金悅婷，劉芳宇，葉浩然，何莎莎，郭玉紅

（1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，北京 100010；2.北京市中醫(yī)藥研究所，北京 100010）

膿毒癥是一種全身炎癥綜合征，會(huì)導(dǎo)致危及生命的器官功能障礙。其臨床特點(diǎn)是進(jìn)展快，病死率高[1-2]。在全球范圍內(nèi)，每年有超過100 萬人患此病，導(dǎo)致1/6 至1/3 的患者死亡[3]。膿毒癥的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及炎癥反應(yīng)失衡、免疫功能紊亂、線粒體損傷等病理生理過程[4]。膿毒癥可通過抗感染、輸液管理、機(jī)械通氣、營養(yǎng)支持等綜合治療措施進(jìn)行治療[5]。盡管替加環(huán)素等抗菌藥物的廣泛使用[6]，但臨床檢測(cè)技術(shù)的缺乏和醫(yī)生用藥經(jīng)驗(yàn)的缺乏，可能導(dǎo)致廣譜抗生素的使用療程過長，不可避免地導(dǎo)致耐藥菌的增加，給臨床治療帶來嚴(yán)峻挑戰(zhàn)[7]。目前，中西醫(yī)結(jié)合治療為急性病提供了新的可能。隨著數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)興起，可通過挖掘治療此病的藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則，從復(fù)雜的數(shù)據(jù)庫中提取核心信息；隱結(jié)構(gòu)利用模型算法對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行深層次挖掘，使得結(jié)果直觀、準(zhǔn)確，這更有利于指導(dǎo)臨床實(shí)踐和用藥方案。因此，本研究基于數(shù)據(jù)挖掘研究方法，挖掘中醫(yī)藥治療本病的遣方用藥規(guī)律，為本領(lǐng)域中醫(yī)藥發(fā)展提供數(shù)據(jù)支撐，提高臨床治療膿毒癥心肌損傷用藥的科學(xué)性。

1 資料和方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫關(guān)于膿毒癥心肌損傷的臨床文獻(xiàn)，檢索時(shí)間從建庫至2023 年6 月。檢索式：如中國知網(wǎng)：（SU=膿毒癥OR SU=敗血癥OR SU=膿毒血癥OR SU=膿血癥OR SU=感染性休克）AND（SU=心肌OR SU=心臟OR SU=心功能）AND（SU=中醫(yī)OR SU=中藥OR SU=方OR SU=湯OR中草藥OR SU=經(jīng)驗(yàn)OR SU=丸OR=散）。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：1）西醫(yī)診斷明確為膿毒癥[8-9]，在此基礎(chǔ)上符合以下任意一條心肌損傷的診斷[10]：①心肌肌鈣蛋白（IcTn I）＞1.68 μg/L；②心電圖出現(xiàn)ST 段改變；③N 末端B 型利鈉肽原（BNP）≥450 pg/mL。④左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＜50%。2）干預(yù)措施為中藥方劑或中藥方劑聯(lián)合其他療法的臨床研究。3）文獻(xiàn)類型為臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、臨床經(jīng)驗(yàn)、名老中醫(yī)醫(yī)案等。4）中藥處方完整。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1）非經(jīng)口、鼻胃管、鼻腸管的中藥制劑。2）方藥重復(fù)的文獻(xiàn)選取最新發(fā)表的。

1.3 方劑的錄入與核對(duì) 將數(shù)據(jù)導(dǎo)入NoteExpress 5.0 軟件，2 名研究者獨(dú)自按照納排標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，若出現(xiàn)異議時(shí)，與第3 名研究者共同商議決出。將中藥、方劑名稱等信息錄入Excel 2013 軟件[11]。

1.4 中藥名稱規(guī)范 根據(jù)《中國藥典》2020 年版[12]、《中藥學(xué)》第10 版[13]和《中華本草》1999 年版[14]，將中藥名稱標(biāo)準(zhǔn)化處理。如：“銀花”規(guī)范為“金銀花”，“生地”規(guī)范為“生地黃”，“丹皮”規(guī)范為“牡丹皮”，“天門冬”規(guī)范為“天冬”等。

