王 帥，郝 鵬

佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科，黑龍江 佳木斯 154000

泌尿系結(jié)石多發(fā)生于腎臟，是泌尿外科常見(jiàn)疾病之一，受遺傳和環(huán)境等多種因素影響。腎結(jié)石成因復(fù)雜，目前公認(rèn)的腎結(jié)石成石學(xué)說(shuō)有以下幾種：鈣斑塊（Randall斑塊）學(xué)說(shuō)、晶體誘導(dǎo)腎損傷學(xué)說(shuō)、腎乳頭內(nèi)直小血管損傷學(xué)說(shuō)、成石抑制因子缺乏學(xué)說(shuō)等，但是仍然沒(méi)有一種學(xué)說(shuō)可以明確解釋結(jié)石形成的原因。因其成石成因的復(fù)雜性及高復(fù)發(fā)性，給泌尿外科醫(yī)生們臨床治療上帶來(lái)了困難。腎結(jié)石成分以鈣性結(jié)石占比較多，其次為感染性結(jié)石。感染性結(jié)石主要由磷酸鎂銨和碳酸磷灰石構(gòu)成，并可在鈣性結(jié)石基礎(chǔ)上形成。尿路感染的發(fā)生常導(dǎo)致感染性結(jié)石形成，感染性結(jié)石的形成又會(huì)加重尿路感染，互為因果。由于腎結(jié)石的發(fā)病率及復(fù)發(fā)率逐年升高，不僅僅是患者自身代謝異常等因素，藥物源性腎損害也可能占其中一部分。近年來(lái)，臨床上常應(yīng)用喹諾酮類(lèi)抗生素治療尿路感染。其中以氟喹諾酮類(lèi)藥物最常應(yīng)用，如環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、諾氟沙星等。面對(duì)腎結(jié)石合并尿路感染反復(fù)發(fā)作的患者，長(zhǎng)期反復(fù)應(yīng)用氟喹諾酮類(lèi)藥物能夠有效控制尿路感染降低感染性結(jié)石形成，但同時(shí)藥物本身對(duì)腎臟的損害也可能導(dǎo)致結(jié)石形成。本文將對(duì)氟喹諾酮類(lèi)藥物相關(guān)腎損害與腎結(jié)石形成的關(guān)系作出闡述。

1 鈣性結(jié)石形成的兩種基本途徑

1937 年，Randall[1]提出“結(jié)石前起始病變”是鈣性結(jié)石形成的基礎(chǔ)。他認(rèn)為在腎乳頭表面生長(zhǎng)的草酸鈣（CaOx）和/或磷酸鈣（CaP）的間質(zhì)沉積物可形成I 型結(jié)石前病變[2]，也稱(chēng)為Randall 斑塊。他還認(rèn)為高度過(guò)飽和尿?qū)е蔓}結(jié)晶形成和集合管堵塞可進(jìn)一步形成II 型結(jié)石前病變[2]，現(xiàn)在稱(chēng)為Randall 栓塞[3]。所以，腎鈣性結(jié)石形成可分為以下兩種基本途徑，一種途徑是在腎實(shí)質(zhì)或間質(zhì)中的CaOx和/或CaP 晶體沉積在Henle 環(huán)和/或集合管的基底膜中形成Randall 斑塊，也可以稱(chēng)為固定粒子理論[4]。另一種途徑則通過(guò)改變尿液成分或高度過(guò)飽和來(lái)形成Randall 栓塞，也稱(chēng)為自由粒子理論[4]。

1.1 Randall斑塊

1.1.1 Randall 斑塊的形態(tài)特征 Randall 斑塊在顯微鏡下表現(xiàn)為小突起。Khan 等[5]通過(guò)對(duì)結(jié)石附著部位的Randall斑塊和腎乳頭進(jìn)行詳細(xì)掃描和透射電子顯微鏡分析，發(fā)現(xiàn)Randall 斑塊是CaP 和/或CaOx 晶體和不同程度的纖維以及其他細(xì)胞產(chǎn)物與之混合成聚集體。

