鄭玉敏，張旭，俞儀萱，魯星妤，董慧靜，崔慧娟

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2.中日友好醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腫瘤內(nèi)科，北京 100029）

表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑（EGFRIs）在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中普遍應(yīng)用，顯著臨床療效的背后常伴隨多種不良反應(yīng)。皮膚毒性是EGFRIs 最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，早期主要表現(xiàn)為皮脂分泌旺盛區(qū)域的痤瘡、膿皰樣皮疹。隨著服用EGFRIs 人群增多、時(shí)間延長(zhǎng)，臨床研究者發(fā)現(xiàn)皮膚干燥是服用EGFRIs后期的主要不良事件[1]，患者常出現(xiàn)周身皮膚黏膜的干燥、脫屑、皸裂，嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致感染等，且有研究者發(fā)現(xiàn)EGFRIs 患者的皮膚狀態(tài)趨向于老年化[2]，具有系列慢性衰老的特征。EGFRIs 相關(guān)皮膚干燥的發(fā)生率10.0%～70.9%[3-4]，有的甚至達(dá)到100%[5]，盡管其發(fā)生率高、影響生活質(zhì)量，但指南及專家共識(shí)[6-7]并未提出較為有效的治療藥物或方案，僅推薦生活護(hù)理及外用保濕劑，改善程度有限。本團(tuán)隊(duì)前期研究認(rèn)識(shí)到EGFRIs 相關(guān)皮膚干燥屬于中醫(yī)的“內(nèi)燥”病，病機(jī)為血虛風(fēng)燥、內(nèi)傷陰血，導(dǎo)致肌表失潤(rùn)枯槁，這與古籍《赤水玄珠全集》中的滋燥養(yǎng)榮湯方證相合，崔慧娟教授結(jié)合EGFRIs 相關(guān)皮膚不良事件診療經(jīng)驗(yàn)擬定了滋燥養(yǎng)榮顆粒。經(jīng)臨床研究，本團(tuán)隊(duì)證實(shí)了滋燥養(yǎng)榮顆粒改善EGFRIs 相關(guān)皮膚干燥的有效率可達(dá)86.96%，對(duì)皮膚水分流失有保護(hù)作用[8]，可顯著提高患者的生活質(zhì)量[9]。

接下來(lái)，筆者將在“內(nèi)燥傷陰”的中醫(yī)理論指導(dǎo)下，首先以“燥”為錨點(diǎn)，闡述EGFRIs 相關(guān)皮膚干燥、古方滋燥養(yǎng)榮湯的中醫(yī)認(rèn)識(shí)；其次立足于“皮膚老化”機(jī)制學(xué)說(shuō)，總結(jié)EGFRIs 患者皮膚老化的現(xiàn)代研究及中醫(yī)理論分析，探討EGFRIs 相關(guān)皮膚干燥的臨床治則，佐滋燥養(yǎng)榮湯方義及現(xiàn)代藥理學(xué)證據(jù)，并附典型病案1 則。

1 “燥”為錨點(diǎn)

燥，《說(shuō)文解字》釋：“燥，乾（干）也。即水液干涸之意。中醫(yī)認(rèn)為燥為六淫之一，秋季所主，可分涼燥、溫燥之別，屬外燥，具有外感性、季節(jié)性。與之相對(duì)的則是“內(nèi)燥”，屬內(nèi)生五邪，由臟腑功能失調(diào)所致，或體內(nèi)精血津液等滋潤(rùn)物質(zhì)缺乏，或服用溫燥之品，或熱性病后期，或汗、吐、下后所致，病位可及肺、胃、腎及大腸等?！度彘T事親·卷七·燥》中指出“粗工不知燥分四種：燥于外則皮膚皺揭；燥于中則精血枯涸；燥于上則咽鼻焦干；燥于下則便溺結(jié)閉?！睆?qiáng)調(diào)了燥所在部位不同的各種癥狀，其臨床表現(xiàn)多以骨蒸潮熱、心煩口燥、舌干無(wú)津、皮膚干燥、指甲干枯等內(nèi)熱傷陰癥狀為主，證型多為陰虛內(nèi)熱證。