1.5 數(shù)據(jù)分析方法

1.5.1 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 基于SPSS Modeler18.0 軟件。選用Apriori 算法，建立模點(diǎn)分析，將設(shè)置最低條件支持度10.0%，最小規(guī)則置信度80.0%，最大前項(xiàng)數(shù)5，增益值大于1，結(jié)合網(wǎng)絡(luò)關(guān)聯(lián)模型圖[15]，得出頻次≥4 次藥物之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則。

1.5.2 隱結(jié)構(gòu)分析 利用香港科技大學(xué)研發(fā)的Lantern5.0 軟件，選用LTM-EAST 算法，對(duì)頻次≥4次的中藥進(jìn)行隱樹模型學(xué)習(xí)，以貝葉斯信息標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分（BIC）評(píng)價(jià)模型質(zhì)量[16]。對(duì)各個(gè)隱變量進(jìn)行模型詮釋，詮釋類型為直連分析，累計(jì)信息覆蓋度為95%，對(duì)隱變量的類概率分布、兩兩互信息及信息覆蓋度、累積信息覆蓋度進(jìn)行模型詮釋[17]，得到治療膿毒癥心肌損傷貢獻(xiàn)度較大的藥物及其配伍規(guī)律，通過以方測(cè)證得出膿毒癥心肌損傷臨床上常見的證型。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果 共搜索到2 749 篇文獻(xiàn)，按照納排標(biāo)準(zhǔn)，最終納入47 篇文獻(xiàn)，記錄文獻(xiàn)中方劑共48 首。

2.2 藥物頻次統(tǒng)計(jì) 運(yùn)用Excel 2013 對(duì)方中藥物進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)，共涉及98 味中藥，總頻次388 次。按照中藥類別使用藥味數(shù)排列，清熱藥、補(bǔ)虛藥、活血化瘀藥為排名前3 位的中藥類別，見表1。選出頻次大于4 的中藥共33 味，累計(jì)頻次344。其中頻次、頻率最高的前五位是丹參（27/6.96%）、黃芪（23/5.92%）、當(dāng)歸（20/5.15%）、川芎（19/4.90%）、大黃（14/3.60%）。見表2。

表1 頻次≥4 次的藥物功效分類

表2 頻次≥4 次治療膿毒癥心肌損傷中藥統(tǒng)計(jì) 次（%）

2.3 治療膿毒癥心肌損傷中藥歸經(jīng)、性味分析 對(duì)相關(guān)的98 味中藥進(jìn)行歸經(jīng)、性味統(tǒng)計(jì)，結(jié)果治療膿毒癥心肌損傷的中藥歸經(jīng)主要為肝經(jīng)、肺經(jīng)、心經(jīng)、脾經(jīng)和胃經(jīng)，見表3。藥性主要為寒性（25 次）、平性（22 次）、微寒性（22 次），見表3。藥味使用最多的是甘和苦味，具體見表4。

表3 98 味治療膿毒癥心肌損傷中藥歸經(jīng)統(tǒng)計(jì) 次（%）

表4 98 味治療膿毒癥心肌損傷中藥藥性統(tǒng)計(jì) 次（%）

表5 98 味治療膿毒癥心肌損傷中藥藥味統(tǒng)計(jì) 次（%）

2.4 治療膿毒癥心肌損傷關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 對(duì)中醫(yī)藥治療膿毒癥心肌損傷的頻次≥4 的藥物開展關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，篩選出強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則的藥物組合4 個(gè)，后項(xiàng)均為1 味藥，二項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則藥物組合有15 個(gè)，如表6。三項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則藥物組合有96 個(gè)，四項(xiàng)關(guān)聯(lián)藥物組合有124 個(gè)，五項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則藥物組合有73 個(gè)。并運(yùn)用IBM SPSS Modeler18.0 軟件繪制網(wǎng)絡(luò)圖，連線越粗代表藥物之間的關(guān)聯(lián)性越強(qiáng)，如圖1，當(dāng)歸、黃芪、川芎、丹參這四味藥物關(guān)聯(lián)性較強(qiáng)。

