劉祥輝 彭國璇 彭洪成 林圓 曾令云 雷安毅 黃明智,*

1.貴州醫(yī)科大學(xué),貴州 貴陽 550025

2.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院,貴州 貴陽 550004

骨組織是一種活躍的代謝組織,它通過持續(xù)的重建來維持其礦化平衡及自身的結(jié)構(gòu)完整。在骨重建周期中,成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞分別誘導(dǎo)的骨形成和骨吸收緊密耦合。骨重建功能障礙則常常引發(fā)包括骨丟失、骨硬化等多種疾病,如骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis,OP)、骨硬化癥和Paget’s骨病。OP是以骨量減少,骨質(zhì)量受損及骨強(qiáng)度降低,導(dǎo)致骨脆性增加、易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病[1]。隨著我國逐步步入老齡化社會(huì),OP的患病率呈現(xiàn)明顯的上升趨勢(shì)。據(jù)相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查顯示,我國50歲以上人群OP患病率為19.2%,其中男性為6.0%,女性為32.1%;65歲以上人群OP患病率為32.0%,其中女性為51.6%,男性為10.7%[2]。OP已成為中國公共衛(wèi)生的一個(gè)重要問題。

鐵是一種人體必需的微量元素之一,它在氧氣的運(yùn)輸和儲(chǔ)存、線粒體功能以及酶的活性中都起著至關(guān)重要的作用。早在2012年,哥倫比亞大學(xué)Dixon等[3]發(fā)現(xiàn)一種Ras選擇性致死化合物,即erastin,該化合物可以特異性誘導(dǎo)Ras突變細(xì)胞死亡,區(qū)別于細(xì)胞凋亡、壞死、自噬等死亡方式,這種新的細(xì)胞程序性死亡具有鐵離子依賴性,稱之為鐵死亡。隨著研究的廣泛展開,研究者們已發(fā)現(xiàn)鐵死亡在神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心臟疾病、肝臟疾病、胃腸道疾病、肺部疾病、腎臟疾病、胰腺疾病等多種系統(tǒng)疾病中發(fā)揮著重要作用[4]。此外,相關(guān)研究還證實(shí)了鐵過載和鐵死亡在調(diào)節(jié)成骨分化方面發(fā)揮了關(guān)鍵作用。這些發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步加深了對(duì)鐵死亡機(jī)制的理解,并揭示了其在骨骼健康和骨代謝方面的重要性。本文擬從鐵死亡發(fā)生機(jī)制及其在成骨分化中的作用研究展開論述,旨在為OP的臨床治療提供理論依據(jù)。

1 鐵死亡

1.1 鐵代謝與鐵死亡

在人體內(nèi),鐵離子以Fe2+的形式被小腸吸收或從血紅素中釋放,然后被氧化為Fe3+。接著,攜帶Fe3+的轉(zhuǎn)鐵蛋白(transferrin,Tf)會(huì)與質(zhì)膜上的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1(transferrin receptor 1,TFR1)結(jié)合。質(zhì)膜形成囊泡以吸收攜帶Fe3+的Tf進(jìn)入細(xì)胞,然后囊泡中的低pH誘導(dǎo)Fe3+從Tf中被剝離。脫落的Fe3+被前列腺六跨膜上皮抗原3(six-transmembrane epithelial antigen of prostate 3,STEAP3)還原為Fe2+,然后通過二價(jià)金屬離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(divalent metal transporter 1,DMT1)介導(dǎo)Fe2+釋放到細(xì)胞內(nèi)不穩(wěn)定鐵池(labile iron pool,LIP)[5]。過量的Fe2+會(huì)被轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外,并儲(chǔ)存在鐵蛋白中。生理狀態(tài)下,鐵蛋白以惰性形式儲(chǔ)存細(xì)胞內(nèi)鐵,其惰性狀態(tài)不能促進(jìn)脂質(zhì)過氧化[6]。而當(dāng)核受體共激活因子4(nuclear receptor co-activator 4,NCOA4)介導(dǎo)的鐵蛋白自噬降解(鐵蛋白吞噬)釋放大量Fe2+時(shí),就會(huì)增加細(xì)胞不穩(wěn)定的鐵含量,從而誘發(fā)鐵過載[7]。鐵過載狀態(tài)下,LIP中過量的Fe2+可通過芬頓反應(yīng)(Fenton reaction)和哈伯-韋斯反應(yīng)(Haber-Weiss reaction)產(chǎn)生活性氧(reactive oxygen species,ROS),從而誘發(fā)鐵死亡[8]。系統(tǒng)調(diào)節(jié)鐵離子的主要因素是鐵調(diào)素(Hepcidin),這是一種由肝臟分泌產(chǎn)生的鐵調(diào)節(jié)激素[9]。鐵調(diào)素會(huì)與膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(ferroportin 1,FPN1)結(jié)合,通過引起其內(nèi)化來降低其活性,導(dǎo)致細(xì)胞鐵的輸出減少,減輕組織鐵過載[10]。細(xì)胞內(nèi)鐵離子的調(diào)節(jié)則取決于鐵調(diào)節(jié)蛋白(iron regulatory protein,IRP)/鐵反應(yīng)元件(iron response element,IRE)系統(tǒng)。當(dāng)鐵缺乏時(shí),活躍的IRP會(huì)與IRE結(jié)合,這會(huì)增加鐵的吸收和利用[11]。這一機(jī)制可以維持人體內(nèi)環(huán)境及細(xì)胞內(nèi)的鐵穩(wěn)態(tài)。