1.1 EGFRIs 相關(guān)皮膚干燥《素問(wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》云“燥勝則干”。EGFRIs 相關(guān)皮膚干燥屬“燥證”中的“內(nèi)燥”范疇。該疾病以燥于外的全身或局部皮膚干燥、皴裂出血為主要表現(xiàn)，嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致瘙癢，伴搔抓痕跡、色素沉著，兼見(jiàn)口咽鼻眼干的上燥、納呆腹脹的中燥及大便秘結(jié)的下燥癥狀，舌脈以舌紅少苔，甚至光剝無(wú)苔，脈細(xì)數(shù)等[10]為主。

1.1.1 病因在藥毒燥熱 EGFRIs 相關(guān)皮膚干燥的病因在于久服EGFRIs 此類辛熱大燥之品。在服用EGFRIs 后，肺癌患者會(huì)出現(xiàn)皮疹色紅、口干舌紅少苔、口腔潰瘍等的系列“熱象”，重者甚至出現(xiàn)膿皰性痤瘡樣皮疹。四診合參EGFRIs 皮膚毒性初期臨床癥狀，辨證屬風(fēng)熱證、濕熱證，隨著EGFRIs 服藥時(shí)間延長(zhǎng)，皮膚干燥是EGFRIs 皮膚毒性的后期主要表現(xiàn)。多項(xiàng)臨床研究證實(shí)EGFRIs 皮膚毒性的證候走向是由寒證向熱證轉(zhuǎn)變[11]，核心證型是肺陰虧虛證[12]，演變終點(diǎn)是陰虛血燥證[13]?；谧C型與藥性的相關(guān)性，梁丹等[14]認(rèn)為EGFRIs 的藥性歸屬“辛”“熱”，為燥熱傷陰之品。中醫(yī)將藥物的副作用歸屬于藥“毒”范疇，EGFRIs 皮膚毒性便歸于“藥毒疹”，因此EGFRIs 相關(guān)皮膚干燥的病因在藥毒燥熱。

1.1.2 病位在肺，發(fā)于皮毛 EGFRIs 相關(guān)皮膚干燥病位在肺，發(fā)于皮毛，與肝、脾、腎關(guān)系密切。首先肺主皮，《素問(wèn)·五臟生成篇》言“肺之合皮也，其榮毛也”，《靈樞·決氣》云“上焦開(kāi)發(fā)，宣五谷味，熏膚，充身，澤毛”，故全身皮毛賴肺精、肺氣以滋養(yǎng)溫煦。EGFRIs 相關(guān)皮膚干燥屬肺絡(luò)受損，毛竅不和，在以藥物之效攻伐病灶之時(shí)，EGFRIs 的藥物之毒侵襲腠理，內(nèi)不疏泄，外不透達(dá)，發(fā)于皮毛所致藥疹。其次脾為氣血生化之源，水谷精微潤(rùn)澤皮毛，依賴脾的運(yùn)化、肺的宣發(fā)。最后肝藏血，主疏泄，調(diào)達(dá)氣機(jī)使得血、津得以布散，濡潤(rùn)肌膚；腎為元陰元陽(yáng)之所，腎陰為一身陰液之根本，腎陽(yáng)主蒸騰氣化，布散津液于皮膚。故肺脾肝腎四臟氣血津液充足，則皮膚潤(rùn)澤。

1.1.3 素體氣虛，大病傷陰 EGFRIs 相關(guān)皮膚干燥患者久病臟腑氣陰兩虛、生化無(wú)力。首先腫瘤屬慢性消耗性疾病，本質(zhì)為正虛邪實(shí)。服用EGFRIs 的腫瘤患者，多經(jīng)歷手術(shù)、化放療等治療，素體正氣耗傷，肺脾氣虛[15]。脾氣虛弱，肺失宣降，津液不得布散，氣機(jī)不得調(diào)達(dá)，水谷精微轉(zhuǎn)輸無(wú)力，氣血生化無(wú)力，氣虛則血虛，不能上榮于清竅。其次腫瘤患者多年老高齡，自身肝血腎精虧虛、陰液不足，且大病傷陰，臟腑陰陽(yáng)失調(diào)，氣血津液運(yùn)行不暢，陰液生成、輸布失常，致津液暗耗。故四臟氣虛血虧，則水谷精氣化生布散無(wú)力，肌膚臟腑失濡，皮毛難以潤(rùn)澤。