圖1 頻次≥4 次的藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖

表6 頻數(shù)≥4 次藥物的二項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則

表7 隱結(jié)構(gòu)模型中綜合聚類隱類詮釋

2.5 膿毒癥心肌損傷用藥規(guī)律的隱結(jié)構(gòu)模型及綜合聚類模型評(píng)價(jià) 以頻次≥4 的藥物作為顯變量，利用啟發(fā)式爬山算法進(jìn)行模型學(xué)習(xí)以后，得到反映所有側(cè)面的隱結(jié)構(gòu)模型，計(jì)算BIC=-618，說明該模型建立較成功。6 個(gè)隱變量分別又包含2 個(gè)隱類，共計(jì)18 個(gè)隱類（變量），見圖2。其中，每個(gè)節(jié)點(diǎn)代表從某一個(gè)方面對(duì)膿毒癥心肌損傷證型進(jìn)行劃分，節(jié)點(diǎn)括號(hào)中的數(shù)值表示隱類個(gè)數(shù)。邊的粗細(xì)代表顯變量與隱變量的貢獻(xiàn)度，線條越粗代表兩節(jié)點(diǎn)間相互信息越大。根據(jù)專業(yè)知識(shí)，將Y5、Y6，Y0、Y3、Y4，Y1、Y2，Y0、Y6 進(jìn)行聚類，依次標(biāo)記為Z1～Z4。Z1 中貢獻(xiàn)較大的藥物功效為益氣養(yǎng)陰，推斷氣陰兩虛證；Z2 中貢獻(xiàn)藥物功效多為清熱解毒、活血化瘀，推斷毒熱瘀阻證；Z3 藥物多為回陽救逆之品，推斷陽氣暴脫證；Z4 藥物多為益氣活血，推斷為氣虛血瘀證。

圖2 膿毒癥心肌損傷用藥隱結(jié)構(gòu)模型

3 討論

膿毒癥心肌損傷并無具體的病名，根據(jù)其癥狀及疾病的進(jìn)展，屬于“心悸”“脫證”等范疇[18]，其發(fā)生主要是感受外邪，正氣虛弱，毒邪內(nèi)陷，氣血運(yùn)行不暢，毒、熱、瘀等病理產(chǎn)物阻滯經(jīng)脈，引發(fā)本病[19]。隨著西醫(yī)用藥的局限和耐藥菌的增加[20]，中醫(yī)藥提供了另一種治療途徑。本研究利用關(guān)聯(lián)規(guī)則分析和隱結(jié)構(gòu)模型分析中文數(shù)據(jù)庫中當(dāng)代醫(yī)家治療膿毒癥心肌損傷的用藥規(guī)律，能夠藥物之間的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行科學(xué)分析[21]。

3.1 用藥規(guī)律分析 本研究可見，使用頻次最高的中藥為丹參，其次是黃芪、當(dāng)歸、川芎等。分類以活血化瘀藥、清熱藥、補(bǔ)虛藥為主，活血化瘀藥主要以活血調(diào)經(jīng)止痛藥為主，清熱藥中以清熱解毒藥為主。歸經(jīng)主要是肝、肺、心、脾經(jīng)，藥性偏平、寒，藥味偏甘、苦。肝主疏泄，關(guān)系到人體全身的氣機(jī)調(diào)暢，《讀醫(yī)隨筆》言：“凡臟腑十二經(jīng)之氣化，皆必藉肝膽之氣化以鼓舞之，始能調(diào)暢而不病?！狈沃鳉?，心主血，全身的血和脈均統(tǒng)于心，脾為后天之本，氣血生化之源，張景岳的《景岳全書》中記載：“血……源源而來，生化于脾。”可見，疏肝、養(yǎng)心、益肺、健脾有利于疾病的恢復(fù)。從藥物的性味來看，補(bǔ)藥多甘平，祛邪藥物偏苦寒，可見膿毒癥心肌損傷注重補(bǔ)瀉兼施，扶正和祛邪并重，正所謂《醫(yī)原紀(jì)略》中記載：“邪乘虛人，一分虛則感一分邪以湊之，十分虛則感十分邪。”在一般情況下，正虛的程度和感邪為病的輕重是一致的。