1.1.2 Randall 斑塊的形成機(jī)制 Randall 斑塊形成向結(jié)石病灶轉(zhuǎn)變至少分成4個(gè)階段。第一階段CaP晶體在Henle環(huán)和集合管的基底膜中沉積成礦，隨后膠原纖維和膜囊泡發(fā)生鈣化。第二階段礦化晶體前端在腎乳頭表面下形成斑塊。第三階段斑塊上覆蓋的乳頭狀表面上皮細(xì)胞遭到破壞，將其暴露在相對(duì)CaOx 亞穩(wěn)態(tài)的尿液中。第四階段Ca-Ox 在斑塊上的沉積，其中CaP 的外層被CaOx 或在與晶體相關(guān)的有機(jī)基質(zhì)上成核的CaOx取代[4]。

1.2 Randall栓塞

1.2.1 Randall 栓塞的形態(tài)特征 Randall 栓塞是多數(shù)結(jié)晶性沉積物，例如CaP、尿酸結(jié)晶、胱氨酸晶體以及一些藥物結(jié)晶等，聚集堵塞了終末集合管及其進(jìn)入腎盂的開(kāi)口[6]1.2.2 Randall 栓塞的形成機(jī)制 Randall 栓塞是由于尿中結(jié)晶成分過(guò)度飽和及腎小管上皮被破壞而形成的。尿液中所含有的鹽性成分通常不止有一種，所以栓子和結(jié)石會(huì)含有一種以上的礦物質(zhì)結(jié)晶[7]。腎小管中的晶體通過(guò)成核、生長(zhǎng)、聚集形成大顆粒，以至于無(wú)法通過(guò)堵塞集合管形成栓塞，后突出至腎盂暴露于尿液中。栓子的形成部分是由于晶體的高度過(guò)飽和，也與腎小管損傷和局灶性炎癥有關(guān)[8]。使用過(guò)量的藥物，如環(huán)丙沙星、磺胺類(lèi)藥物、頭孢曲松、阿昔洛韋等，可導(dǎo)致腎結(jié)石的形成[9]，也被稱(chēng)為醫(yī)源性結(jié)晶。難溶性膳食成分也會(huì)在腎小管中結(jié)晶。曾經(jīng)發(fā)生過(guò)嬰兒配方奶粉中的三聚氰胺導(dǎo)致數(shù)千名嬰兒形成泌尿道結(jié)石[10]。

2 尿路感染與腎結(jié)石形成的關(guān)系

目前臨床普遍認(rèn)為腎結(jié)石與尿路感染互相導(dǎo)致其發(fā)生，形成惡性循環(huán)。腎結(jié)石患者通常合并有中到重度的腎積水、腎功能指標(biāo)異常以及反復(fù)或持續(xù)發(fā)作的尿路感染。尿路感染可以破壞腎小管上皮細(xì)胞，并且尿液中的細(xì)菌為感染性結(jié)石提供成石物質(zhì)，而且管中的膿性壞死組織與結(jié)晶體發(fā)生聚集形成結(jié)石；尿路感染致病菌如大腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌、變形桿菌，這些也稱(chēng)為尿素分解酶細(xì)菌，能將尿液中的尿素分解成氨。經(jīng)過(guò)分解后的氨可使尿液pH 升高呈堿性，在堿性尿環(huán)境下磷酸鎂銨與碳酸磷灰石處于過(guò)度飽和狀態(tài)進(jìn)而更易形成感染性結(jié)石[11]。

2.1 腎結(jié)石合并尿路感染的病理生理特點(diǎn)

2.1.1 尿路梗阻加重感染 由于結(jié)石堵塞腎小管，使尿液引流不暢，進(jìn)一步可發(fā)生尿路梗阻，細(xì)菌無(wú)法通過(guò)尿液排出引起感染進(jìn)一步加重。

2.1.2 尿路黏膜損傷繼發(fā)感染 腎內(nèi)結(jié)石隨尿液移動(dòng)時(shí)，一些不規(guī)則大塊結(jié)石會(huì)破壞腎小管上皮，細(xì)菌易侵襲損傷的尿道進(jìn)而發(fā)生繼發(fā)感染。

2.1.3 結(jié)石包裹細(xì)菌導(dǎo)致感染遷延不愈 當(dāng)尿路感染發(fā)生時(shí)，不僅細(xì)菌會(huì)在結(jié)石上滋生，結(jié)石也會(huì)對(duì)細(xì)菌形成包裹，致使藥物無(wú)法及時(shí)對(duì)細(xì)菌產(chǎn)生作用，使結(jié)石患者尿路感染反復(fù)發(fā)作、遷延不愈。

