楊凱，曾天宇，殷詠梅

（南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院/江蘇省人民醫(yī)院腫瘤科，江蘇 南京 210029）

作為腫瘤藥物治療史上的第三次革命，免疫治療被譽(yù)為目前最有希望的抗腫瘤手段之一?；凇懊庖弑O(jiān)視”理論，免疫治療充分調(diào)動患者自身的抗腫瘤免疫系統(tǒng)，從而識別并清除“非己”腫瘤細(xì)胞[1]；基于“腫瘤免疫編輯”理論，免疫治療逆轉(zhuǎn)“逃逸”、維持“均衡”甚至恢復(fù)“清除”階段，從而長期有效控制腫瘤的進(jìn)展[2]。近年來，免疫治療已在黑色素瘤、肺癌和白血病等腫瘤中取得了顯著的臨床療效，而傳統(tǒng)被認(rèn)為“弱免疫原性”的乳腺癌（breast cancer，BC），也在以免疫檢查點（immune checkpoint，IC）為代表的三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）相關(guān)臨床研究中取得了突破性進(jìn)展。此外，免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）單藥或聯(lián)合化療的新輔助治療也有助于改善BC患者的預(yù)后[3]。然而，目前BC的免疫治療仍面臨諸多挑戰(zhàn)，包括篩選敏感人群、提高療效、預(yù)防耐藥和免疫相關(guān)不良反應(yīng)（immune-related adverse event，IRAE）以及尋找合適的藥物靶點等[4]。

腫瘤免疫標(biāo)志物是指可被客觀衡量從而評估腫瘤免疫的生物學(xué)特征或指標(biāo)，可用來預(yù)測BC免疫治療的療效從而篩選獲益人群，監(jiān)測免疫反應(yīng)的過程從而預(yù)防IRAE，以及為BC免疫藥物的研究提供靶點從而增強(qiáng)免疫治療的療效[5]?；谀[瘤免疫標(biāo)志物的治療，打破了既往按照不同瘤種進(jìn)行統(tǒng)一規(guī)范化治療的理念，而是根據(jù)標(biāo)志物的表達(dá)情況進(jìn)行精準(zhǔn)化、個體化治療。

腫瘤免疫標(biāo)志物的表現(xiàn)形式多種多樣，廣義上參與腫瘤免疫各個環(huán)節(jié)的分子（如受體或細(xì)胞因子）、細(xì)胞（類型和比例）甚至微結(jié)構(gòu)[如三級淋巴結(jié)構(gòu)（tertiary lymphatic structure，TLS）]等均可作為潛在的標(biāo)志物[6]。除了病理或生理產(chǎn)生的標(biāo)志物外，還可人為誘導(dǎo)腫瘤免疫標(biāo)志物的產(chǎn)生。例如基于BC瘤內(nèi)菌的發(fā)現(xiàn)，基因工程細(xì)菌或病毒在特異性感染腫瘤的同時能表達(dá)相應(yīng)的抗原作為免疫細(xì)胞識別腫瘤的標(biāo)志，從而誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡（immunogenic cell death，ICD）甚至編碼產(chǎn)生ICI類似物[7]。此外，標(biāo)志物的獲取及檢測手段、藥物結(jié)構(gòu)設(shè)計和給藥方式等也在很大程度上影響了腫瘤免疫標(biāo)志物在BC中的臨床應(yīng)用。本文闡述了腫瘤免疫關(guān)鍵的起止環(huán)節(jié)（即免疫識別和殺傷）中標(biāo)志物的作用機(jī)制，包括腫瘤抗原的產(chǎn)生和釋放、固有免疫和適應(yīng)性免疫的效應(yīng)，并基于作用機(jī)制總結(jié)了腫瘤免疫標(biāo)志物的臨床應(yīng)用和前沿研究。