近期,Yang等[12]發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞分泌的外泌體(endothelial cell-secreted exosomes,EC-Exos)可以通過抑制鐵蛋白自噬降解導(dǎo)致的鐵過載來降低鐵死亡對(duì)細(xì)胞造成的損傷程度,逆轉(zhuǎn)了糖皮質(zhì)激素對(duì)成骨細(xì)胞的成骨抑制作用。因此,鐵蛋白吞噬釋放鐵而導(dǎo)致的鐵過載可能是鐵死亡的必要條件。去鐵胺(Deferoxamine,DFO)是一種鐵螯合劑,也可以抑制細(xì)胞內(nèi)鐵過載引起的鐵死亡[13]。此外,Brown等[14]的研究發(fā)現(xiàn),參與脂質(zhì)動(dòng)力學(xué)調(diào)節(jié)的五跨膜蛋白prominin2蛋白可以促進(jìn)含鐵蛋白的多泡體(multivesicular bodies,MVB)和外泌體的形成,這些外泌體將鐵轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞,抑制鐵死亡。

1.2 鐵死亡中的脂質(zhì)過氧化

谷胱甘肽過氧化物酶4(glutathione peroxidase 4,GPX4)被認(rèn)為是調(diào)節(jié)細(xì)胞鐵死亡的一種關(guān)鍵分子,其主要作用是將還原型谷胱甘肽轉(zhuǎn)化為氧化型谷胱甘肽,并將細(xì)胞毒性LPO(L-OOH)還原為相應(yīng)的醇類(L-OH)。谷胱甘肽由甘氨酸、谷氨酸和半胱氨酸組成的抗氧化劑,以還原型谷胱甘肽(GSH)和氧化型谷胱甘肽(GSSG)的形式廣泛存在于細(xì)胞中[15]。其在氧化應(yīng)激反應(yīng)中發(fā)揮重要的作用。一種由兩個(gè)亞基SLC7A11和SLC3A2以二硫鍵連接的異二聚體-胱氨酸/谷氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)體(cystine/glutamate antiporter,system Xc-)將細(xì)胞外胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞內(nèi),并進(jìn)一步將其轉(zhuǎn)化為半胱氨酸,然后用于谷胱甘肽的生物合成,以維持氧化還原穩(wěn)態(tài)[16-17]。Jiang等[18]研究發(fā)現(xiàn),p53蛋白可通過抑制system Xc-的關(guān)鍵成分SLC7A11的表達(dá),抑制胱氨酸攝取并使細(xì)胞對(duì)鐵死亡敏感。GPX4不足導(dǎo)致LPO產(chǎn)生過多,而LPO則是細(xì)胞鐵死亡的直接執(zhí)行者。相關(guān)研究證實(shí)鐵死亡誘導(dǎo)劑磷酸化酶激酶G2可調(diào)節(jié)脂氧合酶(lipoxygenases,LOX)活性,進(jìn)而通過抑制GPX4活性,促進(jìn)多不飽和脂肪酸(polyunsaturated fatty acids,PUFA)的過氧化來驅(qū)動(dòng)鐵死亡,表明PUFA可能是鐵死亡細(xì)胞脂質(zhì)過氧化的重要靶點(diǎn)[19]。酰基輔酶A合成酶長(zhǎng)鏈家族成員4(acyl-CoA synthetase long-chain family member 4,ACSL4)和LOX是促進(jìn)脂質(zhì)過氧化和鐵死亡的兩種核心酶。ACSL4對(duì)于含多不飽和脂肪酸的磷脂(polyunsaturated fatty acid-containing phospholipids,PUFA-PL)的生成至關(guān)重要。具體來說,ACSL4負(fù)責(zé)將輔酶A酯化為游離脂肪酸,尤其是對(duì)花生四烯酸(arachidonoyl,AA)和腎上腺素酰(adrenoyl,AdA)等長(zhǎng)鏈PUFA的生成有明顯的促進(jìn)作用。隨后,ACSL4進(jìn)一步促進(jìn)AA和AdA酯化生成磷酯酰乙醇胺(phosphatidylethanolamines,PEs)[20-21]。生成的PEs可被LOX催化氧化,產(chǎn)生磷脂氫過氧化物和包括4-羥基壬烯醛(4-hydroxynonenal,4-HNE)和丙二醛(malondialdehyde,MDA)在內(nèi)的活性醛。4-HNE和MDA是顯著的毒性產(chǎn)物,可與DNA堿基、蛋白質(zhì)和其他親核分子反應(yīng),導(dǎo)致嚴(yán)重的細(xì)胞毒性[22]。

