郝咪 程燕 程鈺 王競(jìng) 吳潔

西安市第一醫(yī)院眼科 西北大學(xué)附屬第一醫(yī)院眼科 陜西省眼科研究所,西安 710000

神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性角膜炎(neurotrophic keratitis,NK)是一種罕見(jiàn)的三叉神經(jīng)損傷引起的退行性角膜疾病,其病因包括病毒感染、外傷、手術(shù)、炎癥等,凡是損傷三叉神經(jīng)核到角膜神經(jīng)末梢通路的疾病,均可造成神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性障礙及角膜神經(jīng)反射功能減退,從而導(dǎo)致干眼、持續(xù)性上皮缺損、角膜潰瘍,嚴(yán)重者可引起角膜基質(zhì)溶解或穿孔,影響患眼視力,甚至可致盲[1-2]。Dua等[3]根據(jù)臨床嚴(yán)重程度和角膜知覺(jué)的改變將NK分為輕度、中度和重度3個(gè)階段。輕度NK患者臨床表現(xiàn)為僅有角膜上皮改變而無(wú)上皮缺損,淚膜不穩(wěn)定,出現(xiàn)角膜1個(gè)或多個(gè)象限中角膜知覺(jué)減退或缺失;中度NK患者角膜上皮缺損但無(wú)基質(zhì)缺損,同時(shí)伴角膜知覺(jué)減退;重度NK患者角膜基質(zhì)受累,出現(xiàn)角膜潰瘍,導(dǎo)致角膜基質(zhì)溶解,甚至穿孔,伴有角膜知覺(jué)減退或缺失。NK的治療與其臨床分期有關(guān):對(duì)于輕度NK患者,可以使用不含防腐劑的人工淚液和淚點(diǎn)栓塞治療;對(duì)于中度NK患者,可以使用自體血清、治療性角膜繃帶鏡、瞼裂縫合術(shù)或羊膜移植來(lái)促進(jìn)愈合;重度NK的治療旨在通過(guò)使用羊膜移植、眼瞼縫合和角膜移植來(lái)預(yù)防角膜穿孔和促進(jìn)角膜愈合。NK的治療原則包括:阻止角膜損傷進(jìn)展,改善角膜三叉神經(jīng)支配,以恢復(fù)角膜神經(jīng)的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng),促進(jìn)角膜更新和愈合[4],恢復(fù)角膜神經(jīng)及其營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)是較理想的治療方法。許多研究表明,生物因素,包括神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nerve growth factor,NGF)、神經(jīng)肽P物質(zhì)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、色素上皮生長(zhǎng)因子、二十二碳烯酸、腦垂體腺細(xì)胞激活蛋白等,能使神經(jīng)纖維再生[5-9]。NGF是一種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子,廣泛存在于人和動(dòng)物體內(nèi),在血漿中全身循環(huán),眼表組織和淚膜中也可以測(cè)得其表達(dá);當(dāng)NGF含量下降后,可能會(huì)導(dǎo)致某些神經(jīng)疾患或神經(jīng)再生障礙疾病。臨床上,NGF可用于治療神經(jīng)退行性疾病、糖尿病周圍神經(jīng)病變、退行性骨關(guān)節(jié)疾病、皮膚和角膜潰瘍及促進(jìn)傷口愈合等[10]。