2.2 腎結(jié)石合并尿路感染的危險(xiǎn)因素

國(guó)內(nèi)研究顯示：女性、高齡、合并糖尿病、下尿路結(jié)石、鹿角形結(jié)石、尿路梗阻、尿pH＞7.0、血肌酐升高（＞133 μmol/L）、血尿素氮升高（＞7.14 mmol/L）均可作為腎結(jié)石合并尿路感染的高危因素[12]。由于女性與男性的生理結(jié)構(gòu)有所差異，女性尿道更易受到細(xì)菌感染，尿路感染的發(fā)生概率高于男性。當(dāng)腎內(nèi)結(jié)石順尿液向下移動(dòng)至輸尿管狹窄處時(shí)可出現(xiàn)尿路梗阻現(xiàn)象，導(dǎo)致尿流不暢、血肌酐和血尿素氮水平升高，使其沖刷作用減弱，促使尿路感染進(jìn)一步加重。感染性結(jié)石多在腎盂腎盞處形成鹿角形結(jié)石，促使尿路梗阻加重，長(zhǎng)時(shí)間梗阻導(dǎo)致腎輸尿管黏膜被破壞，降低其屏障作用，可增加細(xì)菌定植、擴(kuò)散的概率。有研究[13]提示，尿液環(huán)境呈酸性時(shí)細(xì)菌不易生長(zhǎng)，所以，當(dāng)尿液呈堿性時(shí)感染性結(jié)石更容易形成。此外，一些醫(yī)源性操作也是誘發(fā)尿路感染的誘因。導(dǎo)尿管、腎造瘺管、雙J管等泌尿外科常見(jiàn)治療措施可引發(fā)導(dǎo)管相關(guān)性尿路感染，在留置過(guò)程及導(dǎo)管移動(dòng)時(shí)容易損傷尿路黏膜，導(dǎo)致細(xì)菌滋生。還有尿道擴(kuò)張、腎盂逆行造影也可誘發(fā)逆行性尿路感染。

2.3 尿路感染常見(jiàn)控制措施

目前有效控制尿路感染的措施包括抗菌藥物合理應(yīng)用及加強(qiáng)尿液引流。尿路感染的致病菌中革蘭陰性菌占比較多，其中前3 位為大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌，革蘭陽(yáng)性菌主要包括糞腸球菌、金黃色葡萄球菌。近年來(lái)，隨著抗生素的大量濫用，常見(jiàn)致病菌也隨之改變，現(xiàn)在臨床最常見(jiàn)的致病菌是大腸埃希菌、糞腸球菌。不同種類(lèi)細(xì)菌應(yīng)用不同種類(lèi)抗生素治療，主要代表藥物包括喹諾酮類(lèi)、青霉素類(lèi)、磺胺類(lèi)藥物。目前臨床上常用氟喹諾酮類(lèi)藥物控制尿路感染，當(dāng)遇到孕婦、兒童患者時(shí)會(huì)更換應(yīng)用青霉素類(lèi)藥物。合理應(yīng)用抗生素能有效防止細(xì)菌滋生，有效控制感染，避免細(xì)菌分解產(chǎn)物及其產(chǎn)生的壞死組織堆積在結(jié)石表面形成感染性結(jié)石。積極抗感染的同時(shí)也應(yīng)該加強(qiáng)尿液引流，沖刷管壁，減少細(xì)菌停留時(shí)間，促進(jìn)尿路黏膜修復(fù)，降低成石物質(zhì)濃度，預(yù)防結(jié)石形成[14]。

3 氟喹諾酮類(lèi)藥物

喹諾酮類(lèi)藥物發(fā)展至今已有多年，如今臨床上常應(yīng)用的第三、四代喹諾酮類(lèi)抗生素在第一代喹諾酮類(lèi)藥物的基礎(chǔ)上增加了氟原子，因此被命名為氟喹諾酮類(lèi)抗生素，以左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、莫西沙星、氧氟沙星等為代表。與第一、二代藥物相比，第三、四代藥物不僅藥物吸收好、副作用少，抗菌譜也比較廣，可應(yīng)用于多個(gè)系統(tǒng)，而且第四代喹諾酮類(lèi)藥物還加強(qiáng)了對(duì)支原體、衣原體和革蘭陽(yáng)性菌的敏感性，因此在臨床上得到越來(lái)越廣泛的應(yīng)用[15-16]。所以近年來(lái)發(fā)生藥物不良反應(yīng)的報(bào)道也在增加。臨床醫(yī)師對(duì)其中一些較為多見(jiàn)的不良反應(yīng)能夠及時(shí)發(fā)現(xiàn)鑒別、及時(shí)處理。但是氟喹諾酮類(lèi)藥物對(duì)腎臟損害的臨床表現(xiàn)多不典型，如果不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)和處理，甚至可能導(dǎo)致死亡等后果，因此在用藥時(shí)應(yīng)加以重視。