1 免疫細(xì)胞識別腫瘤抗原

1.1 腫瘤抗原的產(chǎn)生

腫瘤抗原是隨著腫瘤發(fā)生發(fā)展而異常表達(dá)的腫瘤標(biāo)志物，主要來源于基因轉(zhuǎn)錄水平的異常，也可來源于轉(zhuǎn)錄后RNA剪接失調(diào)或翻譯后蛋白修飾紊亂[8]。當(dāng)受到物理、化學(xué)或生物等致癌因素的影響時，腫瘤細(xì)胞會發(fā)生“經(jīng)典遺傳學(xué)”的基因突變，主要表現(xiàn)為原癌基因和抑癌基因的平衡被打破[9]。由于基因序列發(fā)生變化，腫瘤細(xì)胞可產(chǎn)生正常細(xì)胞不表達(dá)的抗原，即腫瘤特異性抗原（tumor specific antigen，TSA），其具有較高的免疫原性和個體異質(zhì)性[10]。理論上突變的數(shù)量越多，即腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutational burden，TMB）越高，產(chǎn)生的腫瘤抗原也越多，然而BC中高TMB不一定預(yù)示著理想的免疫療效，這可能與腫瘤異質(zhì)性有關(guān)[11]。

另一方面，腫瘤細(xì)胞會發(fā)生“表觀遺傳學(xué)”的基因表達(dá)異常，主要表現(xiàn)為相關(guān)基因表達(dá)的時空、數(shù)量和功能異常。由于沒有發(fā)生基因序列的改變，腫瘤細(xì)胞會產(chǎn)生正常細(xì)胞表達(dá)的抗原，即腫瘤相關(guān)抗原（tumor associated antigen，TAA），例如用于BC分子分型的雌激素受體、孕激素受體和人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2），其具有較弱的免疫原性且誘導(dǎo)免疫耐受[12]。相比于TAA，TSA是BC中啟動機(jī)體抗腫瘤免疫和T細(xì)胞效應(yīng)器激活的關(guān)鍵[13]。然而，腫瘤抗原并非只是免疫系統(tǒng)識別腫瘤的“身份證”，某些腫瘤抗原在很大程度上促進(jìn)了腫瘤的發(fā)生發(fā)展。例如，HER2陽性BC因高表達(dá)HER2分子從而加強(qiáng)生長因子信號介導(dǎo)的細(xì)胞增殖[14]。

1.2 腫瘤抗原的釋放

在BC的腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）中，能量缺乏和代謝物堆積（如缺氧、葡萄糖缺乏、乳酸堆積和氧化應(yīng)激）可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞損傷（如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激）和非凋亡調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡（尤其是ICD）[15]。腫瘤細(xì)胞損傷會表達(dá)損傷相關(guān)分子模式（damage-associated molecular pattern，DAMP）分子（例如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分子伴侶鈣網(wǎng)蛋白和熱休克蛋白），通過與模式識別受體（pattern recognition receptor，PRR）結(jié)合從而吸引并激活固有免疫細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞死亡也會釋放腫瘤內(nèi)部抗原、三磷酸腺苷和高遷移率族蛋白1等免疫刺激因子從而促進(jìn)免疫招募和浸潤[16]。

然而，腫瘤細(xì)胞的死亡不一定都有助于BC的抗腫瘤免疫。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞死亡釋放的鉀離子能抑制效應(yīng)T細(xì)胞（effector T cell，Teff）的抗瘤作用[17]，釋放的前列腺素E2能抑制DAMPs對巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞（dendritic cell，DC）的激活[18]。此外，腫瘤死亡也能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞進(jìn)入“警覺狀態(tài)”。與固有免疫細(xì)胞類似，腫瘤細(xì)胞也能表達(dá)Toll樣受體（toll-like receptor，TLR）和P2X4受體（P2嘌呤能受體的亞型）等PRRs，從而識別DAMPs分子并激活胞內(nèi)核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB和絲裂原活化蛋白激酶等信號通路，最終促進(jìn)腫瘤細(xì)胞存活并產(chǎn)生炎癥因子和趨化因子[19]。