塞奈吉明滴眼液即重組人神經(jīng)生長(zhǎng)因子(recombinant human nerve growth factor,rhNGF),采用基因重組技術(shù)經(jīng)大腸桿菌培養(yǎng)獲得,與內(nèi)源性NGF結(jié)構(gòu)相同[11]。歐美等國(guó)家進(jìn)行了多中心、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究,證實(shí)其具有更高的角膜愈合率和較好恢復(fù)角膜神經(jīng)功能的療效[12-13],是唯一被批準(zhǔn)應(yīng)用于NK治療的創(chuàng)新生物滴眼液[14]。2020年我國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局已批準(zhǔn)塞奈吉明滴眼液用于臨床治療NK。本研究擬對(duì)塞奈吉明滴眼液治療NK后角膜上皮愈合、角膜神經(jīng)纖維再生及角膜知覺(jué)恢復(fù)情況進(jìn)行評(píng)估,以指導(dǎo)其臨床應(yīng)用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用系列病例觀察研究,收集2021年6—11月在西安市第一醫(yī)院診斷為中度及重度NK的患者22例26眼,其中男13例15眼,女9例11眼;右眼13眼,左眼13眼;患者年齡4～74歲,平均(45.88±17.51)歲。根據(jù)最新NK分期,中度患者18例22眼,重度患者4例4眼。NK的診斷是根據(jù)患者的病史、裂隙燈顯微鏡檢查、激光掃描共聚焦顯微鏡檢查和角膜知覺(jué)測(cè)量進(jìn)行的綜合評(píng)估[3]。NK患者中7眼因病毒性角膜炎所致,9眼因慢性眼表炎癥、瞼板腺功能障礙、干燥綜合征等造成干眼所致,3眼因長(zhǎng)期眼部用藥后出現(xiàn),2眼因角膜移植所致,2眼為白內(nèi)障手術(shù)后出現(xiàn),2眼系眼眶手術(shù)后出現(xiàn),1眼系顱腦外傷所致。納入標(biāo)準(zhǔn):在參與研究前,NK患者經(jīng)過(guò)至少4周的規(guī)范治療,包括抗生素、人工淚液、角膜營(yíng)養(yǎng)劑(包括自體血清、小牛血去蛋白眼用凝膠等)、角膜繃帶鏡等的應(yīng)用,但角膜病變區(qū)仍不能愈合。排除標(biāo)準(zhǔn):角膜病變深度>2/3、角膜溶解合并感染、自身免疫性疾病相關(guān)的周邊性角膜潰瘍、眼內(nèi)炎、青光眼及其他眼部疾病史。本研究遵循《赫爾辛基宣言》,研究方案經(jīng)西安市第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批文號(hào):2021-11),所有患者及患兒監(jiān)護(hù)人均對(duì)本研究知情并簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1用藥方法 NK患者局部點(diǎn)用塞奈吉明滴眼液(20 μg/ml,意大利東佩醫(yī)藥有限公司),6次/日,每周復(fù)查,采用裂隙燈顯微鏡及熒光素染色觀察角膜上皮愈合情況;根據(jù)每例患者的愈合情況逐周給藥,直至角膜上皮完全愈合。若在治療期間患者出現(xiàn)角膜病變處持續(xù)不愈合、合并感染等情況,及時(shí)更改治療方案。在治療期間,不使用角膜繃帶鏡,其余輔助用藥包括0.05%環(huán)孢素滴眼液點(diǎn)眼2次/日、0.3%加替沙星滴眼液點(diǎn)眼2次/日,病毒性角膜炎患者同時(shí)聯(lián)合使用更昔洛韋眼用凝膠涂眼2次/日。