1.1.4 熱盛傷陰，血虛風(fēng)燥 EGFRIs 相關(guān)皮膚干燥的基本病機(jī)為陰虛血燥?！毒霸廊珪け碜C篇》曰：“蓋燥勝則陰虛?！睓C(jī)體長(zhǎng)期接受溫?zé)岫拘?，灼傷津液，熱盛陰傷，陰虧耗血，陰血不足續(xù)接，血虧不容，則產(chǎn)生“內(nèi)燥”?！蹲C治準(zhǔn)繩·雜病》載“或大病而克伐太過(guò)，或吐利而亡津液……或房勞致虛……皆能偏助狂火而損害真陰”，并將“燥”解釋為“此皆陰血為火熱所傷也”。《重訂通俗傷寒論》謂“燥邪”若“延綿日久，病必入血分”，陰虛內(nèi)燥愈甚，便可入營(yíng)耗血，血虛生風(fēng)，風(fēng)亦助燥，煎熬陰精，久病入絡(luò)，干血于內(nèi)，則肌膚甲錯(cuò)。因此，EGFRIs 相關(guān)皮膚干燥為藥毒耗傷津血，導(dǎo)致津虧血虛，不能濡潤(rùn)，素體肝腎陰血不足，加之病久入絡(luò)，血行不暢，陰虛血燥愈甚，皮膚干燥顯著。

1.2 滋燥養(yǎng)榮湯 古方滋燥養(yǎng)榮湯出自明代孫一奎的《赤水玄珠全集》，功效為滋陰養(yǎng)血、潤(rùn)燥止癢、清熱祛風(fēng)，主治皮膚皴揭、筋燥爪干。古代醫(yī)家對(duì)滋燥養(yǎng)榮湯的認(rèn)識(shí)圍繞“燥”來(lái)展開(kāi)，在血燥、傷燥、秋燥、燥熱痿軟、大腸燥、風(fēng)秘等病癥有所應(yīng)用?！栋Y因脈治》中“口燥唇焦，皮毛干揭，手足痿軟，不能行動(dòng)，此燥熱痿軟之癥也……燥傷陰血，左脈洪數(shù)，滋燥養(yǎng)榮湯”。外感燥邪、大病吐利等因素導(dǎo)致素體津液虧虛，陰虧則血虛，血虛生風(fēng)，動(dòng)而生熱；肝屬木生風(fēng)，主筋主藏血，風(fēng)熱勝而生火，肺屬金主氣，為陰之主、水之源，在體合皮；火爍肺金，則水液不得灌溉滋潤(rùn)周身百骸，臟腑官竅失濡，且肺與大腸相表里，為陽(yáng)明燥金之氣，故外見(jiàn)皮毛枯槁、肌膚燥癢，內(nèi)多有筋急便秘之證。其臨床表現(xiàn)可總結(jié)為“爪枯膚燥兼風(fēng)秘，火爍金傷血液亡”“口燥唇焦，皮毛干揭”等，皆以燥、干、秘為癥狀特點(diǎn)。

縱觀古今，滋燥養(yǎng)榮湯治療疾病種類繁多，但皆離不開(kāi)“燥”之一字。從癥狀出發(fā)，疾病表現(xiàn)多以皮膚干燥脫屑、口眼鼻干等為主訴，兼其他部位的干燥，病程遷延；從病機(jī)出發(fā)，其應(yīng)用證型不外乎血虛風(fēng)燥證、陰傷耗血證，由于陰血虧竭，臟腑肢節(jié)五官九竅失于濡養(yǎng)，產(chǎn)生系列變證。

