李超波，馬向明，曹立瀛

063000 河北 唐山，華北理工大學(xué)附屬開灤總醫(yī)院 肝膽外科

作為一個(gè)擁有廣泛而強(qiáng)大功能的抑癌基因，p53 一直是腫瘤學(xué)研究的焦點(diǎn)之一，在近乎半數(shù)的腫瘤患者中存在TP53基因突變，其中80%為錯(cuò)義突變，是迄今為止人類癌細(xì)胞基因組中發(fā)生突變頻率最高的基因，突變型p53 不僅失去了腫瘤抑制功能還獲得了新的致癌能力，被認(rèn)為是癌癥發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后不良的重要環(huán)節(jié)［1］。作為“基因守護(hù)者”，p53 可以被DNA 損傷、癌基因激活、營養(yǎng)缺乏以及氧化應(yīng)激等多種應(yīng)激因素激活，從而啟動(dòng)對(duì)特定靶基因的轉(zhuǎn)錄和各種細(xì)胞反應(yīng)的調(diào)控，包括細(xì)胞周期停滯、細(xì)胞凋亡和衰老等［2］。近十幾年來，隨著腫瘤代謝研究的深入，p53 對(duì)腫瘤的代謝調(diào)控功能受到越來越多的關(guān)注。

有氧糖酵解增強(qiáng)而氧化磷酸化減弱是腫瘤糖代謝重編程的一個(gè)重要特征，目的是通過滿足腫瘤細(xì)胞對(duì)抗氧化劑和合成代謝物質(zhì)的巨大需求來完成其發(fā)生、增殖及侵襲［3］。p53 完全缺失的小鼠可迅速導(dǎo)致自發(fā)性胸腺淋巴瘤的發(fā)生，但小鼠p53基因的DNA 結(jié)合域的三個(gè)乙?；稽c(diǎn)（K117、K161、K162）在同時(shí)被精氨酸取代后形成的p533KR/3KR突變小鼠卻喪失了周期停滯、衰老和凋亡等經(jīng)典功能，保留了抑制糖酵解和降低活性氧 （reactive oxygen species，ROS） 的能力，并且p533KR/3KR小鼠并沒有發(fā)生自發(fā)性胸腺淋巴瘤等早發(fā)性腫瘤，表明p53 抑制糖酵解的能力對(duì)其腫瘤抑制作用的重要性［4］。通過對(duì)肝癌等12 種常見惡性腫瘤的6 039 個(gè)癌癥基因組圖譜（TCGA）數(shù)據(jù)庫患者樣本的DNA-Seq 數(shù)據(jù)進(jìn)行泛癌分析發(fā)現(xiàn)，TP53突變最常見，p53 突變相關(guān)基因在糖酵解和mTORC 1 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中富集，其中糖酵解相關(guān)基因己糖激酶（hexokinase，HK）2、磷酸果糖激酶（phosphofructokinase，PFK）P和丙酮酸激酶（pyruvate kinase，PK）M與12 種癌癥中的TP53突變顯著相關(guān)［5］。大量研究顯示p53 可通過其下游的一些靶點(diǎn)對(duì)抗Warburg 效應(yīng)，從而抑制糖酵解并促進(jìn)線粒體氧化磷酸化，對(duì)糖酵解關(guān)鍵酶的調(diào)控可能是p53 代謝調(diào)節(jié)能力至關(guān)重要的環(huán)節(jié)。此外，p53 家族的另外兩個(gè)酶p63 和p73 在腫瘤中不經(jīng)常突變，在p53 突變和缺失的腫瘤中，通過p63 和p73 來調(diào)控糖酵解也是目前的p53 替代策略之一［6］，因此，在本綜述中也描述了p63 和p73 對(duì)糖酵解酶的調(diào)控作用。