1.2.2眼科檢查 在治療開(kāi)始前和治療結(jié)束時(shí),患者接受眼部檢查,包括最佳矯正視力(best corrected visual acuity,BCVA)、裂隙燈顯微鏡下角膜熒光素染色檢查、角膜知覺(jué)測(cè)量、活體共聚焦顯微鏡(invivoconfocal microscopy,IVCM)(德國(guó)海德堡公司)檢查和淚河高度測(cè)量。

1.2.2.1角膜熒光素染色觀察角膜上皮愈合情況 由同一檢查者向患眼結(jié)膜囊內(nèi)滴入熒光素鈉,在裂隙燈顯微鏡下使用鈷藍(lán)光觀察患者角膜上皮愈合情況,每周復(fù)查并拍照記錄,直至角膜病變區(qū)染色陰性,以此為依據(jù)調(diào)整患者用藥時(shí)間。

1.2.2.2角膜知覺(jué)計(jì)測(cè)定角膜知覺(jué) 患者以坐姿向正前方注視,由同一檢查者用Cochet-Bonnet角膜知覺(jué)計(jì)(法國(guó)Luneau SA公司)的尼龍纖維垂直觸碰角膜,直至使尼龍纖維彎曲到剛可看到彎曲;尼龍纖維的長(zhǎng)度從6 cm開(kāi)始測(cè)量,每5 mm遞減,直到患者感覺(jué)到接觸。每根纖維長(zhǎng)度測(cè)定3次,3次有2次感覺(jué)陽(yáng)性,記錄尼龍纖維長(zhǎng)度(cm);分別測(cè)量角膜病變區(qū)及角膜病變區(qū)上方、下方、鼻側(cè)、顳側(cè)角膜知覺(jué)。

1.2.2.3IVCM檢查角膜神經(jīng)纖維形態(tài) 同一檢查者負(fù)責(zé)掃描聚焦角膜中央、上方、下方、鼻側(cè)和顳側(cè)5個(gè)象限,應(yīng)用ImageJ軟件中NeuronJ分析插件追蹤角膜基底下神經(jīng)纖維的形態(tài)、密度和分支的變化[12,15]。分析前對(duì)圖像進(jìn)行匿名處理,以避免測(cè)量者偏倚。角膜神經(jīng)纖維密度計(jì)算為每平方毫米長(zhǎng)度,角膜神經(jīng)纖維分叉點(diǎn)計(jì)數(shù)為數(shù)量。計(jì)算不同角膜區(qū)域不少于5張圖像的平均神經(jīng)密度和平均神經(jīng)分叉點(diǎn)數(shù)。

1.2.2.4眼表分析儀測(cè)量淚河高度 同一檢查者使用Keratograph眼表分析儀(德國(guó)Oculus公司)在非接觸狀態(tài)下進(jìn)行全自動(dòng)測(cè)量,獲得淚河高度(mm)。

1.2.2.5視力檢查 同一檢查者使用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)視力表進(jìn)行BCVA檢查,記錄患者治療前及治療結(jié)束時(shí)的BCVA,轉(zhuǎn)換為最小分辨角對(duì)數(shù)(logarithm of the minimum angle of resolution,LogMAR)視力。

1.2.3不良反應(yīng) 記錄患者用藥過(guò)程中眼部是否出現(xiàn)不適癥狀和異常體征;不適癥狀包括眼部異物感、疼痛、畏光、瘙癢、視力下降等;異常體征包括結(jié)膜充血、角膜病變加重、前房炎癥、眼壓升高、眼底病變等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 治療前后患眼角膜熒光素染色變化比較

經(jīng)角膜熒光素染色檢查,治療前所有NK患者均存在持續(xù)性角膜上皮缺損,接受塞奈吉明滴眼液點(diǎn)眼治療后,角膜上皮缺損范圍逐漸縮小(圖1)。中重度患者接受塞奈吉明滴眼液的平均治療時(shí)間為(4.42±1.86)周。中度和重度患者角膜上皮愈合時(shí)間分別為(4.50±1.73)和(5.50±1.91)周。

圖1 1例NK患者治療過(guò)程中角膜熒光素染色檢查 患者女,74歲,角膜移植術(shù)后持續(xù)性角膜上皮缺損,塞奈吉明滴眼液治療8周。患者接受治療前,角膜移植片中央可見(jiàn)圓形上皮缺損區(qū);治療第2、4、6周,角膜移植片上皮缺損區(qū)范圍逐漸縮小;治療第8周,角膜上皮完全愈合 A:治療前 B:治療第2周 C:治療第4周 D:治療第6周 E:治療第8周Figure 1 Corneal fluorescein staining of a NK patient receiving treatment A 74-year-old female patient after keratoplasty with a persistent corneal epithelial defect was treated with cenegermin for 8 weeks.Before treatment,the round epithelial defect area was seen in the center of the corneal graft.At the 2nd,4th,6th week of treatment,the epithelial defect area of corneal graft gradually shrank.At the 8th week of treatment,the corneal epithelial defect healed completely A:Before treatment B:2nd week of treatment C:4th week of treatment D:6th week of treatment E:8th week of treatment

