龔 浩，高白冰，侯佳妮，鐘鑫媛，盧 宇

1.大連醫(yī)科大學研究生院，遼寧 大連 116044；

2.泰州市人民醫(yī)院內分泌科，江蘇 泰州 225300

妊娠期糖尿?。℅DM）是指在妊娠后由于糖耐量受損而首次發(fā)生或確診的糖尿病，是孕婦最常見的代謝性疾病之一。GDM孕婦常無明顯癥狀，容易漏診、延誤治療。近年來，隨著經濟和生活水平的變化，GDM發(fā)生率呈上升趨勢，可能會導致早產、流產、先兆子癇、妊娠期高血壓、宮內窘迫、巨大兒、胎兒發(fā)育異常等不良妊娠結局，對孕婦和胎兒有極大的影響。GDM患者糖耐量異常大多數(shù)于分娩后恢復正常，但其2 型糖尿病、心腦血管疾病、代謝綜合征及肥胖的發(fā)生率增加。GDM的發(fā)病機制復雜，目前多認為其發(fā)病機制與2 型糖尿病相似，主要為胰島素抵抗增加和胰島β 細胞功能受損，同時也與脂肪因子，炎癥因子，胎盤等多種原因有關[1-3]。了解其發(fā)病機制有利于GDM 的盡早發(fā)現(xiàn)和及時診療，本文現(xiàn)擬對GDM 的發(fā)病機制進行綜述。

1 胰島素抵抗

胰島素抵抗是指胰島素作用的靶向組織對胰島素水平的反應性降低的狀態(tài)，是許多疾病的致病因素，包括2 型糖尿病、肥胖、代謝綜合征、非酒精性脂肪肝和動脈粥樣硬化等。造成胰島素抵抗的主要機制包括胰島素信號傳導障礙、胰島素受體突變、氧化應激、炎癥、內質網(wǎng)應激和線粒體功能障礙等[2，4]。胰島素抵抗常常是由于胰島素信號傳導失敗，導致葡萄糖轉運蛋白4（GLUT4）的質膜轉位不足，而胰島素受體的酪氨酸減少或絲氨酸/蘇氨酸磷酸化增加會抑制胰島素信號。同時，GDM患者中胰島素信號傳導下游調節(jié)因子的表達和/或磷酸化改變，包括胰島素受體底物-1（IRS-1）、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）和GLUT4，這些分子的許多變化在懷孕后仍然存在。胰島素抵抗是細胞功能下降的早期決定因素之一，在達到閾值后，胰島素分泌不足和胰島素需求增加將導致GDM 患者出現(xiàn)高血糖癥[5]。妊娠期體重過度增加、超重或肥胖、GDM個人史、糖尿病家族史、西化飲食、高齡產婦、宮內營養(yǎng)狀況等都是胰島素抵抗的高危因素[6]。在妊娠早期，胰島素敏感性增加，可以促進葡萄糖進入脂肪庫，為后期妊娠的能量需求做準備。隨著妊娠的進展，母體和胎盤激素，包括雌激素、孕酮、瘦素、皮質醇、胎盤催乳素和胎盤生長激素的激增共同促進胰島素抵抗狀態(tài)[5]。在妊娠中晚期，拮抗性胰島素物質的濃度進一步增加，導致孕婦對胰島素的敏感性降低，使胰島素分泌不足加重[7]；到妊娠晚期，葡萄糖利用率根據(jù)體重指數(shù)可下降40%～60%，進一步加重糖耐量異常。且由于脂肪組織和骨骼肌中的胰島素信號缺陷，胰島素抵抗進一步加劇。與糖耐量正常的孕婦相比，GDM 患者的脂肪組織和骨骼肌中胰島素受體-β和IRS-1的蛋白表達和酪氨酸磷酸化水平較低[8]。