因此EGFRIs 相關(guān)皮膚干燥與“滋燥養(yǎng)榮湯”的主治“皮膚皴揭、筋燥爪干”病證相合，兩者以“燥”為錨點(diǎn)可分別致病及治病。

2 “皮膚老化”為表觀

皮膚老化是內(nèi)在時(shí)序性老化和外在光老化的共同結(jié)果，皮膚組織的功能和結(jié)構(gòu)衰退，適應(yīng)和防御能力下降[16]。外觀上皮膚變薄、產(chǎn)生細(xì)紋，皮膚松弛、粗糙，伴有皮下脂肪組織丟失、毛細(xì)血管異常擴(kuò)張。表皮層中干細(xì)胞數(shù)量減少，角質(zhì)形成細(xì)胞增殖能力下降，屏障修復(fù)能力降低，導(dǎo)致皮膚干燥、脫屑等情況[17]。真皮層中的成纖維細(xì)胞減少，膠原蛋白和彈性蛋白合成減慢、分解加速。皮膚附屬器汗腺及皮脂腺萎縮又導(dǎo)致出汗減少以及油脂分泌不足等[18-19]。

目前EGFRIs 相關(guān)皮膚干燥的機(jī)制尚不明確，但其皮膚特點(diǎn)為脆性增加、傷口愈合緩慢[20]及汗腺皮脂腺稀疏等[21-22]，表現(xiàn)出了皮膚老化的特征。這可能與前期皮膚屏障受損、炎癥因子釋放及免疫細(xì)胞浸潤(rùn)有關(guān)[23]。EGFRIs 影響正常表皮中角質(zhì)形成細(xì)胞及附屬器官如皮脂腺的發(fā)育成熟[24]，首先角質(zhì)層水合能力下降，經(jīng)皮失水增加，皮脂分泌減少，細(xì)胞分泌抗菌肽及抗菌脂質(zhì)減少[25-26]，皮膚抗菌能力下降；其次釋放趨化因子[27]、炎癥細(xì)胞因子，抑制抗菌肽及皮膚屏障蛋白，募集并激活免疫細(xì)胞群。最后服用EGFRIs 患者的皮膚屏障破壞，通透性穩(wěn)態(tài)受損、透皮失水增多及皮膚pH 值升高等，使EGFRIs 患者的皮膚提前衰老。Morita 等[28]通過(guò)代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)EGFRIs 通過(guò)氧化應(yīng)激機(jī)制產(chǎn)生過(guò)多的活性氧促進(jìn)HaCaT 細(xì)胞系凋亡，刺激炎癥因子釋放，抑制相關(guān)信號(hào)通路傳導(dǎo)，導(dǎo)致皮膚老化[29-30]。Ondet 等[31]則驗(yàn)證了EGFRIs 可通過(guò)激活磷脂酰肌醇3 激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）通路促進(jìn)細(xì)胞分化凋亡，誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯促進(jìn)衰老。

因此，EGFRIs 相關(guān)皮膚干燥的最終皮膚狀態(tài)是趨于老年化，整體表現(xiàn)為皮膚粗糙、脫屑菲薄、彈性差，伴瘙癢、色素沉著等。中醫(yī)對(duì)于衰老的認(rèn)識(shí)多圍繞腎精陰虛、髓?？仗?、五臟衰憊等展開(kāi)。《素問(wèn)·金匱真言論》云“夫精者，身之本也”。《素問(wèn)·五常政大論篇》言“陰精所奉其人壽”?！端貑?wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》指出“年四十而陰氣自半也，起居衰矣”等，以上都闡述了古代醫(yī)家對(duì)于陰虛致衰的認(rèn)識(shí)[32]。其中陰精髓津液等成分的耗竭是衰老的主要走向。內(nèi)燥多能加重人體陰液耗傷，損及肝腎，更是加劇衰老表現(xiàn)及進(jìn)程，《簡(jiǎn)明醫(yī)彀》指出“人年三十外，常服補(bǔ)腎滋陰之餌，不至枯槁也”，因此滋陰液、調(diào)肝腎、充精髓多是延緩衰老的大方向，同時(shí)現(xiàn)代研究也證實(shí)了滋陰藥具有抗氧化、調(diào)節(jié)免疫以延緩衰老的作用[33]。又因《靈樞·五癃津液別》言“津液各走其道，故三焦出氣，以溫肌肉，充皮膚”，故而陰液充足則皮毛潤(rùn)澤光滑，體現(xiàn)了陰精物質(zhì)對(duì)于人體肌表潤(rùn)澤具有極其重要的生理作用[34]。