2.2 治療前后患眼角膜知覺(jué)變化的纖維長(zhǎng)度比較

接受塞奈吉明滴眼液治療后,角膜上皮缺損區(qū)及缺損區(qū)上方角膜知覺(jué)纖維長(zhǎng)度較治療前顯著增加,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-2.45、-3.22,均P<0.05)。治療前后角膜上皮缺損區(qū)下方、鼻側(cè)及顳側(cè)角膜知覺(jué)纖維長(zhǎng)度比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-1.89、-0.31、-1.86,均P>0.05)(表1)。

表1 NK患者治療前后不同部位角膜知覺(jué)纖維長(zhǎng)度比較[M(Q1,Q3),cm]

2.3 治療前后患眼角膜神經(jīng)纖維密度和分叉點(diǎn)數(shù)量比較

治療前,患者角膜神經(jīng)纖維稀疏、粗細(xì)不勻、走行扭曲不規(guī)則,接受塞奈吉明滴眼液治療后,角膜神經(jīng)纖維密度增加,走行逐漸正常(圖2)。治療后角膜神經(jīng)纖維密度和角膜神經(jīng)纖維分叉點(diǎn)數(shù)量較治療前明顯增多,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-3.95、-3.48,均P<0.01)(表2)。

表2 NK患者治療前后角膜神經(jīng)纖維密度和分叉點(diǎn)數(shù)量比較[M(Q1,Q3)]

圖2 1例NK患者治療過(guò)程中IVCM圖像 患者女,42歲,病毒性角膜炎,塞奈吉明滴眼液點(diǎn)眼治療6周。治療前,患者角膜神經(jīng)纖維較稀疏;治療第3周和第6周,角膜神經(jīng)纖維密度、神經(jīng)纖維分支較治療前逐漸增多 從左至右為檢查時(shí)隨機(jī)選取的3張圖像 A:治療前 B:治療第3周 C:治療第6周Figure 2 IVCM images of a NK patient's cornea receiving treatment A 42-year-old female patient with viral keratitis was treated with cenegermin for 6 weeks.At baseline,her corneal nerve fibers were sparse.Her corneal nerve fiber density and nerve fiber branches were significantly increased at the 3rd and 6th week of treatment From left to right were the 3 images randomly selected during the examination A:Before treatment B:3rd week of treatment C:6th week of treatment

2.4 治療前后患眼淚河高度比較

經(jīng)塞奈吉明滴眼液治療后患眼淚河高度與治療前相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-1.58,P=0.11)(表3)。

表3 NK患者治療前后BCVA和淚河高度比較[M(Q1,Q3)]

2.5 治療前后患眼BCVA比較

治療后患眼BCVA較治療前明顯提高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-3.63,P<0.01)(表3)。

2.6 不良反應(yīng)

3眼局部點(diǎn)用塞奈吉明滴眼液后即刻出現(xiàn)短暫性眼部疼痛,持續(xù)數(shù)分鐘,患者可耐受,連續(xù)用藥3～5 d后眼部疼痛癥狀逐漸減輕至消失;在此期間,患者點(diǎn)用塞奈吉明滴眼液后,繼續(xù)點(diǎn)用無(wú)防腐劑人工淚液1滴,拭去停留在瞼裂外的多余藥液,疼痛癥狀可緩解。1眼在使用塞奈吉明滴眼液后4 d眼壓達(dá)28 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),聯(lián)合使用鹽酸卡替洛爾滴眼液2次/日,眼壓降至正常范圍,治療結(jié)束后,眼壓恢復(fù)正常。其余患者未觀察到不良反應(yīng)。