2 成骨細(xì)胞鐵死亡與OP

2.1 成骨細(xì)胞鐵死亡

成骨細(xì)胞通過合成多種骨基質(zhì)蛋白在骨形成中發(fā)揮核心作用。早期研究表明,鐵過載通過減少成骨細(xì)胞增殖和分化而出現(xiàn)明顯的骨重建抑制,并引發(fā)OP[23],這進(jìn)一步支持了“鐵蓄積”假說,即高鐵水平是OP的危險(xiǎn)因素。隨后的研究發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激引起的成骨細(xì)胞功能障礙在OP的病理生理學(xué)中也起著重要作用。通過降低成骨細(xì)胞氧化應(yīng)激水平,可促進(jìn)其生長(zhǎng)并減輕OP的發(fā)展[24]。隨后又有相關(guān)研究報(bào)導(dǎo)鐵可能是通過細(xì)胞內(nèi)鐵濃度增加而導(dǎo)致更高的氧化應(yīng)激水平,從而抑制成骨細(xì)胞的功能[25]。Zhao等[26]發(fā)現(xiàn),白藜蘆醇逆轉(zhuǎn)過量鐵所致的骨形成障礙是通過上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子FOXO1的水平,維持小鼠體內(nèi)氧化還原水平所實(shí)現(xiàn)的。Tao等[27]發(fā)現(xiàn),水飛薊賓可以抑制鐵過載的不良影響,并通過改變骨代謝和氧化應(yīng)激水平來促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖和分化,并增加其堿性磷酸酶的分泌和礦化能力。這些實(shí)驗(yàn)表明減輕成骨細(xì)胞氧化應(yīng)激水平可以減輕鐵過載對(duì)其的活性抑制。