2 免疫細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞

2.1 固有免疫的標(biāo)志物

根據(jù)CD56表達(dá)的差異，可將自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞分為以細(xì)胞毒作用為主的CD56dim和以免疫調(diào)節(jié)為主的CD56bright[20]。與T細(xì)胞類似，研究發(fā)現(xiàn)了調(diào)節(jié)性NK細(xì)胞、NK細(xì)胞耗竭以及組織駐留NK細(xì)胞等亞型。鑒于BC中NK細(xì)胞浸潤的異質(zhì)性，腫瘤中NK細(xì)胞的數(shù)量和類型可在一定程度上預(yù)測BC免疫治療的療效[21]。然而與Teff不同，NK細(xì)胞不表達(dá)特異性抗原識別受體，而是通過活化性殺傷細(xì)胞受體（activated killer cell receptor，AKR）和抑制性殺傷細(xì)胞受體（inhibitory killer cell receptor，IKR）信號的平衡來調(diào)節(jié)自身的活化狀態(tài)（見圖1A）。因此，NK細(xì)胞不需要抗原呈遞，且具有更廣譜、迅速和安全（可用于同種異體移植）的抗腫瘤作用，從而推動了NK工程細(xì)胞在BC中的應(yīng)用[22]。

圖1 免疫細(xì)胞表面抑制性和活化性免疫檢查點及其配體Figure 1 Inhibitory and activating immune checkpoints and their ligands on the surface of immune cells

NK細(xì)胞主要通過AKR識別腫瘤表面的非主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex，MHC）I類分子被激活，而通過IKR識別MHC I類分子被抑制[23]。為逃避Teff的識別，腫瘤細(xì)胞通常會下調(diào)MHC I類分子的表達(dá)，但MHC I類分子的表達(dá)缺失反而會介導(dǎo)NK細(xì)胞的殺傷，即“迷失自我”效應(yīng)[24]。然而在BC的TME中，腫瘤浸潤NK細(xì)胞的數(shù)量和功能會受到抑制（尤其是細(xì)胞毒性亞群）。例如，非經(jīng)典HLA基因HLA-E和HLA-G被證實在BC中高表達(dá)，并能向NK細(xì)胞以及CD8+T細(xì)胞提供抑制信號，這可能與BC治療中曲妥珠單抗耐藥有關(guān)[21-25]。

BC中的巨噬細(xì)胞主要來源于循環(huán)單核細(xì)胞和組織駐留巨噬細(xì)胞，二者在TME的影響下形成腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor-associated macrophage，TAM）[26]。在免疫反應(yīng)早期，TAM主要發(fā)揮殺傷作用，高表達(dá)CD80、CD86、MHC II和CD68；而在免疫反應(yīng)后期，TAM主要發(fā)揮免疫抑制作用，高表達(dá)CD206、CD204和CD163[27]。研究表明，TAM細(xì)胞頻率與BC的免疫細(xì)胞浸潤和免疫治療反應(yīng)有關(guān)[28]。與NK細(xì)胞類似，TAM通過“吃我”和“不吃我”信號的平衡來調(diào)節(jié)自身的活化狀態(tài)（見圖1B）。

2.2 適應(yīng)性免疫的標(biāo)志物

不同于急性感染的經(jīng)典激活模式，BC中T細(xì)胞的激活分為2個階段，即腫瘤引流淋巴結(jié)（tumor-draining lymph node，TDLN）中經(jīng)典樹突狀細(xì)胞（conventional dendritic cell，cDC）抗原提呈的初始激活以及隨后TME內(nèi)的效應(yīng)器激活。效應(yīng)器激活主要包括3個信號：T細(xì)胞受體（T-cell receptor，TCR）-pMHC、共刺激分子和細(xì)胞因子[29]（見圖1C）。

目前，關(guān)于BC免疫的基礎(chǔ)研究大多聚焦于CD8+T細(xì)胞和腫瘤組成性表達(dá)的MHC I類分子，然而CD4+T細(xì)胞的細(xì)胞毒作用和腫瘤誘導(dǎo)性表達(dá)的MHC II類分子也值得關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)，干擾素-γ（interferon-γ，IFN-γ）通過轉(zhuǎn)錄主調(diào)節(jié)因子Ⅱ型反式激活因子誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞表達(dá)MHCⅡ類分子，從而被CD4+細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）識別并殺傷[30]。與MHC I類分子不同，MHCⅡ類分子能結(jié)合多樣性的抗原肽，從而促進(jìn)CD4+CTL識別TSA[30]。更重要的是，研究發(fā)現(xiàn)MHCⅠ和MHCⅡ類分子在腫瘤免疫中受到獨立調(diào)節(jié)，二者的表達(dá)可能對BC免疫治療具有獨立意義[31]。

