微球組TACE 后緩解率高于PVA 顆粒組和碘化油組(均P<0.05),碘化油組TACE 后腫瘤進(jìn)展率高于載藥微球組和PVA 顆粒組(均P<0.05),見表3。
表3 mRECIST 評價療效[n(%)]
TACE 治療前后不同療效組IVIM 參數(shù)比較見表4。穩(wěn)定組治療前f 值顯著高于進(jìn)展組(P=0.005),治療后ADC 值顯著高于進(jìn)展組(P=0.029)。
表4 TACE 治療前后不同療效組IVIM 參數(shù)比較
截止36 個月隨訪,以患者死亡為結(jié)局指標(biāo),載藥微球組、 碘化油組及PVA 顆粒組分別死亡22、17、15 例,中位隨訪分別為30、19、26 個月,總平均生存時間為25 個月, 總生存時間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01), 見圖1;Cox 多因素生存回歸分析年齡、肝功能Child-Pugh 分級、AFP 含量、腫瘤大小,治療前ADC 值、D 值、D*值、f 值及治療后ADC 值、D 值、D*值、f 值等12 個參數(shù), 結(jié)果顯示治療前D 值、D*值及治療后D 值、D*值、f 值是TACE 近期療效的獨(dú)立影響因素(均P<0.05),見表5。
圖1 不同栓塞材料TACE 治療HCC 生存曲線
表5 Cox 多因素分析臨床及IVIM-DWI 參數(shù)
TACE 治療前后ROC 分析顯示,治療前D 值和治療后D 值A(chǔ)UC 更高(均P<0.01),其靈敏度、特異度及Cut-off 值見表6,ROC 曲線見圖2。
圖2 部分IVIM-DWI 參數(shù)ROC 曲線
表6 部分IVIM-DWI 參數(shù)對TACE 治療近期療效預(yù)測價
病理學(xué)分析發(fā)現(xiàn),HCC 瘤體血供越豐富分化越差,惡性度越高[10]。 利用導(dǎo)管超選擇至腫瘤供血動脈灌注化療藥物是TACE 治療基本原理,使腫瘤組織缺血缺氧及壞死[11]。目前評價TACE 治療HCC 效果的最佳MR 功能成像技術(shù)有灌注加權(quán)成像(PWI)、MR 波譜(MRS)成像、DWI 等。 MR-DWI 臨床應(yīng)用較廣泛,通常腫瘤細(xì)胞增殖速度越快、細(xì)胞密度越高及細(xì)胞間間隙越窄,腫瘤內(nèi)水分子運(yùn)動受限更嚴(yán)重,圖像上ADC 值越低[12]。
本研究中TACE 治療HCC 前后IVIM-DWI 相關(guān)參數(shù)對比顯示,術(shù)后ADC 值、D 值均高于術(shù)前,D*值、f 值均低于術(shù)前,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,考慮與TACE 后HCC 組織缺血、缺氧,逐漸變性壞死,溶酶體酶作用下細(xì)胞間隙增大,組織內(nèi)水分子運(yùn)動更自由相關(guān);TACE 后載藥微球組ADC 值顯著高于PVA顆粒組和碘化油組,PVA 顆粒組D 值顯著高于載藥微球組和碘化油組,載藥微球組D*值顯著低于碘化油組和PVA 顆粒組,載藥微球組f 值顯著低于PVA顆粒組和碘化油組,表明TACE 治療HCC 選擇合適的載藥微球栓塞,使腫瘤細(xì)胞密度和水分子運(yùn)動受限降低,ADC 值和D 值明顯升高, 栓塞效果可能更徹底,其原因可能是術(shù)中灌注化療藥或所載化療藥引起腫瘤細(xì)胞壞死、細(xì)胞膜完整性破壞、水分子自由度增加,而術(shù)后D*值和f 值降低,與栓塞后腫瘤毛細(xì)血管網(wǎng)微循環(huán)灌注降低有關(guān)。 馬霄虹等[13]采用IVIM 評估肝癌TACE 后療效,結(jié)果顯示TACE 后D值變化值在穩(wěn)定組與進(jìn)展組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Park 等[14]發(fā)現(xiàn)HCC 患者TACE 前D*值較高,預(yù)后通常較差。 本研究中穩(wěn)定組中載藥微球治療效果明顯優(yōu)于PVA 顆粒和碘化油,這與余磊等[15]研究結(jié)果一致,表明粒徑相近的載藥微球與PVA 顆粒、碘化油相比,對靶血管末梢性永久栓塞更加徹底,腫瘤壞死更明顯;而PVA 顆粒形狀不規(guī)則,與對比劑混合后出現(xiàn)膨脹, 對末梢血管栓塞可能會不徹底,引起肝內(nèi)新發(fā)側(cè)支循環(huán),導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)。 本研究中不同療效組IVIM 參數(shù)比較顯示,TACE 前后穩(wěn)定組f值變化差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義, 主要源于f 值受到微血管密度影響,TACE 后載藥微球組病灶毛細(xì)血管微循環(huán)灌注發(fā)生改變,影響了血管生成速度,引起血管擴(kuò)張、炎性改變等。 有研究報道穩(wěn)定組和進(jìn)展組中D 值和D*值變化與TACE 治療HCC 密切相關(guān)[16],這是所選取指標(biāo)和側(cè)重點(diǎn)不同所致。本研究通過多因素分析發(fā)現(xiàn)治療前D 值、D*值及治療后D 值、D*值、f 值是TACE 近期療效的獨(dú)立影響因素, 其中D 值對TACE前、后療效的預(yù)測效能最佳(AUC 分別為0.878、0.791),Cut-off 值分別為0.505×10-3mm2/s、0.785×10-3mm2/s時,可預(yù)測為療效差;因此認(rèn)為治療前后D 值可預(yù)測TACE 治療HCC 近期效果,對臨床治療有指導(dǎo)意義。有研究報道ADC 比值是TACE 治療HCC 后1 個月預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因素[17]。但本研究中ADC 值危險因素評估差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,這可能與隨訪時間短有關(guān)。
本研究尚存局限性:①樣本量較小和化療藥物有選擇; ②IVIM-DWI 中ROI 為擴(kuò)散受限最明顯的實(shí)性區(qū)域,未將壞死、出血等區(qū)域包含在內(nèi);③b 值選擇需要進(jìn)一步優(yōu)化; ④未分析病理類型與IVIMDWI 參數(shù)相關(guān)性。