藺 寧,孔 明 綜述,段鐘平 審校

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver diseases,NAFLD)是一種排除過量攝入酒精以及其他明顯的肝損因素以外,以肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞過量脂肪沉積為特征的臨床病理綜合證。NAFLD是世界范圍內(nèi)最常見的肝病,全球發(fā)病率為25.2%,亞洲發(fā)病率為27%[1],我國(guó)成年人NAFLD患病率可達(dá)到32.9%[2]。NAFLD可從單純性肝細(xì)胞脂肪變性進(jìn)展為非酒精性脂肪性肝炎(NASH),甚至肝硬化和肝衰竭。目前,由于缺乏有效的針對(duì)性藥物治療NAFLD,其治療一直采取以生活方式干預(yù)為主的綜合措施,旨在減輕患者體質(zhì)量、預(yù)防代謝綜合征和阻止NAFLD進(jìn)展。其中,控制飲食結(jié)構(gòu)和飲食模式是治療NAFLD患者最基礎(chǔ)也是最重要的方法[3]。NAFLD患者的飲食方案包括低熱量飲食、地中海飲食(mediterranean diet,Medd)、低脂飲食、低碳水化合物飲食、生酮飲食(ketogenic diet,KD)、高蛋白飲食和間歇性禁食等。本文將這些飲食方案對(duì)NAFLD的治療作用及其作用機(jī)制研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié),以便更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

1 非酒精性脂肪性肝病的病理生理機(jī)制及治療現(xiàn)狀

NAFLD是多種因素相關(guān)的代謝功能障礙性肝臟疾病,包括肥胖和不良生活方式等因素。當(dāng)肝內(nèi)脂質(zhì)來源超過肝臟分解脂肪酸的能力時(shí),脂質(zhì)在肝細(xì)胞內(nèi)蓄積,肝細(xì)胞出現(xiàn)脂肪變性。“二次打擊”學(xué)說是用于闡述NAFLD發(fā)病機(jī)制最經(jīng)典的學(xué)說。該理論認(rèn)為胰島素抵抗(IR)是發(fā)生NAFLD的始動(dòng)因素,導(dǎo)致肝細(xì)胞內(nèi)甘油三酯的合成和轉(zhuǎn)運(yùn)功能紊亂。“二次打擊”主要是氧化應(yīng)激性損傷。在首次打擊的基礎(chǔ)上,肝臟內(nèi)過多的活性氧(reactive oxygen species,ROS)與細(xì)胞膜上與多不飽和脂肪酸反應(yīng)生成脂質(zhì)過氧化物(lipid peroxide,LPO),即脂質(zhì)過氧化,加重肝臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞炎癥和壞死。氧化應(yīng)激、脂質(zhì)過氧化和炎癥反應(yīng)是NAFLD進(jìn)展的重要原因。由于NAFLD具有復(fù)雜的病理生理學(xué)發(fā)生機(jī)制,“二次打擊”學(xué)說逐漸傾向轉(zhuǎn)變?yōu)椤岸嘀卮驌簟睂W(xué)說。該學(xué)說認(rèn)為,IR、氧化應(yīng)激、炎癥、線粒體障礙、脂肪組織分泌激素、腸道微生物群失調(diào)和遺傳基因改變等多種因素是以相互協(xié)調(diào)的方式,促使NAFLD發(fā)生發(fā)展[4]。其中,代謝紊亂是本質(zhì)驅(qū)動(dòng)因素。2020年國(guó)際專家小組建議將NAFLD更名為代謝相關(guān)脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver diseases,MAFLD),可更準(zhǔn)確地描述其與代謝功能障礙之間的關(guān)系[5]。2021年我國(guó)收集了32個(gè)地區(qū)的66名專家意見,提出更名共識(shí)[6]。NAFLD名稱逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)镸AFLD。

目前,通過控制飲食結(jié)構(gòu)和飲食模式改善NAFLD患者的代謝狀況是治療NAFLD的重要方法,但什么是最佳飲食方案仍存在爭(zhēng)議。美國(guó)胃腸病協(xié)會(huì)(American Gastroenterological Association,AGA)的臨床實(shí)踐指南指出,通過飲食和運(yùn)動(dòng)干預(yù)減輕體質(zhì)量,對(duì)所有NAFLD患者均有益。如果體質(zhì)量減輕5%,NAFLD患者的肝臟脂肪變性也減輕;體質(zhì)量減輕10%及以上可能逆轉(zhuǎn)脂肪性肝炎,甚至肝纖維化[7]。AGA、歐洲臨床營(yíng)養(yǎng)與代謝學(xué)會(huì)(European Society for Clinical Nutrition and Metabolism,ESPEN)[8]、亞太肝臟研究學(xué)會(huì)(Asian-Pacific Association for the Study of the Liver,APASL)[9]等在指南中均指出,在保證足夠營(yíng)養(yǎng)的同時(shí),限制飲食熱量可以改善肥胖和超重NAFLD患者的肝脂肪變性。在此基礎(chǔ)上,改變飲食結(jié)構(gòu),可使NAFLD患者獲得最大的受益。一些指南中提出了NAFLD患者飲食結(jié)構(gòu)相關(guān)建議,包括限制單一碳水化合物和高碳水化合物攝入等[7,8],但并未確定NAFLD患者的最佳飲食方案。因此,不同飲食方案對(duì)NAFLD患者的益處尚需要更多的研究驗(yàn)證。