3 討論

角膜中神經(jīng)分布密集,其感覺(jué)神經(jīng)主要來(lái)源于三叉神經(jīng)眼支的睫狀長(zhǎng)神經(jīng)和睫狀短神經(jīng)[16]。角膜的感覺(jué)神經(jīng)末梢對(duì)維持眼表及角膜的正常功能起著關(guān)鍵作用,通過(guò)引起疼痛和刺激等眼部癥狀,觸發(fā)瞬目和溢淚等保護(hù)性反射;同時(shí)角膜上皮與三叉神經(jīng)細(xì)胞之間相互作用,神經(jīng)元釋放旁分泌因子,刺激上皮細(xì)胞生長(zhǎng)和分化,而角膜上皮細(xì)胞釋放NGF等因子,促進(jìn)神經(jīng)突延伸和存活[2]。當(dāng)去神經(jīng)支配時(shí),如手術(shù)、外傷或疾病會(huì)損害角膜愈合,降低角膜敏感性,并可能導(dǎo)致眼表功能完整性改變,NK則是由三叉神經(jīng)損傷引起的角膜退行性疾病。NK傳統(tǒng)的治療方法包括不含防腐劑的人工淚液、自體血清、角膜繃帶鏡、羊膜移植、結(jié)膜瓣遮蓋,瞼裂縫合等,角膜移植是最后挽救視力的辦法,但是由于患者自身角膜知覺(jué)的減退,術(shù)后角膜移植片上皮持續(xù)不愈合,可能導(dǎo)致角膜再次溶解,從而引發(fā)潰瘍[17],但以上方法多為對(duì)癥治療,并未從根本上修復(fù)損傷的角膜神經(jīng)。針對(duì)神經(jīng)的治療目前有神經(jīng)移植手術(shù),即自體神經(jīng)移植微創(chuàng)的角膜神經(jīng)化手術(shù),選取額神經(jīng)、腓腸神經(jīng)或?qū)?cè)正常神經(jīng)分支轉(zhuǎn)位,但其手術(shù)操作較為復(fù)雜,遠(yuǎn)期療效尚需觀察[18];NGF由神經(jīng)支配的靶細(xì)胞分泌,反哺神經(jīng)組織,參與維持神經(jīng)元的存活,也可調(diào)節(jié)相關(guān)組織的生長(zhǎng)、增生及分化[4];在眼部,NGF可由角膜上皮、基質(zhì)、內(nèi)皮、角膜緣干細(xì)胞及結(jié)膜等細(xì)胞合成和分泌,同時(shí)NGF可與高親和力受體(tropomyosin receptor kinase A,TrkA)和低親和力受體(p75 neurotrophin receptor,p75NTR)結(jié)合[19],起到維持細(xì)胞存活,促進(jìn)細(xì)胞遷移、增生、分化的作用。TrkA和p75NTR在多種眼表相關(guān)的細(xì)胞中表達(dá),包括角膜神經(jīng)細(xì)胞、上皮細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等[10,20]。rhNGF由基因重組技術(shù)獲得,本研究對(duì)rhNGF治療中重度NK的效果進(jìn)行評(píng)估,為rhNGF用于修復(fù)角膜神經(jīng)形態(tài)及功能提供臨床依據(jù)。

Bonini等[21]在歐洲地區(qū)進(jìn)行了多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照Ⅱ期臨床試驗(yàn),對(duì)NK患者局部點(diǎn)用塞奈吉明滴眼液的療效進(jìn)行了8周的評(píng)估,入組患者為中、重度NK患者,角膜愈合定義為在角膜病變區(qū)域熒光素染色<0.5 mm,結(jié)果顯示在治療的第4周,20 μg/ml塞奈吉明組58.0%患眼角膜完全愈合,賦形劑組僅有19.6%;在治療的第8周時(shí),20 μg/ml塞奈吉明組的角膜愈合率為74.0%,賦形劑組為43.0%。Pflugfelder等[13]在美國(guó)進(jìn)行的多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照Ⅱ期臨床試驗(yàn)中,入組患者為中重度NK患者,局部使用塞奈吉明滴眼液治療8周后,患者角膜愈合率為70%,而對(duì)照組僅為28%。

本研究納入中度NK患者18例22眼和重度NK患者4例4眼,中度和重度NK患者角膜愈合時(shí)間分別為(4.50±1.73)和(5.50±1.91)周。本研究未嚴(yán)格進(jìn)行8周治療,而是根據(jù)患者角膜恢復(fù)情況按周給藥。持續(xù)性角膜上皮缺損的中度NK患者,如果經(jīng)過(guò)rhNGF治療可以達(dá)到上皮愈合,就能避免角膜損傷進(jìn)一步發(fā)展為角膜潰瘍,有效保留患者視力,具有重要的臨床意義。此外,根據(jù)本研究結(jié)果,部分NK患者可能不需要持續(xù)8周的治療就可以達(dá)到很好的療效。因此,塞奈吉明滴眼液治療NK患者的療程和效果可能與患者的病程和程度分級(jí)有關(guān),需要在后續(xù)的研究中進(jìn)一步證實(shí)。