3 “內(nèi)燥傷陰”為治則導(dǎo)向

EGFRIs 相關(guān)皮膚干燥是典型的內(nèi)燥傷陰類疾病，主要有3 點(diǎn)臨床治則：內(nèi)服為先，潤(rùn)燥為要，兼顧營(yíng)血。內(nèi)服“滋燥養(yǎng)榮湯”恰合本病治療所需。滋燥養(yǎng)榮湯的藥物組成為當(dāng)歸、生地黃、熟地黃、白芍、黃芩、秦艽、防風(fēng)、甘草。《醫(yī)方集解》曰：“當(dāng)歸潤(rùn)燥養(yǎng)血為君；二地滋腎水而補(bǔ)肝，芍藥瀉肝火而益血為臣；黃芩瀉肺熱，能養(yǎng)陰退陽(yáng)；艽、防散肝風(fēng)，為風(fēng)藥潤(rùn)劑，又秦艽能養(yǎng)血榮筋，防風(fēng)乃血藥之使，吐血治崩，皆用為使；甘草甘平瀉火，入潤(rùn)劑則補(bǔ)陰血為佐、使也。”

3.1 內(nèi)服為先 雖肌膚位于人體之表，但在EGFRIs相關(guān)皮膚干燥的治療上，首先應(yīng)先以內(nèi)服之法調(diào)治內(nèi)在“陰虛血燥”之證。正如張從正《儒門事親·卷十·膀胱經(jīng)足太陽(yáng)寒壬水》和《儒門事親·卷十·六門病證藥方》兩篇中主張?jiān)镒C應(yīng)“先治于內(nèi)，后治于外”，故應(yīng)以口服湯藥為主?！兜は姆ā费浴坝兄T內(nèi)者，必行諸外”，EGFRIs 相關(guān)皮膚干燥的外在表現(xiàn)映射了臟腑津虧血虛的內(nèi)燥病機(jī)，因此治療上不僅要從體表病變部位著手，更要司外揣內(nèi)，調(diào)節(jié)氣血陰陽(yáng)及臟腑功能。《醫(yī)方集解》指出滋燥養(yǎng)榮湯為“手太陰、足厥陰藥也”，治療方證為“血虛而水涸”，引藥入肝肺，滋陰血、補(bǔ)腎水，以內(nèi)調(diào)之法緩解了臟腑熱盛傷陰、血虛風(fēng)燥的機(jī)體狀態(tài)。

3.2 潤(rùn)燥為要 內(nèi)燥類疾病的臨床治療大法當(dāng)以潤(rùn)燥為要，“潤(rùn)燥”又可分為滋陰潤(rùn)燥、清熱潤(rùn)燥、益氣潤(rùn)燥及辛以潤(rùn)燥[35]。治療時(shí)，四者皆要兼顧，除卻養(yǎng)陰，還需兼顧清熱、益氣、辛潤(rùn)。從“內(nèi)燥”理論出發(fā)，其治則遵照《素問(wèn)·至真要大論》“燥淫于內(nèi)，治以苦溫，佐以甘辛，以辛潤(rùn)之，以苦下之”，當(dāng)以甘寒滋潤(rùn)之劑。甘能生血，寒能勝熱，陰液得以滋養(yǎng)，精血得以榮潤(rùn)，氣血津液在肺氣宣降下得以布散周身，則“內(nèi)神茂而外色澤矣”。滋燥養(yǎng)榮湯全方性味偏甘寒，治療內(nèi)燥以養(yǎng)血滋陰為本，兼顧清熱、辛潤(rùn)。該方重用當(dāng)歸養(yǎng)血潤(rùn)燥、二地養(yǎng)陰潤(rùn)燥，體現(xiàn)了滋陰潤(rùn)燥的方法；佐黃芩清藥毒燥熱、芍藥瀉火斂陰潤(rùn)燥，去除機(jī)體內(nèi)在熱邪，蘊(yùn)含了清熱潤(rùn)燥之法；同時(shí)配伍秦艽、防風(fēng)搜肝瀉肺，開(kāi)腠理、致津液，使氣液宣通，兼顧了辛以潤(rùn)燥的治法。