2 NAFLD的飲食方案

2.1 低熱量飲食方案 標(biāo)準(zhǔn)低熱量飲食方案是指NAFLD患者在基礎(chǔ)代謝的基礎(chǔ)上,減少500～1000 kcal/d的熱量攝入。通常,女性每日總熱量攝入為1200 kcal/d,男性為1400～1500 kcal/d。研究表明,低熱量飲食方案可使NAFLD患者IR改善、體質(zhì)量降低、血清肝酶水平降低和肝細(xì)胞脂肪變性減輕。即使NAFLD患者2年后體質(zhì)量恢復(fù)至采取低熱量飲食方案前的水平,肝細(xì)胞脂肪變性的改善也依舊保持[10]。低熱量飲食是NAFLD患者營(yíng)養(yǎng)干預(yù)的基本組成部分。最近的一項(xiàng)研究對(duì)NAFLD患者與健康人群飲食結(jié)構(gòu)和飲食模式進(jìn)行薈萃分析,結(jié)果顯示NAFLD患者每日熱量攝入較高,但飲食中常量營(yíng)養(yǎng)素的構(gòu)成比與健康人群無顯著性差異[11]。在低熱量飲食方案的基礎(chǔ)上,探討飲食結(jié)構(gòu)中不同碳水化合物構(gòu)成比對(duì)NAFLD患者的作用。結(jié)果顯示,低碳水化合物飲食和高碳水化合物飲食使NAFLD患者肝臟甘油三酯水平有相同程度的下降[12],提示限制飲食總熱量是NAFLD患者飲食干預(yù)的基礎(chǔ)。

但是,飲食干預(yù)的時(shí)間對(duì)治療效果具有一定的影響。研究顯示,2周短期低熱量飲食干預(yù)對(duì)NAFLD患者體質(zhì)量和肝臟甘油三酯水平的改善作用并不明顯[13]。另外一項(xiàng)研究顯示,肥胖女性NAFLD患者低熱量飲食28 d后,體質(zhì)量明顯下降,且肝臟脂肪變性出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)[14]。低熱量飲食方案可以較快地改善NAFLD患者的代謝狀況,但其長(zhǎng)期影響尚不清楚。由于患者對(duì)低熱量飲食方案的依從性較差,其長(zhǎng)期有效性研究還受限。

2.2 Medd Medd是一種以橄欖油為主要脂肪來源,增加植物性食物和魚類攝入,減少乳制品、紅肉和加工肉類攝入的飲食模式。地中海飲食的特點(diǎn)是富含具有生物活性的不飽和脂肪酸,植物化學(xué)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)包括植物纖維、植物甾醇和多酚等,具有較強(qiáng)的抗炎和抗氧化能力。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明,Medd可以顯著改善NAFLD患者的IR和肝臟脂肪變性,降低NAFLD的發(fā)生和進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)使用地中海飲食評(píng)分(mediterranean diet score,MDS)判斷患者的依從性時(shí),結(jié)果顯示MDS每增加一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差,肝臟出現(xiàn)脂肪變性的幾率降低26%。并且,MDS與患者肝臟甘油三酯含量和肝臟脂肪變性嚴(yán)重程度呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)[15]。與其他飲食方案相比,Medd可用于非肥胖型NAFLD患者。研究顯示,Medd可以在不減輕NAFLD患者體質(zhì)量的情況下改善其肝臟脂肪變性和對(duì)胰島素的敏感性[16]。由于Medd具有多種抗炎和抗氧化食物的協(xié)同互補(bǔ)作用,較其他飲食方案具有更高的健康效益,有利于預(yù)防和治療多種代謝相關(guān)性慢性疾病,包括心血管疾病和糖尿病等。因此,ESPEN和APASL在指南中均建議將Medd作為預(yù)防/治療NAFLD的首選飲食方案[8,9]。