2 胰島β細胞功能受損

胰島β 細胞的主要功能是儲存和分泌胰島素，以應對葡萄糖負荷。攝入食物后，胰島β 細胞分泌的胰島素促進糖原合成代謝并抑制分解代謝過程。當β 細胞失去充分感知血糖濃度或釋放足夠胰島素的能力時，稱為β 細胞功能障礙，是慢性胰島素抵抗狀態(tài)下長期過量胰島素分泌導致。胰島β 細胞功能障礙是GDM 發(fā)生發(fā)展的核心組成部分。β 細胞功能受損的機制多樣且復雜并可發(fā)生在任何生理階段，例如胰島素原合成、翻譯后修飾、顆粒儲存、血糖濃度傳感等。大多數(shù)與GDM相關的易感基因與β細胞功能有關，包括鉀電壓門控通道KQT 樣1（Kcnq1）和葡萄糖激酶（Gck）[9]。在自然妊娠期間，胰島素抵抗導致胰島素需求增加，餐后胰島β 細胞產生大量的胰島素來補償胰島素敏感性的降低，使妊娠期婦女血糖維持正常。而在GDM 患者中，β 細胞的胰島素分泌在催乳素、胎盤催乳素及胎球蛋白的刺激下減少[6]。當β 細胞功能出現(xiàn)障礙時，分泌的胰島素不能抵消胰島素抵抗，胰島素刺激的葡萄糖攝取減少將進一步導致高血糖，使β 細胞負擔過重，β 細胞必須產生額外的胰島素作為應對[10]。一旦胰島β 細胞功能障礙開始，就會加劇高血糖、胰島素抵抗。分娩后胰島β 細胞功能障礙可能持續(xù)存在，并且與妊娠期間的葡萄糖不耐受嚴重程度呈正相關[11]。

3 脂肪因子

脂肪因子主要是由脂肪組織分泌的蛋白質激素，脂肪組織的過度激活在GDM 中有重要作用，可以通過調節(jié)胰島素抵抗、β細胞功能障礙和增加體重等影響GDM 的發(fā)生發(fā)展[12]。

3.1 網(wǎng)膜蛋白-1

網(wǎng)膜蛋白-1是一種由脂肪組織和胎盤組織分泌的脂肪因子，可以刺激葡萄糖轉運，增加葡萄糖攝取率來改善胰島素敏感性，是胰島素抵抗的潛在媒介。網(wǎng)膜蛋白-1還可以通過降低血液中C 反應蛋白（CRP） 和腫瘤壞死因子α（TNF-α）的水平來控制炎癥反應。在超重、代謝綜合征、2型糖尿病和GDM 患者中，網(wǎng)膜蛋白-1濃度下降，尤其在GDM 患者的妊娠后期，網(wǎng)膜蛋白-1 水平顯著降低。隨著懷孕時間的延長，胰島素抵抗增加，網(wǎng)膜蛋白-1水平進一步降低，推測其可以作為評估妊娠期胰島素抵抗程度的指標[12-13]。

3.2 內脂素

內脂素也稱為前B細胞集落增強因子（PBEF）或煙酰胺磷酸核糖轉移酶（NAMPT），是一種52kDa 的蛋白質，主要由內臟脂肪組織產生。人體脂肪細胞分泌內脂素受血糖影響，肥胖也與內脂素循環(huán)濃度增加有關。內脂素通過結合胰島素受體-1發(fā)揮胰島素樣作用，減少肝細胞中的糖原分解，刺激下游信號中脂肪細胞和心肌細胞中的葡萄糖利用，導致血糖降低。內脂素通過影響胰腺β 細胞功能、氧化應激、炎癥反應和晝夜節(jié)律相關的基因來調節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)。此外，BMI＞30 kg/m2、2 型糖尿病、代謝綜合征或心血管疾病患者循環(huán)中的內脂素濃度會明顯增加[14-15]。GDM孕婦體內的內脂素水平明顯升高，且與空腹胰島素水平呈正相關，提示內脂素是預測GDM 的新型潛在生物標記物[16]。

3.3 脂聯(lián)素

脂聯(lián)素是一種由244 個氨基酸組成的蛋白質，幾乎完全由脂肪細胞合成，是一種具有抗炎作用的胰島素增敏脂肪因子，可以促進受體或受體后的胰島素信號轉導，減少糖異生，改善脂質氧化，抑制脂肪組織中TNF-α 信號[17]。脂聯(lián)素可以通過刺激脂質氧化和減少脂肪組織脂肪分解來減少異位脂肪儲存。在胰島素抵抗的嚙齒類動物模型中靜脈注射重組脂聯(lián)素可改善其胰島素敏感性[18]。與高水平脂聯(lián)素女性相比，低水平脂聯(lián)素女性患GDM 的風險升高5～6倍[19]。此外，孕早期GDM 孕婦脂聯(lián)素濃度顯著降低，且與胰島β細胞功能障礙有關，表明脂聯(lián)素可作為GDM發(fā)展的早期預測因子[20]。