1 P53 與HK2

HK 是糖酵解通路的第一個(gè)關(guān)鍵酶，可以把葡萄糖轉(zhuǎn)化為葡萄糖6 磷酸，相當(dāng)于糖酵解通路總“閘門”的作用，對(duì)糖酵解下游及磷酸戊糖途徑（pentose phosphate pathway，PPP）的通量起著總的調(diào)控作用。因此，多種惡性腫瘤細(xì)胞通過表達(dá)高活性的HK2來滿足快速增殖產(chǎn)生的能量和底物需求，并與腫瘤預(yù)后不良、分期進(jìn)展、轉(zhuǎn)移和治療抵抗有關(guān)［7-8］，表明HK2 是一個(gè)有希望的癌癥治療限制目標(biāo)。早在1997 年就有研究發(fā)現(xiàn)肝癌細(xì)胞中HK2 的啟動(dòng)子含有p53 反應(yīng)元件，而突變型p53 可以通過與HK2啟動(dòng)子結(jié)合促進(jìn)HK2 的表達(dá)來促進(jìn)糖酵解［9］。與Li-Fraumeni 綜合征相關(guān)的p53G245S 突變體在缺失p53 的H1299 細(xì)胞中表達(dá)會(huì)促進(jìn)HK2等糖酵解基因的表達(dá)［10］，前列腺癌中腫瘤抑制基因PTEN和p53 的缺失會(huì)誘導(dǎo)HK2 表達(dá)［11］。而致癌物砷通過沉默調(diào)節(jié)蛋白1 介導(dǎo)的p53（K382）去乙?；?，促進(jìn)了HK2 的表達(dá)，增加肝癌L-02 細(xì)胞糖酵解和增殖［12］。核糖體RNA 加工蛋白15 可以預(yù)防肝癌細(xì)胞的凋亡，這與p53 突變和缺失后HK2 表達(dá)增加導(dǎo)致的ROS 減少有關(guān)［13］。P53 激活劑SLMP53-1 可以下調(diào)人結(jié)腸癌細(xì)胞HCT116 中HK2 等糖酵解酶表達(dá)［14］。p53 還可以通過間接誘導(dǎo)miRNA-34a［15］和miRNA-143［11］的表達(dá)分別降低人結(jié)腸癌細(xì)胞和前列腺癌中HK2 mRNA 的轉(zhuǎn)錄。以上研究結(jié)果揭示，p53 可以抑制HK2 的表達(dá)，而某些突變型p53可以促進(jìn)HK2 的表達(dá)。

與線粒體結(jié)合的HK2 可以促進(jìn)糖酵解與氧化磷酸化之間的偶聯(lián)并拮抗腫瘤細(xì)胞的促凋亡途徑和化療敏感性［7，16］。p53 是一種鋅結(jié)合蛋白，需要鋅離子來保持DNA 結(jié)合結(jié)構(gòu)域的正確構(gòu)象［17］，在前列腺癌中過表達(dá)p53 和鋅可以增加HK2 的表達(dá)，但會(huì)通過AKT/GSK3β/電壓依賴性陰離子通道（voltage-dependent anion-selective channel，VDAC）來破壞線粒體外膜上HK2 和VDAC 的結(jié)合，并釋放促凋亡蛋白Bax 和Bak，從而引起線粒體膜通透性的變化，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡［18］。此外，在低氧誘導(dǎo)的卵巢癌細(xì)胞中，p53 與HIF-1α 也協(xié)同介導(dǎo)了HK2 的活性和表達(dá)，p53 靶基因TP53誘導(dǎo)的糖酵解和凋亡調(diào)節(jié)因子（TP53-induced glycolysis and apoptosis regulator，TIGAR）在HIF-1α的介導(dǎo)下被輸送到線粒體并與HK2 形成復(fù)合體，增加HK2 的活性［19］，而核TIGAR也可以明顯增加HK2 的表達(dá)［20］，但近期也有研究顯示腎上腺素會(huì)導(dǎo)致T 淋巴瘤細(xì)胞中p53 的下調(diào)和HIF-1α上調(diào)，這增加了HK2 和PKM2 的表達(dá)，促進(jìn)了腫瘤的進(jìn)展［21］。因此，HIF-1α介導(dǎo)的低氧信號(hào)也能通過對(duì)p53 的調(diào)控來間接調(diào)控糖酵解通量，從而促進(jìn)低氧條件下腫瘤細(xì)胞的存活?；熕幬锏哪[瘤耐藥性是限制腫瘤藥物療效的一個(gè)重要原因，而p53 對(duì)HK2 的調(diào)控作用可以增加腫瘤藥物化療敏感性。p53 與順鉑分別單獨(dú)處理，都能增加TIGAR的mRNA 和蛋白水平，但聯(lián)合處理后會(huì)導(dǎo)致TIGAR在蛋白水平下降，這會(huì)減少線粒體上的HK2-TIGAR復(fù)合體，增加線粒體凋亡，提高肺癌細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性［22］。也有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)順鉑及二甲雙胍也可以通過p53-HK2 軸減少HK2 的表達(dá)來保持卵巢癌的化療敏感性［23］，這可能與p53 磷酸化后線粒體上HK2與凋亡誘導(dǎo)因子脫落導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡有關(guān)［24］。因此，定位于線粒體上的HK2 將能量代謝與細(xì)胞凋亡相結(jié)合起來，而p53 是其中的關(guān)鍵調(diào)控分子，p53 介導(dǎo)的HK2 線粒體定位受損對(duì)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡及能量限制具有雙重意義。