在BC的腫瘤免疫中，腫瘤細(xì)胞可通過調(diào)節(jié)TME中IC的表達(dá)來逃避T細(xì)胞的殺傷，其中最重要的是上調(diào)負(fù)性共刺激分子[例如程序性死亡受體-1（programmed death receptor-1，PD-L1）]，從而使T細(xì)胞維持在耗竭狀態(tài)，即T細(xì)胞耗竭（T cell exhaustion，Tex）[32]。雖然Tex與T細(xì)胞失能在抑制性受體的表達(dá)上有重疊，但失能T細(xì)胞主要出現(xiàn)在免疫激活早期，而Tex則由晚期Teff轉(zhuǎn)變而來[33]。有研究根據(jù)Ly108（由人轉(zhuǎn)錄因子TCF1表達(dá)）和CD69將Tex分為4個階段，即耗竭前期1（TexProg1）、耗竭前期2（TexProg2）、耗竭中期（TexInt）和耗竭末期（TexTerm）。從TexInt開始，Tex逐漸失去TCF1的表達(dá)，即Ly108陰性，而抗PD-1治療能恢復(fù)前3個階段Tex的功能[34]。然而并非所有耗竭T細(xì)胞都失去功能，有研究發(fā)現(xiàn)部分T細(xì)胞耗竭后還能擁有多能性和再生性，即耗竭T細(xì)胞前體（Tpex）[35]。Tpex對維持Tex庫和響應(yīng)BC免疫治療至關(guān)重要，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)cDC1通過TCR信號使Tpex與持續(xù)存在的腫瘤抗原隔絕從而防止其進(jìn)一步耗竭[36]。值得注意的是，之前研究認(rèn)為腫瘤內(nèi)Tex是響應(yīng)BC免疫治療的關(guān)鍵，然而后續(xù)研究表明響應(yīng)BC免疫治療的T細(xì)胞主要是外源性（TDLN）而并非局部TME中原本存在的[37]。最近有研究證實腫瘤細(xì)胞表達(dá)的PD-L1不能直接抑制T細(xì)胞毒性而是抑制T細(xì)胞浸潤轉(zhuǎn)移灶，DC和TAM等免疫細(xì)胞表達(dá)的PD-L1才是抑制T細(xì)胞毒性的關(guān)鍵，這部分解釋了BC臨床研究中PD-L1表達(dá)情況與免疫治療療效不匹配的問題[38]。

3 腫瘤免疫標(biāo)志物在乳腺癌中的臨床應(yīng)用

除了尋找更合適的標(biāo)志物外，如何最大程度發(fā)揮標(biāo)志物在BC臨床應(yīng)用的價值更值得深思，包括標(biāo)志物的獲取及檢測手段、藥物結(jié)構(gòu)設(shè)計和給藥方式等。在標(biāo)志物獲取及檢測手段方面，由于腫瘤的時間和空間異質(zhì)性，來自活檢等侵入性檢查的標(biāo)志物只能反映某一時刻部分腫瘤組織的靜態(tài)情況，故其檢查結(jié)果不具時效性且可能以偏概全；而來自血液等非侵入性檢查的標(biāo)志物，雖然便于實時動態(tài)反映腫瘤的整體情況，但由于表達(dá)水平低且干擾因素多，其結(jié)果難以檢測且不夠精準(zhǔn)[39]。例如，對于BC的PD-1/PD-L1檢測，除了傳統(tǒng)活檢外，BC的新型液體檢測手段正在研究中，包括循環(huán)腫瘤PD-L1（PD-L1+CTCs）和外泌體型PD-L1檢測[40]。在藥物結(jié)構(gòu)設(shè)計方面，BC中圍繞腫瘤抗原的藥物結(jié)構(gòu)大多類似于抗體藥物偶聯(lián)物，即彈頭[如靶向腫瘤抗原的抗體、TCR或嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor，CAR）]加上彈藥（如殺傷腫瘤細(xì)胞的毒素、藥物或免疫細(xì)胞）以及二者的連接結(jié)構(gòu)，其影響因素包括裂解性、脂溶性、藥物抗體偶聯(lián)比及旁觀者效應(yīng)等[41]。圍繞IC的藥物結(jié)構(gòu)以大分子抗體為主，或可只保留Fab段來降低相對分子質(zhì)量、增加腫瘤滲透率并降低免疫原性，但Fc段能誘導(dǎo)抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用[42]。在給藥方式上，鑒于腫瘤慢性病的特征和長期用藥的需求，皮下瘤內(nèi)注射（尤其對于較為淺表的BC）甚至口服給藥是未來抗瘤藥物的發(fā)展方向[43]。