3.2 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 對(duì)用藥關(guān)聯(lián)性進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則有4 條，主要是丹參-黃芪、川芎-丹參、丹參-當(dāng)歸、當(dāng)歸-黃芪。藥對(duì)是歷代醫(yī)家長期臨床實(shí)踐的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，通過辨證論治，結(jié)合草藥的特性和功效，將二味功效相似或不同的藥物配合使用以達(dá)到更好的治療效果[22]。丹參味苦，性微寒，常用于胸痹心痛病，《本草經(jīng)集注》記載：“益氣，養(yǎng)血，去心腹痼疾結(jié)氣……久服利人?！秉S芪為補(bǔ)藥之長，可補(bǔ)氣升陽，與丹參合用共奏益氣活血之功。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為：丹參和黃芪這組藥對(duì)可能通過抗炎、調(diào)節(jié)免疫功能等來治療膿毒癥[23]，并且有研究對(duì)比兩藥聯(lián)用和單藥使用的效果，發(fā)現(xiàn)這組藥對(duì)可明顯改善臨床癥狀及血流動(dòng)力學(xué)，且無不良反應(yīng)的發(fā)生[24]。同時(shí)，該藥對(duì)的作用也得到了基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)的驗(yàn)證，張立新等[25]發(fā)現(xiàn)丹參、黃芪可改善實(shí)驗(yàn)小鼠急性心肌缺血，并且兩藥配伍使用效果更佳；張丞波等[26]觀察到黃芪和丹參配伍可減輕心肌細(xì)胞缺氧，抑制心肌細(xì)胞壞死性凋亡。

3.3 用藥隱結(jié)構(gòu)分析 本研究結(jié)合專業(yè)知識(shí)，對(duì)6 個(gè)隱變量進(jìn)行綜合聚類，共分為Z1、Z2、Z3、Z4 這四個(gè)聚類，模型經(jīng)過詮釋后，得到核心藥物，以方測(cè)證。分析得知本病為本虛標(biāo)實(shí)，疾病早期主要以實(shí)證為主，后期以虛證為主。外來毒邪擾亂人體正常代謝，入里化熱，毒熱內(nèi)生，加之氣虛而血行無力，瘀血阻滯經(jīng)脈，心脈受阻，引起心功能異常，心室射血分?jǐn)?shù)下降，故辨證為毒熱瘀阻證和氣虛血瘀證；邪熱疫毒傷損，傷陰耗氣，導(dǎo)致機(jī)體氣陰不足，辨證為氣陰兩虛證；病情進(jìn)一步發(fā)展，損傷心陽，陽虛不運(yùn)，心陽暴脫不附陰，宗氣泄，辨證為陽氣暴脫證。Z1 中核心藥物有五味子、麥冬、人參、白術(shù)、黨參、甘草，藥物組合主要作用是益氣養(yǎng)陰，有研究表明[27]，生脈散可以有效改善膿毒癥心肌病患者癥狀，減少5 天內(nèi)使用血管活性藥物病例數(shù)，縮短ICU 時(shí)間。Z2中含黃連、黃芩、梔子等清熱解毒藥物，龍敏等[28]觀察68 例膿毒癥心肌損傷患者服用黃連解毒湯聯(lián)合西藥治療后可減輕心肌損傷，改善預(yù)后。Z3 中含有四逆湯，本方出自《傷寒雜病論》：“少陰病，脈沉者，急溫之，宜四逆湯”，為回陽救逆的代表方，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)：在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合四逆湯能降低嚴(yán)重膿毒癥并心肌抑制患者外周血中cTNI及BNP 水平，改善患者心肌舒縮功能[29]。Z4 中主要核心藥物為補(bǔ)氣活血之品，補(bǔ)陽還五湯為代表，邵丹等[30]探究66 例此病患者的外周血T 淋巴細(xì)胞亞群及cTnT、NT-proBNP 水平等指標(biāo)，表明補(bǔ)陽還五湯能改善膿毒癥患者免疫抑制狀態(tài)，減輕心肌損傷。

綜上，中藥治療膿毒癥心肌損傷用藥主要是活血化瘀藥，用藥藥性偏平、寒，藥味偏甘、苦，歸經(jīng)主要是肝、肺、心、脾經(jīng)，治療以扶正與祛邪并重為原則，急則治其標(biāo)，緩則治其本，辨證以氣陰兩虛、陽氣暴脫為本，毒熱瘀阻為標(biāo)。符合本虛標(biāo)實(shí)病機(jī)，為臨床用藥提供參考。