過量鐵與氧化應(yīng)激導(dǎo)致的成骨細(xì)胞活性下降與鐵死亡的機(jī)制不謀而合。隨后的研究也證實(shí)了過量的鐵積累以及氧化應(yīng)激會(huì)誘導(dǎo)成骨細(xì)胞的鐵死亡,損害其功能,最終導(dǎo)致OP的發(fā)生。例如,Jiang等[28]通過實(shí)驗(yàn)證明鐵過載誘導(dǎo)MC3T3-E1細(xì)胞(小鼠胚胎成骨細(xì)胞前體細(xì)胞)的鐵死亡,從而抑制了MC3T3-E1細(xì)胞的體外成骨分化和礦化。Zhang等[29]的研究發(fā)現(xiàn)NADPH氧化酶4(NADPH oxidase 4,NOX4)位點(diǎn)包含IRE序列,這些序列通常被IRP蛋白結(jié)合并抑制,與鐵結(jié)合誘導(dǎo)IRP從IRE序列上解離,從而激活NOX4轉(zhuǎn)錄。NOX4升高增加脂質(zhì)過氧化物積累。因此,過量鐵積累可引起NOX4在骨骼積累,造成成骨細(xì)胞鐵死亡以及隨后OP的發(fā)生。此外,另一項(xiàng)近期的研究發(fā)現(xiàn)地塞米松通過抑制SLC7A11和GPX4的表達(dá),誘導(dǎo)p53表達(dá)升高,從而降低細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽等細(xì)胞內(nèi)抗氧化系統(tǒng)的活性,使MC3T3-E1細(xì)胞出現(xiàn)一系列鐵死亡征象[30]。Zhu等[31]發(fā)現(xiàn)高脂肪飲食導(dǎo)致小鼠股骨骨質(zhì)流失,隨后他們研究發(fā)現(xiàn)高脂肪飲食主要影響骨髓腔中幼稚型成骨細(xì)胞增殖和成骨分化導(dǎo)致骨質(zhì)流失,鐵死亡抑制劑則會(huì)抑制這種影響,這表明高脂肪飲食可能通過成骨細(xì)胞鐵死亡引起骨質(zhì)流失。并且晚期糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products,AGEs)也可以通過誘導(dǎo)成骨細(xì)胞鐵死亡來破壞成骨細(xì)胞的功能,從而促進(jìn)OP[32]。近期有研究者發(fā)現(xiàn)高糖和高脂肪誘導(dǎo)的成骨細(xì)胞鐵死亡可能是通過激活METTL3/ASK1-p38信號(hào)通路導(dǎo)致糖尿病性O(shè)P[33]。而激活轉(zhuǎn)錄因子3(activating transcription factor3,ATF3)則可通過介導(dǎo)system Xc-的活性抑制誘導(dǎo)高糖條件下的成骨細(xì)胞鐵死亡[34]。此外,Wang等[35]也通過研究發(fā)現(xiàn)谷胱甘肽代謝和鐵死亡途徑中的GSTM1基因和TFRC基因在成骨細(xì)胞的正常分化和廢用性O(shè)P發(fā)病機(jī)制過程中起重要作用。這些研究表明各種類型OP的發(fā)生可能與成骨細(xì)胞中鐵穩(wěn)態(tài)失衡和鐵死亡有關(guān)。

2.2 成骨細(xì)胞鐵死亡與OP發(fā)生發(fā)展

通過抑制鐵過載和(或)LPO積累可抑制成骨細(xì)胞鐵死亡,從而改善OP癥狀的研究表明抑制成骨細(xì)胞鐵死亡可能在治療OP中發(fā)揮重要作用。例如,Valanezhad等[36]發(fā)現(xiàn)Ferrostatin-1(一種腫瘤細(xì)胞鐵死亡抑制劑)對(duì)erastin誘導(dǎo)的MC3T3-E1細(xì)胞鐵死亡具有抑制作用。線粒體是細(xì)胞內(nèi)氧化還原的重要場(chǎng)所,在鐵死亡發(fā)生過程中起到十分重要的作用。鐵可以通過線粒體外膜和線粒體內(nèi)膜到達(dá)線粒體基質(zhì),隨后調(diào)節(jié)線粒體的生理功能[37]。線粒體鐵蛋白(mitochondrial ferritin,FtMt)則是一種存在于線粒體內(nèi)的亞鐵氧化酶,其可將鐵儲(chǔ)存在線粒體中并限制Fe2+和過氧化氫之間發(fā)生的芬頓反應(yīng),從而降低細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)。在生理?xiàng)l件下,FtMt調(diào)節(jié)線粒體中的游離鐵含量,維持正常的線粒體鐵代謝。FtMt過表達(dá)可以逆轉(zhuǎn)erastin誘導(dǎo)的鐵死亡[38]。隨后,Wang等[39]發(fā)現(xiàn)FtMt過表達(dá)通過減少過量Fe2+引起的氧化應(yīng)激,可減少高糖條件下的成骨細(xì)胞鐵死亡。Xu等[40]發(fā)現(xiàn)維生素D受體激活劑1,25-二羥維生素D3可以通過激活維生素D受體及其下游核因子紅細(xì)胞2相關(guān)因子2(nuclear factor-erythroid 2 related factor 2,Nrf2)/GPX4信號(hào)通路,導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化作用下調(diào),從而減弱成骨細(xì)胞鐵死亡。此外,研究還發(fā)現(xiàn),過表達(dá)SIRT6(沉默信息調(diào)節(jié)蛋白的一種)可以通過抑制地塞米松誘導(dǎo)的成骨細(xì)胞鐵死亡的發(fā)生,保護(hù)成骨細(xì)胞活性,促進(jìn)成骨細(xì)胞分化[41]。Lu等[42]的研究則發(fā)現(xiàn)骨髓來源的內(nèi)皮祖細(xì)胞中提取的細(xì)胞外囊泡(extracellular vesicles extracted from bone marrow-derived endothelial progenitor cells,EPC-Evs)增加了類固醇誘導(dǎo)的OP小鼠模型骨小梁骨和骨髓的體積和密度,并通過生物信息學(xué)分析出EPCs-EVs能夠逆轉(zhuǎn)地塞米松誘導(dǎo)的氧化損傷標(biāo)志物增加。