鑒于單藥療效不理想，BC的免疫治療更注重聯(lián)合策略，包括聯(lián)合化療、靶向治療和局部放療來逆轉(zhuǎn)BC的“冷腫瘤”狀態(tài)。例如，ICD誘導(dǎo)劑聯(lián)合ICI在增強(qiáng)免疫細(xì)胞浸潤的基礎(chǔ)上又能維持其抗瘤功能[44]；ICI聯(lián)合轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）抗體有助于藥物滲透到腫瘤內(nèi)部[45]；雙特異性抗體（bispecific antibodie，BsAb）同時靶向免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的標(biāo)志物，從而輔助免疫細(xì)胞接近并殺傷腫瘤細(xì)胞。此外，BsAb對于工程化免疫細(xì)胞的重定向作用能夠逆轉(zhuǎn)細(xì)胞免疫療法的脫靶和耐藥[46]。

3.1 基于腫瘤抗原的治療策略

靶向腫瘤抗原的治療策略主要包括ICD誘導(dǎo)劑、腫瘤疫苗、過繼細(xì)胞療法（adoptive cell therapy，ACT）和抗腫瘤抗體（見圖2）。與TAA相比，TSA具有更高的免疫原性和腫瘤特異性，因而不易誘導(dǎo)免疫耐受、自身免疫反應(yīng)和耐藥[47]。TSA已成為BC腫瘤抗原治療策略中極具潛力的標(biāo)志物。然而，由于TSA具有較強(qiáng)的異質(zhì)性和個體差異，確定特定突變與TSA之間的聯(lián)系較為困難。目前已鑒定出的TSA數(shù)量遠(yuǎn)少于TAA，且針對TSA的個體化治療需要更高的時間和經(jīng)濟(jì)成本[48]。因此，需要積極尋找腫瘤患者中共享表達(dá)的TSA，例如KRASG12D2突變產(chǎn)生的TSA[49]。

圖2 基于腫瘤抗原的乳腺癌免疫治療策略Figure 2 Tumor antigen-based immunotherapy for breast cancer

對不同來源腫瘤抗原優(yōu)先級研究顯示，從臨床效果、免疫原性、特異性、腫瘤相關(guān)性、表達(dá)水平和陽性率以及細(xì)胞表達(dá)分布等方面來看，腫瘤內(nèi)部抗原（主要是TSA）比腫瘤表面抗原或可溶性分泌抗原（主要是TAA）更具臨床應(yīng)用價值[50]。然而，BC中大多數(shù)基于腫瘤抗原的治療策略（例如CAR-T細(xì)胞療法和抗腫瘤抗體）很難直接靶向腫瘤細(xì)胞內(nèi)部。因此，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡有助于腫瘤內(nèi)部抗原的暴露[48]。此外，鑒于MHC能夠結(jié)合胞內(nèi)抗原并形成pMHC表達(dá)在細(xì)胞表面，TCR-T細(xì)胞療法通過TCR-pMHC的結(jié)合能夠識別大范圍、低水平變異的腫瘤內(nèi)部抗原。然而MHC表達(dá)的適應(yīng)性調(diào)節(jié)及個體化，阻礙了TCR-T細(xì)胞療法開發(fā)出更具臨床價值的通用型TCR-T，這在一定程度上也限制了TCR-T的使用[51]。表1從作用機(jī)制的角度對腫瘤疫苗、ACT和抗腫瘤抗體進(jìn)行了分類，對比了各種療法的優(yōu)缺點并重點總結(jié)了未來發(fā)展方向及相關(guān)臨床研究[47-51]。