多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),中、重度NK患者使用rhNGF治療8周后視力與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[13-14,21];而Yavuz Saricay等[22]采用對(duì)照臨床研究評(píng)估了輕度NK患者使用塞奈吉明滴眼液的療效,入組患者接受塞奈吉明滴眼液治療8周,基線時(shí)平均BCVA為20/30,治療后平均BCVA提高至20/25,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;本研究中治療后BCVA較治療前提高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,考慮視力不一定能反映NK的嚴(yán)重程度或愈合狀態(tài),影響視力的因素還可能與角膜缺損的位置及深度,角膜上皮愈合過(guò)程中產(chǎn)生的光學(xué)像差、瘢痕形成等相關(guān)。

Mastropasqua等[12]研究發(fā)現(xiàn),使用塞奈吉明滴眼液后,與基線相比,角膜基底下神經(jīng)纖維平均密度在第4周和第8周顯著提高。治療后4周,神經(jīng)分支數(shù)量增多、神經(jīng)纖維直徑增粗,同時(shí)伴隨患者角膜顳下、鼻下、鼻上象限和上皮缺損區(qū)域的角膜知覺(jué)顯著提高;治療后第4周和第8周淚液分泌增加;同時(shí)發(fā)現(xiàn)角膜潰瘍愈合和角膜知覺(jué)的提高與角膜基底下神經(jīng)再生相關(guān)。但美國(guó)的一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn),患者角膜知覺(jué)改善差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但反射性溢淚表現(xiàn)出有利于rhNGF治療的趨勢(shì)[13]。本研究發(fā)現(xiàn)隨著治療進(jìn)展,角膜神經(jīng)纖維密度及分支增加;角膜上皮缺損區(qū)及缺損區(qū)上方角膜知覺(jué)顯著增加,但淚河高度無(wú)明顯改善。分析其原因,一方面考慮rhNGF通過(guò)與受體結(jié)合的神經(jīng)反射調(diào)節(jié)淚膜功能,但本研究納入的NK患者中,與不同程度的干眼、病毒性角膜炎等病因造成患者結(jié)膜杯狀細(xì)胞等眼表相關(guān)功能細(xì)胞的損傷可能相關(guān),同時(shí)本研究中患者治療時(shí)間較短,角膜神經(jīng)功能修復(fù)可能需要更長(zhǎng)的時(shí)間;另一方面,本研究樣本量較小,隨訪時(shí)間較短,因此仍需延長(zhǎng)用藥及隨訪時(shí)間、增大樣本量進(jìn)一步研究。但本研究結(jié)果仍能提示塞奈吉明滴眼液可逐漸修復(fù)角膜神經(jīng)的形態(tài)及功能。

本研究的局限性在于樣本量較小、治療后觀察時(shí)間短、未進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究、循證證據(jù)等級(jí)較低。雖然從原理上分析塞奈吉明滴眼液治療NK屬于對(duì)因治療,十分有應(yīng)用前景,但因其價(jià)格比較昂貴,從而限制了塞奈吉明滴眼液在臨床上的大規(guī)模使用。對(duì)于用藥后角膜神經(jīng)形態(tài)及功能的改變,仍需更大樣本量和更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪進(jìn)一步研究,以期為我國(guó)治療中重度NK研究獲得更多的數(shù)據(jù)支持。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明郝咪:直接參與選題、醞釀和設(shè)計(jì)試驗(yàn)、實(shí)施研究、采集數(shù)據(jù)、分析/解釋數(shù)據(jù)、起草文章;程燕、程鈺、王競(jìng):直接參與選題、醞釀和設(shè)計(jì)試驗(yàn)、實(shí)施研究、采集數(shù)據(jù)、分析/解釋數(shù)據(jù);吳潔:直接參與選題、醞釀和設(shè)計(jì)試驗(yàn)、對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容進(jìn)行審閱及定稿