2 p53 和PFK-1

PFK-1 是糖酵解途徑的第二個(gè)關(guān)鍵酶，目前的研究發(fā)現(xiàn)，它也是上游PPP 通路和下游糖酵解通路的重要十字路口。眾多的關(guān)鍵分子也是通過調(diào)控PFK-1 的強(qiáng)激活劑果糖-2，6-二磷酸（fructose-2，6-bisphosphate，F(xiàn)-2，6-BP）來發(fā)揮對(duì)PFK-1 的調(diào)控作用。p53 對(duì)PFK-1 的多種調(diào)控通路可以幫助細(xì)胞應(yīng)對(duì)不同的氧化應(yīng)激與修復(fù)壓力。其中，雙功能酶6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2，6-二磷酸酶（6-phosphofructo-2-kinase/fructose-2，6-biphosphatase， PFKFB）分別通過其N-末端結(jié)構(gòu)域和C-末端結(jié)構(gòu)域催化F-2，6-BP 的合成和降解，因PFKFB3 和PFKFB4的激酶/磷酸酶比率較高，兩者在癌細(xì)胞以及腫瘤相關(guān)細(xì)胞中過度表達(dá)［25-26］。多種應(yīng)激信號(hào)可以激活p53 來調(diào)控PFKFB3 的表達(dá)。紫外線誘導(dǎo)的DNA損傷可以激活p53，通過抑制PFKFB3 表達(dá)來抑制糖酵解，并使葡萄糖中的碳源更多地進(jìn)入PPP，以修復(fù)紫外線照射后DNA 的損傷［27］。而致癌信號(hào)激活腫瘤抑制基因CYLD后通過去除p53 的K63 和K48連接的泛素鏈來增強(qiáng)其活性并促進(jìn)了p53 的核轉(zhuǎn)位，促進(jìn)了p53 與PFKFB3 啟動(dòng)子結(jié)合并抑制其轉(zhuǎn)錄，抑制了鼻咽癌腫瘤的生長和進(jìn)展［28］。另外，缺氧48 h 的食管鱗狀癌細(xì)胞能激活野生型p53 和突變型p53，但野生型p53 會(huì)抑制lncRNA AGPG，而后者會(huì)保護(hù)PFKFB3 免受蛋白酶體降解并激活糖酵解通量促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)展，但突變型p53 會(huì)導(dǎo)致相反的效應(yīng)［29］。近期有研究顯示突變型p53 也會(huì)抑制PFK-1，谷氨酰胺缺乏后會(huì)導(dǎo)致胰腺導(dǎo)管腺癌細(xì)胞中的ROS 增加，激活突變型p53 并增強(qiáng)突變型p53 和miR-135 家族啟動(dòng)子之間的結(jié)合以增加其表達(dá)，最終抑制了PFK-1，導(dǎo)致糖酵解降低［30］，谷氨酰胺分解可以增加NADPH 和谷胱甘肽的產(chǎn)生［31］，而突變型p53 對(duì)PFK-1 的抑制可能通過增加PPP 通量來抵消谷氨酰胺的減少，這種機(jī)制是否只存在于嚴(yán)重依賴谷氨酰胺作為能量來源的細(xì)胞仍不清楚。此外，染色質(zhì)免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)表明肝癌細(xì)胞中PFKFB4基因轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)上游-4676 和下游+3247 存在p53 結(jié)合位點(diǎn)，表明p53 可直接抑制PFKFB4 的表達(dá)［32-33］。沉默PFKFB2 會(huì)導(dǎo)致ROS 的增加并通過JNK 來激活p53 誘導(dǎo)的凋亡，這可以增加具有野生型p53 卵巢癌和乳腺癌對(duì)紫杉醇的敏感性［34-35］。因此PFKFB 家族活性也是平衡糖酵解通量和PPP 途徑之一，細(xì)胞中p53 的狀態(tài)可能是決定這種平衡的重要因素。