3.3 兼顧營(yíng)血《靈樞·邪客》言“營(yíng)氣者，泌其津液，注之于脈，化以為血”，《外科正宗》云“手足破裂者，乃干枯之象，氣血不能榮養(yǎng)故也”，故治療皮膚干燥應(yīng)兼顧營(yíng)血、養(yǎng)血活血，血脈通暢，滋養(yǎng)臟腑，則肌膚濡潤(rùn)。滋燥養(yǎng)榮湯取四物“一切血病通用之方”補(bǔ)血養(yǎng)血之功，去辛溫香燥之川芎，其中當(dāng)歸味甘、辛，性溫，既能補(bǔ)血養(yǎng)血，又可活血調(diào)經(jīng)、養(yǎng)肝潤(rùn)膚，《景岳全書》謂其“補(bǔ)中有動(dòng)，行中有補(bǔ)，誠(chéng)血中之氣藥，亦血中之圣藥也”。熟地黃滋陰補(bǔ)腎、益精補(bǔ)血，生地黃清熱涼血、滋陰潤(rùn)燥，一溫一涼，滋而不膩，兩者相配共達(dá)滋陰補(bǔ)血之功。白芍養(yǎng)血斂陰泄熱、調(diào)和營(yíng)氣，與當(dāng)歸合用辛而不過(guò)散，酸而不過(guò)收，起和血潤(rùn)燥之功。白芍熟地黃兩者肝腎共補(bǔ)，乙癸同治，可共奏補(bǔ)血養(yǎng)陰之功。秦艽養(yǎng)血榮筋，防風(fēng)為血藥之使，“隨諸經(jīng)之藥所引而去”，配伍大劑滋陰藥可補(bǔ)而不滯，兼有祛風(fēng)止癢之效，最后甘草甘平調(diào)和諸藥，共奏“滋陰養(yǎng)血、潤(rùn)燥止癢”之意，起潤(rùn)澤肌表之效。

現(xiàn)代藥理研究也進(jìn)一步佐證了滋燥養(yǎng)榮湯的組方成分可改善EGFRIs 相關(guān)皮膚干燥，可重塑皮膚屏障和改善皮膚老化。白芍的主要成分白芍總苷對(duì)于皮膚機(jī)械屏障損傷具有很好的修復(fù)作用，可降低炎癥介質(zhì)含量，提高皮膚含水量、油脂含量及pH值[36]；以當(dāng)歸為主要成分的中藥制劑，可上調(diào)水通道蛋白3（AQP3）及其他保水成分的表達(dá)[37-38]；黃芩苷可促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖及遷移，減輕氧化應(yīng)激損傷[39]；而秦艽[40]、防風(fēng)[41]具有抗微生物抗炎及抗氧化作用等。目前有關(guān)滋燥養(yǎng)榮湯的臨床研究有干燥綜合征[42]、皮膚瘙癢[43]等，但尚無(wú)相關(guān)基礎(chǔ)研究。本團(tuán)隊(duì)前期則通過(guò)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)了滋燥養(yǎng)榮湯可改善EGFRIs 相關(guān)皮膚干燥、提高患者生活質(zhì)量[9]。