2.3 低脂飲食方案 低脂飲食方案限制每日飲食中源于脂肪的熱量不超過總熱量的30%,或脂肪攝入量低于50 g.d-1。研究顯示,12周低脂飲食干預(yù)使NAFLD患者肝臟甘油三酯含量下降25%,與其體質(zhì)量下降和熱量攝入無關(guān)[17]。一項(xiàng)研究在低熱量飲食的基礎(chǔ)上評(píng)估了低脂飲食方案(25%脂肪,60%碳水化合物)和低碳飲食方案(45%脂肪,40%碳水化合物)對(duì)NAFLD患者的改善作用。結(jié)果顯示,兩種飲食方案均降低了NAFLD患者的體質(zhì)量,但低脂飲食并未改善NAFLD患者血清肝酶水平[18]。相比其他飲食方案,低脂飲食未能展現(xiàn)出對(duì)NAFLD患者更大的益處。

2.4 低碳飲食方案 低碳飲食方案限制每日飲食中源于碳水化合物的熱量不超過總熱量的30%,適度增加脂肪和蛋白質(zhì)的攝入。研究表明,碳水化合物與肝臟脂肪酸從頭合成(de novo lipogenesis,DNL)相關(guān),隨著碳水化合物攝入增多,肝臟DNL也隨之增加[19]?；诿绹?guó)人群的調(diào)查研究顯示,富含碳水化合物的西方飲食與肥胖和NAFLD密切相關(guān)[20]。猜測(cè)減少碳水化合物攝入可能能夠預(yù)防和治療NAFLD。研究表明,6個(gè)月不限制總熱量的低碳飲食(20%碳水化合物,55%脂肪)干預(yù)降低了2型糖尿病患者肝臟甘油三酯水平[21]。但是,低碳飲食方案對(duì)NAFLD患者的改善作用和長(zhǎng)期依從性仍需進(jìn)一步研究。此外,碳水化合物的類型也可影響NAFLD的發(fā)生和發(fā)展。血糖生成指數(shù)(glycemic index,GI)用于評(píng)估食物中碳水化合物升高血糖的效能。高GI食物可引起餐后血糖迅速上升,與IR和肝臟脂質(zhì)累積相關(guān)。一項(xiàng)薈萃分析研究顯示,低GI飲食可減輕NAFLD患者肝臟脂肪變性,降低其血清肝酶水平[22]。目前,低GI飲食相關(guān)的長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)較少。低GI飲食在NAFLD患者中的效用還需進(jìn)一步研究探討。

2.5 KD方案 KD方案嚴(yán)格限制碳水化合物的攝入,大量增加脂肪的攝入。通常,KD定義每日飲食中源于碳水化合物的熱量為總熱量的10%,源于脂肪的熱量為總熱量的70%。研究顯示,6個(gè)月不限制熱量的生酮飲食使NAFLD患者體質(zhì)量明顯下降,組織學(xué)結(jié)果顯示肝臟脂肪變性、炎癥和纖維化均改善[23]。最近的一項(xiàng)研究揭示了生酮飲食改善NAFLD的機(jī)制。生酮飲食通過改善肝臟線粒體的氧化還原狀態(tài)、增加脂肪酸的生酮作用和減輕IR,促使肝臟內(nèi)脂質(zhì)分解代謝增加[24]。極低熱量生酮飲食(very low calorie ketogenic diet, VLCKD)方案是在生酮飲食的基礎(chǔ)上,將熱量攝入限制在600～800 kcal/d。研究顯示,8周的VLCKD可顯著降低NAFLD患者體質(zhì)量,改善其胰島素敏感性?；诟闻K超聲和磁共振檢查,NAFLD患者肝臟脂肪受控衰減參數(shù)(control attenuation parameters,CAP)降低,肝臟脂肪組織分布面積明顯縮小[25]。與單純低熱量飲食相比,2個(gè)月VLCKD使肥胖患者的體質(zhì)量、肝臟脂肪含量和內(nèi)臟脂肪含量出現(xiàn)更為明顯的下降[26]。生酮飲食對(duì)肥胖導(dǎo)致的NAFLD具有一定的改善作用。但KD中大量的脂肪攝入可能增加肝腎負(fù)擔(dān),以及過多的酮體生成可能誘發(fā)酮癥酸中毒等。因此,KD的長(zhǎng)期使用受限,并且在肝功能受損的NAFLD患者中應(yīng)謹(jǐn)慎使用。