p53 的另一個(gè)轉(zhuǎn)錄靶點(diǎn)TIGAR 與PFKFB3 的作用相反，p53 可以激活TIGAR 來限制PFK-1 的活性，增加PPP 通量，減少ROS 的產(chǎn)生，兩者在細(xì)胞中產(chǎn)生串?dāng)_［36-38］，TIGAR 在急性淋巴細(xì)胞白血病體內(nèi)和體外模型中均被證明可以抑制PFKFB3 的表達(dá)［39］。而在高糖誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞中增加p53 乙酰化和TIGAR的表達(dá)，也可以拮抗PFKFB3的表達(dá)［40］。另外，在造血干細(xì)胞中過表達(dá)PFKFB3 可以特異性地拮抗p53-TIGAR 代謝功能，顯著增加野生型p53造血干細(xì)胞中的ROS 水平［41］。因此，p53 對(duì)兩者的調(diào)控是復(fù)雜的，PFKFB3 和TIGAR 的活性狀態(tài)至少部分決定了p53 對(duì)糖酵解的調(diào)控水平，可以幫助細(xì)胞維持糖酵解的穩(wěn)定性，但在p53 突變或缺失的腫瘤細(xì)胞中兩者平衡的失調(diào)可以幫助腫瘤細(xì)胞增加糖酵解或應(yīng)對(duì)ROS，因?yàn)樵诤芏嗄[瘤中兩者被上調(diào)或者下調(diào)［25，42-43］，對(duì)兩者的同時(shí)調(diào)控也是治療的靶點(diǎn)之一，但相關(guān)的藥物研究仍然較少。

3 p53 和PKM2

PK 是糖酵解途徑的最后一個(gè)關(guān)鍵酶，將磷酸烯醇式丙酮酸磷酸轉(zhuǎn)化為丙酮酸，其亞型PKM2 在胚胎或癌細(xì)胞等增殖細(xì)胞中高表達(dá)，而PKM1 通常在非增殖和終末分化類型的細(xì)胞中優(yōu)先表達(dá)［44-45］。在之前的研究中表明PKM2 在攜帶野生型p53 的人結(jié)腸癌細(xì)胞株（RKO 和HCT116）和肺癌細(xì)胞株A549 中沒有致癌作用［46］。但p53 突變后的功能獲得會(huì)導(dǎo)致對(duì)PKM2 抑制作用的轉(zhuǎn)變。雙突變型p53（N340Q/L344R）通過促進(jìn)PKM2 的表達(dá)、磷酸化及其聚合物的形成來促進(jìn)肝癌發(fā)生［47］。而后續(xù)的另一篇研究中也發(fā)現(xiàn)p53 的R175H 和R273H 熱點(diǎn)突變?cè)诓溉閯?dòng)物雷帕霉素靶蛋白的介導(dǎo)下顯著增強(qiáng)了PKM2 Tyr105 的磷酸化，這可以穩(wěn)定PKM2 的同源二聚體構(gòu)象，促進(jìn)了胰腺癌細(xì)胞的增殖［48］。但近期有研究發(fā)現(xiàn)PKM2（S100）的磷酸化會(huì)減少p53 突變的三陰性乳腺癌中的葡萄糖通量和血管生成［49］。因此，在p53 突變或缺失的腫瘤中，PKM2 可以作為腫瘤抑制的關(guān)鍵靶點(diǎn)之一，但需注意其磷酸化位點(diǎn)的不同。