隨著相關(guān)研究的不斷展開,已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些物質(zhì)可以通過抑制成骨細(xì)胞的鐵死亡來治療OP。常見的像褪黑素(whether melatonin,MT),這是一種由腦松果體分泌的激素之一。Ma等[43]研究發(fā)現(xiàn),MT可抑制Nrf2和c-JUN轉(zhuǎn)錄因子之間的相互作用,從而降低下游血紅素加氧酶-1(heme oxygenase-1,HO-1)啟動(dòng)子活性。而HO-1可催化血紅素氧化釋放大量不穩(wěn)定的游離鐵,進(jìn)而催化芬頓反應(yīng)形成脂質(zhì)過氧化物。因此,MT正是通過抑制Nrf2/HO-1信號(hào)通路抑制成骨細(xì)胞的鐵死亡,從而改善體內(nèi)外骨微結(jié)構(gòu)。Luo等[44]研究發(fā)現(xiàn),Wnt激動(dòng)劑、鐵死亡抑制劑或抗氧化劑MT在鐵過載的下游發(fā)揮作用,減少ROS和LPO的產(chǎn)生來恢復(fù)成骨細(xì)胞分化,從而在不減少鐵過載的情況下防止鐵死亡。此外,一些中草藥中含有的物質(zhì)也被發(fā)現(xiàn)具有抗OP的作用。例如,Lin等[45]從知母中分離得到阿拉伯甘露聚糖(PAAP-1B),其由阿拉伯糖、甘露糖和半乳糖組成。PAAP-1B通過降低4-HNE、MDA、線粒體活性氧化物質(zhì)水平和脂質(zhì)過氧化來抑制成骨細(xì)胞的鐵死亡,并且減輕了糖尿病性O(shè)P中SLC7A11和谷胱甘肽表達(dá)的下調(diào)。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),青娥丸(Qing-e Pill,QEP)可以通過PI3K/AKT通路和ATM通路抑制鐵死亡,促進(jìn)成骨細(xì)胞存活,對(duì)OP有治療作用[46]。見圖1。

圖1 成骨細(xì)胞鐵死亡的機(jī)制及調(diào)控Fig.1 Mechanism and regulation of ferroptosis in osteoblasts

3 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞鐵死亡與成骨分化

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone marrow mesenchymal stem cells,BMSCs)是一類具有自我更新及多向分化潛能的干細(xì)胞,也是成骨細(xì)胞的主要來源。然而,一些研究表明鐵和鐵蛋白能夠特異性抑制BMSCs的成骨定型和分化[47]。Lu等[48]的研究發(fā)現(xiàn),鐵調(diào)素可以增強(qiáng)BMSCs成骨分化和礦化,表現(xiàn)為分化標(biāo)志物堿性磷酸酶和成骨基因的上調(diào)。Apelin是一種由脂肪細(xì)胞分泌的內(nèi)源性脂肪因子。Chen等[49]發(fā)現(xiàn)Apelin可以激活BMSCs的有絲分裂,改善其氧化應(yīng)激水平,通過AMPK-α的磷酸化促進(jìn)BMSCs的成骨分化?？顾ダ现胁菟廃S芪的主要活性成分黃芪多糖被發(fā)現(xiàn)可減弱檸檬酸鐵銨誘導(dǎo)的鐵過載導(dǎo)致的BMSCs增殖抑制,并且黃芪多糖處理抑制了檸檬酸鐵銨處理的BMSCs細(xì)胞內(nèi)和線粒體ROS水平的增加[50]。這些實(shí)驗(yàn)的結(jié)果表明鐵過載和氧化應(yīng)激可降低BMSCs的增殖活性及成骨分化能力。近期的研究也證實(shí)了抑制BMSCs鐵死亡可以增強(qiáng)其增殖活性及分化能力。例如,Li等[51]發(fā)現(xiàn)MT可以通過激活PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路來抑制BMSCs的鐵死亡,從而減少類固醇性O(shè)P的發(fā)生。此外,研究發(fā)現(xiàn)槲皮素和生育酚也可通過PI3K/AKT/mTOR通路抑制BMSCs鐵死亡,從而保護(hù)BMSCs免受氧化應(yīng)激損傷,恢復(fù)其成骨能力[52-53]。黃杞苷則可通過Nrf2/Keap1抗氧化途徑減少BMSCs中ROS以及LPO的積累,減輕氧化損傷,防止鐵死亡的發(fā)生,并促進(jìn)BMSCs的成骨分化[54]。依布硒是一種具有谷胱甘肽過氧化物酶樣活性的抗氧化劑,可改善脂多糖誘導(dǎo)的BMSCs鐵死亡和成骨抑制[55]。近期的一項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn),維生素K2可以減輕高糖引起的BMSCs鐵死亡,起到改善2型糖尿病性O(shè)P的作用[56]。總的來說,這些研究表明鐵死亡會(huì)降低BMSCs活性,影響其成骨能力,進(jìn)而影響骨重建,導(dǎo)致OP的發(fā)生。