因此“滋燥養(yǎng)榮湯”體現(xiàn)了“內(nèi)燥傷陰”理論的治則：內(nèi)服為先，潤(rùn)燥為要，兼顧營(yíng)血，可通過(guò)重塑皮膚屏障功能、增加油脂分泌以減輕皮膚老化，起到改善靶向藥相關(guān)皮膚干燥作用。

4 典型病案

患者男性，68 歲，2020 年10 月行胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）：右肺上葉尖段不規(guī)則結(jié)節(jié)（1.3 cm ×2.0 cm），腫瘤可能性大。2020 年11 月25 日行PETCT 示：右肺上葉高代謝占位（1.5 cm ×1.4 cm），考慮惡性病變可能。2020 年11 月30 日行CT 引導(dǎo)下胸部病變活檢術(shù)，病理顯示肺腺癌，Ki-67：10%+，分子病理：EGFR exon21 L858R 突變，最終確診為“肺腺癌cT1bN0M0 IA 期”。但患者因心肺功能不全，無(wú)法行手術(shù)切除，故從2020 年12 月開(kāi)始口服吉非替尼（商品名：易瑞沙，阿斯利康制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20070047）250 mg，每日1 次靶向治療。

2021 年6 月，復(fù)查胸部CT 示肺部占位較前增大，考慮疾病進(jìn)展。2021 年7 月開(kāi)始口服奧希替尼（商品名：泰瑞沙，阿斯利康制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20180027）80 mg，每日1 次。2 周后患者出現(xiàn)一過(guò)性頭面部痤瘡樣皮疹，未予治療，1 月后表現(xiàn)為皮膚干燥、瘙癢。2021 年9 月復(fù)查胸部CT 提示右肺上葉占位增大，腫瘤再次進(jìn)展。行外周血基因檢測(cè)未見(jiàn)突變。故自2021 年12 月開(kāi)始化療4 周期并聯(lián)合伏美替尼（商品名：艾弗沙，艾力斯醫(yī)藥科技股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20210008）80 mg 每日1 次靶向治療，定期復(fù)查，病情穩(wěn)定。2022 年6 月患者自感皮膚干燥較前加重，伴口腔潰瘍、甲板菲薄等癥狀，但仍未重視及治療。

2023 年1 月31 日，患者因皮膚干燥于本院門診就診（初診），刻下癥見(jiàn)：四肢、手足、腹部皮膚干燥，伴瘙癢、脫屑，甲板菲薄，眼口鼻干，口腔潰瘍。查體舌黯紅苔少有裂紋，脈沉細(xì)。

結(jié)合病史，該患者屬EGFRIs 相關(guān)皮膚干燥，參照多國(guó)癌癥支持治療協(xié)會(huì)（MASCC）的EGFR 抑制劑皮膚毒性工具，皮膚干燥可歸為2B 級(jí)。結(jié)合患者癥狀體征，中醫(yī)診斷為燥證，證屬陰虛血燥證，治療當(dāng)以滋陰養(yǎng)血、潤(rùn)燥止癢為大法，處方以滋燥養(yǎng)榮湯為主進(jìn)行加減化裁，具體如下：當(dāng)歸20 g，生地黃15 g，熟地黃15 g，醋龜甲9 g，黃芩9 g，秦艽10 g，防風(fēng)9 g，紅景天15 g，白鮮皮12 g，丹參9 g，麥冬12 g，女貞子9 g，百合9 g，菊花10 g，甘草6 g。14 劑，水煎服，每日1 劑，早晚溫服。

2023 年2 月15 日復(fù)診，患者訴口干、眼干、皮膚瘙癢較前好轉(zhuǎn)，皮膚干燥稍有改善，甲板薄，大便稍稀，查體舌黯紅苔薄有裂紋，脈沉。綜合脈癥，患者此時(shí)仍以陰虛為主，故治療原則仍以滋陰養(yǎng)血為大法，處方予以上方去百合、菊花，加石斛15 g，麩炒薏苡仁15 g。21 劑，煎服法同前。