2.6 高蛋白飲食方案 根據(jù)指南建議,健康成年人每日蛋白質(zhì)攝入量為0.8 g.kg-1。隨著每日蛋白質(zhì)攝入量的增加(1.2～1.6 g.kg-1),NAFLD的發(fā)病率隨之降低[27]。機(jī)制相關(guān)研究顯示,低蛋白飲食可引起肝臟脂代謝異常、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)增加,促使NAFLD的發(fā)生和發(fā)展[28]。在每日飲食熱量攝入不變的情況下,增加蛋白質(zhì)的攝入,脂肪或碳水化合物的攝入將相應(yīng)地減少。研究顯示,無論是高蛋白低脂飲食還是高蛋白低碳飲食,均可使NAFLD患者肝臟脂質(zhì)含量降低。在較高熱量的高脂飲食中增加額外蛋白質(zhì)攝入,可使肝臟脂質(zhì)的增加量減少[29],提示蛋白質(zhì)對(duì)NAFLD患者有益。此外,無論何種來源的蛋白質(zhì)對(duì)NAFLD均具有改善作用。一項(xiàng)研究結(jié)果顯示,動(dòng)物蛋白和植物蛋白對(duì)2型糖尿病患者肝臟脂肪變性和炎癥的改善作用無明顯差異[30]。但NAFLD患者的最佳蛋白質(zhì)攝入量、高蛋白飲食中脂肪和碳水化合物的攝入比還有待確定。

2.7 間歇性禁食方案(intermittent fasting,IF) 限制NAFLD患者進(jìn)食時(shí)間的IF方案受到越多越多的關(guān)注。間歇性禁食可通過增加機(jī)體生酮作用,改善線粒體氧化還原狀態(tài),減少肝內(nèi)甘油三酯生成。研究表明,間歇性禁食可降低NAFLD患者體質(zhì)指數(shù)和血清肝酶水平,且禁食時(shí)間與肝臟脂肪變性的改善程度呈正相關(guān)[31]。間歇性禁食包括三種類型,限時(shí)進(jìn)食(time-restricted eating,TRE)、隔日禁食(alternate day fasting,ADF)和5：2飲食。限時(shí)進(jìn)食規(guī)定了患者24 h內(nèi)的進(jìn)食時(shí)間,通常是4～10個(gè)小時(shí)。限時(shí)進(jìn)食通過維持穩(wěn)定的每日進(jìn)食和禁食周期,調(diào)節(jié)機(jī)體糖酵解、蛋白質(zhì)合成和脂質(zhì)合成等代謝過程的晝夜節(jié)律。橫斷面研究顯示,每日進(jìn)食時(shí)間≤8 h的人群具有較低的NAFLD患病率。當(dāng)同時(shí)限制每日飲食熱量和進(jìn)食時(shí)間時(shí),NAFLD患病率顯著降低[32]。在最近的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中,限制NAFLD患者每日飲食熱量和進(jìn)食時(shí)間,結(jié)果顯示限時(shí)進(jìn)食對(duì)肝臟甘油三酯水平的下降沒有增加額外的益處[33]。限時(shí)進(jìn)食方案中不同進(jìn)食起始時(shí)間和持續(xù)時(shí)間可能對(duì)NAFLD患者具有不同的影響。限時(shí)進(jìn)食方案還需進(jìn)一步研究完善。隔日禁食規(guī)定患者隨意進(jìn)食的時(shí)間為12 h,而后需禁食36 h。研究顯示,低熱量飲食聯(lián)合隔日禁食可顯著改善NAFLD患者肝臟脂肪變性,降低其肝酶水平和肝臟硬度值[34]。5：2飲食是指一周內(nèi)2個(gè)非連續(xù)日限制熱量攝入(500～600 kcal.d-1)。一項(xiàng)研究比較了5：2飲食與每日低熱量飲食對(duì)NAFLD患者肝臟脂肪變性的改善作用,結(jié)果顯示無顯著性差異,但NAFLD患者對(duì)于5：2飲食的依從性較好[35]。5：2飲食可能能夠成為NAFLD患者的長(zhǎng)期飲食方案。NAFLD患者應(yīng)根據(jù)自身情況選擇合適的間歇性禁食方案。

3 總結(jié)

NAFLD是一種機(jī)體代謝功能障礙相關(guān)的肝臟疾病。目前,通過飲食干預(yù)降低體質(zhì)量和改善代謝是NAFLD最基礎(chǔ)的治療方法。多項(xiàng)指南建議,在熱量限制的基礎(chǔ)上,改變飲食結(jié)構(gòu)可使NAFLD患者最大受益。但最佳飲食方案仍存在爭(zhēng)議。本文中總結(jié)了NAFLD相關(guān)飲食干預(yù)的研究進(jìn)展,并分析了它們可能的作用機(jī)制。其中,Medd方案因具有多種抗炎抗氧化食物的協(xié)同互補(bǔ)作用,有利于預(yù)防和治療多種代謝相關(guān)性疾病。此外,包括高蛋白飲食在內(nèi)的其他飲食方案也表現(xiàn)出對(duì)NAFLD患者的有益作用。但仍需更多的長(zhǎng)期前瞻性研究和臨床試驗(yàn)進(jìn)一步探討各飲食方案的臨床療效,為NAFLD患者個(gè)體化營(yíng)養(yǎng)治療提供參考。