3.4 成纖維細胞生長因子19

成纖維細胞生長因子19 （Fibroblast growth factor 19，F(xiàn)GF19） 是一種可以改善血糖穩(wěn)態(tài)、脂質代謝和胰島素敏感性的新型脂肪因子[21]，廣泛表達于不同的器官和組織中。FGF19 可以通過促進脂肪細胞對葡萄糖的攝取來增加能量消耗和改善胰島素敏感性，以此來降低體重和血清中的葡萄糖水平。在GDM 孕婦血清中FGF19 表達降低，參與GDM及GDM相關并發(fā)癥的發(fā)生[22]。

4 炎癥因子

胎盤組織具有較強的內分泌功能，能合成和分泌多種炎癥因子，加重母體慢性炎癥反應[24]。一旦懷孕，身體就會逐漸進入低度全身炎癥狀態(tài)，正常妊娠婦女機體炎癥因子的釋放是可控的，并有利于胎兒抵御細菌或病毒的感染，但GDM 患者炎癥因子的釋放是失控的，這會引起葡萄糖耐量異常[24]。

4.1 中性粒細胞

GDM孕婦體內的中性粒細胞活化增加，引發(fā)煙酰胺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶過度表達，并產生大量活性氧（ROS），促進中性粒細胞胞外陷阱（NET）的產生，誘導下游炎癥因子的級聯(lián)反應，增加胰島素抵抗。與血糖正常的孕婦相比，GDM患者的中性粒細胞顯著增加，且是中性粒細胞GDM的重要預測因子。

4.2 白細胞介素-1β（IL-1β）

IL-1β 是一種促炎因子，可誘導胰島β 細胞凋亡，并通過NK-κB 途徑促進IL-6、IL-8 等炎癥因子的釋放。IL-1β 可以降低脂肪細胞中GLUT-4、胰島素敏感性基因PPARγ 和脂聯(lián)素的表達，誘導胰島素抵抗的產生。IL-1β還可以通過巨噬細胞對人體脂肪細胞內的胰島素信號轉導和促炎癥反應產生影響。抗IL-1β 單克隆抗體可防止脂肪細胞中IL-1β 介導的胰島素抵抗。阻斷IL-1β 也有助于預防肥胖相關的胰島素抵抗和人體脂肪組織炎癥。此外，IL-1β也參與了妊娠期炎癥反應和胰島素抵抗的發(fā)生。IL-1β 通過抑制IRS-1 信號傳導阻止胰島素刺激的系統(tǒng)轉運，促進人類滋養(yǎng)層細胞的胰島素抵抗。在妊娠晚期，孕婦體內IL-1β水平升高，且與胰島素抵抗呈正相關。

4.3 TNF-α

TNF-α 由脂肪組織中的單核細胞和巨噬細胞產生，具有促凋亡，影響細胞分化和募集，激活免疫活性細胞，促進炎癥發(fā)生的作用。TNF-α 通過抑制胰島素受體的酪氨酸磷酸化，減少脂肪組織、骨骼肌和心肌中GLUT 4 的表達來促進胰島素抵抗的產生。GDM 患者體內TNF-α 水平顯著升高，且與胰島素抵抗呈負相關。

4.4 FoxO1

FoxO1是Forkhead轉錄調控蛋白家族中的成員，在胎盤組織中表達，參與了胰島素抵抗的發(fā)生。FoxO1是GDM的炎癥因子，F(xiàn)oxO1通過誘導TNF-α處理脂肪細胞中C/EBP-β來增加炎癥因子IL-6和protein-1 （MCP-1）基因的表達，以此參與胰島素抵抗的發(fā)生發(fā)展。此外，轉錄因子FoxO1促進了炎癥因子IL-1β的表達。FoxO1的過表達可以提高血糖水平，從而導致糖耐量受損和其他各種代謝紊亂，如肥胖、葡萄糖耐受不良、暴飲暴食和胰島素分泌受損。

綜上所述，妊娠期慢性胰島素抵抗狀態(tài)可導致胰島β細胞功能受損，脂肪因子、炎癥狀態(tài)和胎盤因素也進一步加重了葡萄糖耐量異常，誘導GDM 的發(fā)生。因此，積極控制肥胖、特別是腹型肥胖，糾正不良的生活方式，可有效預防GDM的發(fā)生，對母嬰健康有積極的意義。