外泌體是一種微小的細(xì)胞外囊泡,其內(nèi)部包括了特定蛋白、mRNA、microRNA和lncRNA等物質(zhì)。外泌體可由多種類型的細(xì)胞釋放,其細(xì)胞信息交換在疾病的發(fā)生發(fā)展中尤為重要。最近的研究表明,BMSCs來源的外泌體(MSCs-derived exosomes,MSC-Exos)及其內(nèi)含的非編碼RNA可能在調(diào)控骨相關(guān)活性中起到重要作用。例如,研究人員發(fā)現(xiàn)MSC-Exos中過表達(dá)的microRNA-130a、microRNA-140-3p和miR-129-5p增加了BMSCs的成骨分化并減弱了其成脂分化[57-59]。Zhao等[60]研究發(fā)現(xiàn),MSC-Exos可通過MAPK途徑促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖,從而改善OP。Yang等[61]發(fā)現(xiàn),MSC-Exos內(nèi)含的lncRNA-MALAT1通過介導(dǎo)micRNA-34c/SATB2軸增強(qiáng)OP小鼠的成骨細(xì)胞活性。Zhang等[62]發(fā)現(xiàn),MSC-Exos攜帶microRNA-935并通過靶向信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子1促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖和分化。近期的一些研究還報(bào)導(dǎo)了MSC-Exos中的非編碼RNA在心肌細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和肝細(xì)胞中通過調(diào)控鐵死亡的方式,在心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)以及消化系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療中發(fā)揮重要作用[63-65]。綜合考慮microRNA可能通過影響成骨細(xì)胞的氧化應(yīng)激水平,從而改變其增殖和分化功能的相關(guān)研究[66-67],假想某些MSC-Exos可能通過影響成骨細(xì)胞的鐵死亡,來發(fā)揮抗OP的作用。見表1。

表1 成骨細(xì)胞或BMSCs鐵死亡的干預(yù)措施及其機(jī)理Table 1 Intervention measures and mechanism of ferroptosis in osteoblasts or BMSCs

4 展望與總結(jié)

鐵死亡相關(guān)機(jī)制目前仍待進(jìn)一步深入研究,然而隨著鐵死亡方面研究的不斷涌現(xiàn),已經(jīng)表明鐵死亡在OP的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。其中成骨分化中鐵死亡的相關(guān)研究尤為值得關(guān)注。越來越多的研究表明成骨細(xì)胞鐵死亡可能是影響OP發(fā)病機(jī)制的重要影響因素。那么如何抑制成骨分化中鐵死亡的研究就顯得十分重要。目前,一些中草藥成分對(duì)抑制成骨分化中的鐵死亡以及改善OP的作用機(jī)制的研究已經(jīng)部分闡明,這為OP的治療提供了一些理論依據(jù)。此外,一些外泌體中非編碼RNA在骨相關(guān)細(xì)胞鐵死亡中發(fā)揮著重要作用,這預(yù)示著靶向非編碼RNA可為OP提供一個(gè)新的潛在治療靶點(diǎn)。本文總結(jié)了鐵死亡的部分機(jī)制,以成骨分化中的鐵死亡為切入點(diǎn),闡明了抑制成骨分化中的鐵死亡可能成為OP防治的重要途徑,并為后續(xù)有關(guān)鐵死亡與OP的研究提供了思路。