2023 年3 月14 日復(fù)診，患者訴周身皮膚干燥，瘙癢、脫屑癥狀較前明顯好轉(zhuǎn)，遂予成方“滋燥養(yǎng)榮顆?！保ó?dāng)歸、生地黃、熟地黃、白芍、黃芩、秦艽、防風(fēng)、紅景天、白鮮皮）14 劑繼續(xù)服用。

按語(yǔ)：患者為老年男性，肺癌病史2 年余，口服EGFRIs 靶向治療2 年余?；颊咴诜肊GFRIs 早期則出現(xiàn)了以皮疹為主要表現(xiàn)的皮膚毒性，后隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)出現(xiàn)了周身的皮膚干燥、瘙癢、脫屑。初診時(shí)患者即以皮膚干燥為主要表現(xiàn)，診斷為EGFRIs相關(guān)皮膚干燥，病位在肺，發(fā)于皮毛，為中醫(yī)“內(nèi)燥”范疇。結(jié)合患者舌脈考慮機(jī)體長(zhǎng)期接受熱邪藥毒侵襲，熱盛陰傷，入營(yíng)耗血，久病入絡(luò)，干血于內(nèi)，則肌膚甲錯(cuò)。故以古方滋燥養(yǎng)榮湯作為底方加減化裁。處方時(shí)考慮患者病程較長(zhǎng)，久病入絡(luò)，陰傷血虧，故易白芍為醋龜甲滋陰潛陽(yáng)，以血肉有情之品補(bǔ)益精血，重用熟地黃、女貞子、石斛等滋陰補(bǔ)腎之品；其次藥毒燥熱、留戀臟腑，配伍黃芩清肺熱、菊花清肝明目、生地黃清熱涼血等藥性寒涼之品；最后加紅景天益氣活血、通脈平喘，麥冬、百合養(yǎng)陰潤(rùn)肺，白鮮皮清熱止癢、丹參涼血消腫以解皮膚瘙癢、咽干、眼干等陰傷熱象，全方總起滋陰養(yǎng)血、潤(rùn)燥止癢作用。復(fù)診時(shí)患者眼干口干稍好轉(zhuǎn)，但整體干燥癥狀改善不明顯，仍需加大滋陰力量，故去明目菊花、潤(rùn)肺百合，換用滋陰力強(qiáng)的石斛益胃生津、滋陰清熱，此時(shí)患者大便稍稀，考慮甘寒滋陰藥物傷脾，故加炒薏苡仁以固護(hù)脾胃。經(jīng)1 月余中藥治療后，患者皮膚干燥改善明顯，故予成方“滋燥養(yǎng)榮顆?！崩^續(xù)服用。崔慧娟教授將古方滋燥養(yǎng)榮湯化裁為滋燥養(yǎng)榮顆粒，相較原方加用紅景天、白鮮皮，俱為佐使，選用紅景天兼顧肺氣升降，更是考慮肺癌患者常有胸悶氣短，不同于其他燥癥。若患者皮膚瘙癢明顯影響睡眠，亦可加合歡皮、酸棗仁安神定志。滋燥養(yǎng)榮顆粒用于EGFRIs 相關(guān)皮膚干燥患者的治療，取得了良好臨床療效，患者獲益巨大。

5 總結(jié)

在“內(nèi)燥傷陰”的中醫(yī)理論指導(dǎo)下，結(jié)合現(xiàn)代藥理學(xué)證據(jù)，搭建了滋燥養(yǎng)榮湯改善EGFRIs 相關(guān)皮膚干燥的理論框架。EGFRIs 辛熱藥毒煎熬津液，造成陰液耗竭，肺腎陰虛，機(jī)體“內(nèi)燥”使津液無(wú)源，運(yùn)化無(wú)力，肌表失潤(rùn)蒼老。滋燥養(yǎng)榮湯可滋陰補(bǔ)液，緩EGFRIs 的“燥”性，增補(bǔ)體內(nèi)陰精津液，使其生化有源，布散有力，則皮膚得以潤(rùn)澤，皮膚干燥衰老之勢(shì)可解。