3.1 氟喹諾酮類(lèi)藥物腎損害機(jī)制

藥物引起腎損傷的機(jī)制包括腎小球血流動(dòng)力學(xué)改變、腎小管細(xì)胞毒性、炎癥反應(yīng)、晶體腎病和微血管血栓形成[17]。引起藥物性腎病的藥物是抗生素，前3 種是喹諾酮類(lèi)、β-內(nèi)酰胺類(lèi)和抗病毒藥物[18]。其中氟喹諾酮類(lèi)藥物腎損害的機(jī)制主要包括免疫反應(yīng)、直接腎損害、腎集合系統(tǒng)阻塞[19]。

3.1.1 免疫反應(yīng) 氟喹諾酮類(lèi)藥物可誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生超敏反應(yīng)。這種反應(yīng)與劑量無(wú)關(guān)，但與藥物使用和近期接觸史有關(guān)。病理上常表現(xiàn)為急性過(guò)敏性間質(zhì)性腎炎（Acute Interstitial Nephritis，AIN）。

3.1.2 直接腎損害 氟喹諾酮類(lèi)藥物可直接損傷細(xì)胞膜或影響細(xì)胞器的功能，可影響腎血管、腎小球、腎小管間質(zhì)和其他細(xì)胞器。其中，近端腎小管上皮細(xì)胞損傷最為常見(jiàn)。損傷程度與藥物過(guò)量有關(guān)。臨床上可表現(xiàn)為急性腎小管壞死（Acute Tubular Necrosis，ATN）。

3.1.3 腎集合系統(tǒng)阻塞 腎小管集合系統(tǒng)阻塞相對(duì)嚴(yán)重。大多數(shù)氟喹諾酮類(lèi)藥物是兩性化合物，很難溶解在中性和堿性尿液中并形成結(jié)晶物質(zhì)沉淀。大量的藥物晶體阻塞腎小管可能導(dǎo)致突然無(wú)尿和血液中肌酐和尿素氮的快速升高，嚴(yán)重時(shí)甚至可造成急性腎衰竭?，F(xiàn)在有許多關(guān)于環(huán)丙沙星導(dǎo)致結(jié)晶腎病的報(bào)道[20]，左氧氟沙星引起的結(jié)晶腎病也有報(bào)道[21]。

3.2 氟喹諾酮類(lèi)藥物腎損害的臨床表現(xiàn)

氟喹諾酮類(lèi)藥物引起的腎臟損害可能在治療劑量或過(guò)量時(shí)發(fā)生，而與給藥途徑（靜脈或口服）無(wú)關(guān)[19]。臨床癥狀包括以下類(lèi)型。

3.2.1 AIN AIN 是氟喹諾酮類(lèi)藥物腎損害中最常見(jiàn)的腎病類(lèi)型，常源于超敏反應(yīng)，同時(shí)包括腎小管疾病。一般來(lái)說(shuō)，它可以在第1 次服用后的3～10 d 內(nèi)發(fā)生。臨床表現(xiàn)包括全身性過(guò)敏反應(yīng)，如發(fā)熱、嗜酸性粒細(xì)胞增多。尿常規(guī)異常包括尿糖升高、無(wú)菌白細(xì)胞尿和輕度至中度蛋白尿。大多數(shù)患者?；技毙阅I功能衰竭。根據(jù)國(guó)內(nèi)一項(xiàng)對(duì)藥物所致急性間質(zhì)性腎炎病例的分析，使用氟喹諾酮類(lèi)藥物引起的AIN 與其他藥物進(jìn)行了比較，上述臨床表現(xiàn)并不十分明顯，但在通常的尿液檢查中，血尿發(fā)生率很高，并觀察到了肉眼血尿。