PKM2 也可以雙向調(diào)控p53。一方面，PKM2 可以通過蛋白-蛋白相互作用抑制p53 的表達(dá)。在HeLa、HCT-116 和HL-7702 細(xì)胞中過表達(dá)的PKM2可以直接與p53 及鼠雙微粒體2（murine double minute 2，MDM2）結(jié)合形成三元復(fù)合體，促進(jìn)p53的降解［50］，與此相似的是，最近有發(fā)現(xiàn)肺鱗狀細(xì)胞癌的重要驅(qū)動(dòng)基因FGFR 與其下游靶蛋白R(shí)ACK1和FGFR/RACK1 復(fù)合物被發(fā)現(xiàn)既能促進(jìn)PKM2 的表達(dá)，也能與MDM2 形成FGFR/RACK1/MDM2 復(fù)合物促進(jìn)p53 的降解［51］。定位乳腺癌細(xì)胞核中的PKM2 被發(fā)現(xiàn)也可以與p53 蛋白發(fā)生相互作用，并抑制p53（Ser15）的磷酸化，使p53 喪失了周期阻滯能力［52］。來自酪氨酸的前5’tRNA 片段通過抑制PKM2 導(dǎo)致 p53 依賴性的神經(jīng)細(xì)胞死亡可能也與p53（Ser15）的磷酸化相關(guān)［53］。與此一致的是，在非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞和肝癌細(xì)胞中通過抑制PKM2 會(huì)導(dǎo)致p53 的上調(diào)，并隨后引起細(xì)胞周期停滯和抑制腫瘤細(xì)胞生長［54-56］，在非腫瘤增殖細(xì)胞中也有相似表現(xiàn)［57］。PKM2 對(duì)p53 的調(diào)控與其核轉(zhuǎn)位相關(guān)，而其介導(dǎo)的p53的抑制會(huì)導(dǎo)致p53腫瘤抑制功能的丟失，但在非腫瘤增殖細(xì)胞中這種調(diào)控更多的是解除p53對(duì)能量的限制而有益于細(xì)胞對(duì)能量的獲取。但另一方面PKM2 對(duì)于p53 也存在促進(jìn)作用。在DNA 損傷后，PKM2 反而增加了p53（Ser15 和Ser20）的磷酸化，并與淋巴特異性解旋酶形成復(fù)合物，抑制了MDM2 介導(dǎo)的p53 降解作用［58］。使用PKM2 激活劑TEPP-46 處理高血糖培養(yǎng)的HK-2 細(xì)胞，通過全基因組轉(zhuǎn)錄分析發(fā)現(xiàn)p53 信號(hào)通路的上調(diào)［59］。這種細(xì)胞之間調(diào)控的差異性存在著更多的潛在機(jī)制，而最近的另一篇研究提示這可能與PKM2 氧化還原狀態(tài)有關(guān)，在PKM2 被TEPP-46 穩(wěn)定在四聚體狀態(tài)后可以與p53 結(jié)合并調(diào)控其轉(zhuǎn)錄活性，這種調(diào)控與PKM2 423 位半胱氨酸的氧化還原狀態(tài)相關(guān)，氧化時(shí)抑制p53 表達(dá)，還原時(shí)促進(jìn)p53 表達(dá)［60］。鑒于PKM2 對(duì) p53 的雙向作用，開發(fā)相關(guān)分子藥物時(shí)必須了解潛在機(jī)制的差異性。