3.2.2 ATN 氟喹諾酮類(lèi)藥物和藥物晶體直接損害細(xì)胞膜，影響細(xì)胞功能，損害腎臟或損害近端腎小管。與β 內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素相比，氟喹諾酮類(lèi)藥物所致的ATN較多。用藥幾天后，患者血肌酐和尿素氮迅速升高，但尿中變化較小。一般來(lái)說(shuō)，停藥后腎功能會(huì)自動(dòng)恢復(fù)。

3.2.3 結(jié)晶 一些氟喹諾酮類(lèi)藥物以原型自腎臟排泄，而且在特定的尿液pH 下藥物濃度及溶解度發(fā)生變化，容易形成藥物結(jié)晶。大多數(shù)氟喹諾酮類(lèi)藥物為兩性化合物，且不易溶于中性和堿性尿中，形成結(jié)晶沉淀物。大量晶體可阻塞腎臟，引起突然無(wú)尿、血肌酐、尿素氮快速上升。目前有許多關(guān)于含有針狀、扇形和星形晶體的環(huán)丙沙星晶體性腎病的報(bào)道。腎活檢中可觀察到蘇木精-伊紅染色陽(yáng)性的管型，伴有或不伴有腎小球和腎間質(zhì)血管改變。用藥劑量多、年齡大、腎功能不全、體重低等情況下，應(yīng)考慮充分水合，避免合用堿化尿液的藥物，防止尿結(jié)晶發(fā)生。

3.2.4 血尿 氟喹諾酮類(lèi)藥物引起的血尿每天都在增加，通常表現(xiàn)為肉眼可見(jiàn)的血尿，可伴有腰痛，但總體上無(wú)尿路刺激癥狀。目前其機(jī)制仍不明確。一般認(rèn)為藥物結(jié)晶會(huì)對(duì)尿路黏膜造成損傷。有人認(rèn)為藥物結(jié)晶可能直接損傷腎小球的毛細(xì)血管或引起過(guò)敏性血管炎。

3.3 氟喹諾酮類(lèi)藥物相關(guān)結(jié)晶性腎病與腎結(jié)石形成的關(guān)系

不同藥物排泄途徑不同。部分氟喹諾酮類(lèi)藥物通常以原型自腎臟排泄，如左氧氟沙星、加替沙星等。從腎臟排泄的藥物容易在特定的尿pH 值下形成結(jié)晶，引起結(jié)晶性腎病。大多數(shù)氟喹諾酮類(lèi)藥物為兩性化合物，且不易溶于中性和堿性尿中，如果尿的pH 值＞7.3，則藥物形成結(jié)晶的可能性高，但也有報(bào)告稱(chēng)在酸性尿中存在藥物結(jié)晶。藥物結(jié)晶通過(guò)阻塞腎小管或終末集合管可進(jìn)一步形成Randall栓塞。集合管管口處的藥物結(jié)晶堵塞后面小管道路，出現(xiàn)淤阻現(xiàn)象，這可能導(dǎo)致管腔中形成漂浮或固定的結(jié)石。然后藥物對(duì)腎小管上皮細(xì)胞的直接破壞使藥物結(jié)晶突出暴露于腎盂尿液中，腎盂尿液中過(guò)飽和的鈣鹽成分、不同種類(lèi)纖維及其他細(xì)胞產(chǎn)物合成聚集體，進(jìn)一步可形成結(jié)石。

4 小結(jié)

氟喹諾酮類(lèi)藥物作為尿路感染的一線用藥廣泛應(yīng)用于臨床，在治療尿路感染的同時(shí)需警惕腎損害的發(fā)生，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)尿液分析及腎功能變化，一旦發(fā)現(xiàn)是藥物引起的腎損害，應(yīng)及時(shí)停藥，積極處理。腎結(jié)石合并尿路感染患者尿液環(huán)境普遍呈堿性，長(zhǎng)期應(yīng)用藥物控制感染并降低感染性結(jié)石形成的同時(shí)，藥物引起的結(jié)晶性腎病也會(huì)促進(jìn)結(jié)石形成。那么長(zhǎng)期應(yīng)用氟喹諾酮類(lèi)藥物是否會(huì)引起結(jié)石進(jìn)一步加重，且在不同尿液pH 環(huán)境下是否會(huì)影響藥物結(jié)晶形成，仍需要大量實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。