目前也發(fā)現(xiàn)多種抑癌藥物可以實(shí)現(xiàn)p53 與PKM2 的調(diào)控作用。在乳腺癌細(xì)胞中，匹莫齊特通過抑制PI3K/Akt/MDM2 信號(hào)通路增加p53 的表達(dá)，進(jìn)而下調(diào)PKM2 的表達(dá)，抑制了Warburg 效應(yīng)［61］。而PKM2 對(duì)p53 的氧化還原依賴性差異調(diào)節(jié)對(duì)減少蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的心臟毒性具有重要意義［60］。另外，在胃癌細(xì)胞中，大黃素被發(fā)現(xiàn)可能通過抑制ERK1/2-PKM2 通路誘導(dǎo)p53 的表達(dá)來抑制腫瘤進(jìn)展［62］。肺癌細(xì)胞中菜薊苦素可以通過抑制PKM2來促進(jìn)p53 的上調(diào)，通過誘導(dǎo)周期停滯來抑制腫瘤的進(jìn)展［54］。姜黃素對(duì)抗高糖誘導(dǎo)的化療耐藥被發(fā)現(xiàn)也與促進(jìn)p53基因和抑制HK2、PFK1、GAPDH、PKM2、LDHA的基因表達(dá)有關(guān)［63］。因此p53 對(duì)PKM2 的抑制會(huì)導(dǎo)致糖酵解的降低，而PKM2 作為轉(zhuǎn)錄因子對(duì)p53 的調(diào)控可能更多地涉及到p53 的周期阻滯等經(jīng)典功能，這種復(fù)雜的雙向調(diào)控關(guān)系對(duì)藥物的開發(fā)可能提出了更多的難度。

4 p63 和p73 對(duì)糖酵解關(guān)鍵酶的調(diào)控

p53 家族成員p63 和p73 主要存在兩種亞型，與野生型p53 相似具有全長結(jié)構(gòu)域的TA 亞型，以及與突變型p53 功能相似缺乏N 末端反式激活結(jié)構(gòu)域的ΔN 亞型［64］。ΔNp63 和ΔNp73 經(jīng)常在癌癥中過度表達(dá)并且與惡性腫瘤的預(yù)后不良和治療耐藥相關(guān)［65-66］，而通過促進(jìn)TAp63 和TAp73 的表達(dá)可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡［6］。p63 可以調(diào)控葡萄糖的穩(wěn)態(tài)［67］，而神經(jīng)元細(xì)胞中TAp73 的缺失會(huì)增加糖酵解，ΔNp73 的缺失會(huì)降低糖酵解［68］。研究發(fā)現(xiàn)HK2基因組序列的第15 個(gè)內(nèi)含子區(qū)域包含特異性的p63 增強(qiáng)子調(diào)控元件，ΔNp63 會(huì)顯著增加人類角質(zhì)形成細(xì)胞和乳腺癌細(xì)胞中HK2 的轉(zhuǎn)錄［69］。而在p53-/-的胸腺淋巴瘤中，抑制ΔNp63 和ΔNp73 可上調(diào)TAp63 和TAp73，并通過誘導(dǎo)胰島淀粉樣多肽（islet amyloid polypeptide，IAPP）來抑制HK2，從而抑制糖酵解，增加ROS 并激活細(xì)胞凋亡［66］。同時(shí)，在p53 突變或缺失的骨肉瘤細(xì)胞中，表達(dá)ΔNp63和ΔNp73 會(huì)抑制IAPP 的表達(dá)，從而促進(jìn)葡萄糖攝取和細(xì)胞糖酵解［70］。IAPP 類似物普蘭林肽也已被證實(shí)可導(dǎo)致p53-/-小鼠中的胸腺淋巴瘤和骨肉瘤消退［66，70］，但對(duì)胰腺癌并無抑制作用［71］。因此，在p53突變或缺失的某些腫瘤中，可以通過激活TAp63 和TAp73 來抑制HK2。但p63 和p73 對(duì)PFK-1 的調(diào)控仍存在較多爭議。在ΔNp63 占主導(dǎo)的表皮膠質(zhì)細(xì)胞中，PFKFB3 表達(dá)增加，促進(jìn)細(xì)胞增殖，但會(huì)抑制細(xì)胞分化［72］。而在胰島β細(xì)胞中，人IAPP 錯(cuò)誤折疊蛋白會(huì)形成有毒寡聚體，會(huì)激活HIF-1α/PFKFB3 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)來促進(jìn)糖酵解和非人類靈長類動(dòng)物心衰模型中的心臟功能障礙［73-74］。而在多種腫瘤細(xì)胞中TAp73 通過上調(diào)PFK-1 亞型PFKL 和6-磷酸葡萄糖脫氫酶介導(dǎo)了Warburg 效應(yīng)，但p63 并不會(huì)影響PFKL 表達(dá)［75-76］。因此，需要更多的研究來闡明p63 和p73 對(duì)PFK-1 的調(diào)控機(jī)制，而p63 和p73 對(duì)另一個(gè)糖酵解關(guān)鍵酶PKM2 的調(diào)控鮮有報(bào)道。目前也有多個(gè)p63 和p73 激動(dòng)劑被報(bào)道在p53 突變或缺失的細(xì)胞中發(fā)揮抗腫瘤作用［6，77-78］。這些研究也表明葡萄糖代謝的調(diào)節(jié)可能是p53 蛋白家族的原始活動(dòng)之一?？傊せ畈蝗菀淄蛔兊膒63 和p73 來替代細(xì)胞中p53 突變或缺失后的糖代謝調(diào)節(jié)功能也是腫瘤抑制的策略之一，但這需要更多的研究來明確靶細(xì)胞中p63 和p73 亞型對(duì)腫瘤細(xì)胞存活的調(diào)控機(jī)制。

5 討論與展望

綜上可知，在三大糖酵解酶的眾多亞型中，p53主要調(diào)控了HK2、PFK-1 以及PKM2 亞型，而這些酶的活性與腫瘤密切相關(guān)。p53 對(duì)糖酵解關(guān)鍵酶的調(diào)控在不斷的研究中似乎正在變得逐步清晰，但置于整個(gè)代謝調(diào)控的背景中仍是復(fù)雜的［3］，且癌癥的代謝是高度動(dòng)態(tài)和異質(zhì)性的，因此，通過p53 來系統(tǒng)性地調(diào)控糖酵解是有前途的治療靶點(diǎn)，不過仍需明確細(xì)胞特異性機(jī)制改變，而針對(duì)p53 的多種抗腫瘤藥物也在持續(xù)開發(fā)之中［79］，目前仍然沒有臨床應(yīng)用的藥物。但也有多種其他利用p53 活性的策略正在被嘗試。例如，利用二甲雙胍激活p53 抑制HK2 和葡萄糖氧化酶耗盡葡萄糖的原理構(gòu)建了一種基于糖酵解抑制和葡萄糖剝奪的智能納米藥物［80］。而目前也發(fā)現(xiàn)多種非腫瘤抑制藥物也能通過調(diào)控p53 或者其家族成員的活性來抑制腫瘤［23，61，70］。但某些腫瘤可能具有適應(yīng)性地重新連接其他代謝途徑的能力［81］。因此通過p53 抑制糖酵解通路與靶向谷氨酰胺等其他能量通路相結(jié)合也是有前途的策略之一?？傊?，本綜述加深了我們理解腫瘤細(xì)胞中p53對(duì)糖酵解關(guān)鍵酶的調(diào)控作用，以期能尋找到更多的潛在機(jī)制及藥物。

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