表1 基于腫瘤抗原的乳腺癌免疫治療策略Table 1 Tumor antigen-based immunotherapy for breast cancer

3.2 基于免疫檢查點的治療策略

調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞活化狀態(tài)的IC主要包括NK細(xì)胞的AKR和IKR、巨噬細(xì)胞的“吃我”和“不吃我”受體以及T細(xì)胞的正性和負(fù)性共刺激分子[52-53]。表2總結(jié)了NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞表面IC的受體-配體結(jié)合和分布情況，各個IC的作用特點及其在BC免疫治療中的研究進(jìn)展[52-53]。

表2 基于免疫檢查點的乳腺癌免疫治療策略Table 2 Immune checkpoint-based therapeutic strategies against breast cancer

作為機(jī)體正常免疫調(diào)節(jié)器，IC對維持正常免疫耐受以及控制免疫反應(yīng)的持續(xù)時間和范圍至關(guān)重要，然而IC可被腫瘤“劫持”并異常表達(dá)從而介導(dǎo)免疫抑制。在BC免疫治療中，為了篩選敏感人群、預(yù)防耐藥以及副反應(yīng)，在以關(guān)鍵IC為主要治療靶點的基礎(chǔ)上，許多研究報道了其他標(biāo)志物用于輔助預(yù)測并監(jiān)督腫瘤免疫反應(yīng)，包括基因水平（如微衛(wèi)星不穩(wěn)定和TMB）、分子水平（如趨化因子和代謝相關(guān)分子）、細(xì)胞水平（如免疫細(xì)胞頻率、TLS和TDLN）以及微生物水平（如病毒和腸道微生物）[54-55]。

ICI的抗瘤效果往往伴隨著IRAE的發(fā)生，某些IRAE的出現(xiàn)可能預(yù)示著良好的免疫治療效果[56]。然而IRAE的嚴(yán)重程度取決于共享IC表達(dá)的細(xì)胞類型、分化階段和作用機(jī)制等。例如紅細(xì)胞同樣能表達(dá)巨噬細(xì)胞“不吃我”受體CD47，從而針對該靶點的BC免疫治療易導(dǎo)致貧血[57]。此外，BC免疫治療中抗CTLA-4主要影響了初始T細(xì)胞（Th0）從而過度激活免疫反應(yīng)，而抗PD-1主要影響了晚期Teff，從而促使免疫反應(yīng)恢復(fù)正常[58]。值得注意的是，有些IC的作用機(jī)制較為復(fù)雜，甚至對腫瘤具有雙重作用，這導(dǎo)致單純的阻斷或加強(qiáng)活化信號不能取得理想的抗瘤效果。例如，隨著BC的進(jìn)展，腫瘤細(xì)胞自身可耐受TGF-β的作用，但免疫細(xì)胞仍受其抑制從而導(dǎo)致腫瘤的免疫逃逸，提示恢復(fù)BC對TGF-β的敏感性可能更有助于解決TGF-β抗體治療所面臨的問題[59]。

4 結(jié)語與展望

不同于以BC分子分型作為治療指導(dǎo)，免疫治療主要根據(jù)腫瘤免疫標(biāo)志物的表達(dá)情況去調(diào)控腫瘤免疫反應(yīng)的平衡。免疫治療不再只是用于晚期BC患者的“沒有辦法的辦法”，而是逐漸成為BC重要的治療方式之一，積極用于輔助甚至新輔助治療，并聯(lián)合其他抗瘤藥物[60]。目前，BC免疫治療主要針對缺乏有效內(nèi)分泌治療和靶向治療的TNBC，并在腫瘤疫苗、腫瘤抗體和免疫調(diào)節(jié)劑等方面取得了顯著進(jìn)展，但其大多數(shù)仍處于臨床前或臨床試驗階段，僅部分ICI被批準(zhǔn)用于臨床[61]。此外，BC免疫治療仍存在諸多問題，包括篩選敏感人群、提高療效、預(yù)防耐藥和IRAE以及尋找合適的藥物靶點等。這需要深入研究腫瘤免疫發(fā)生發(fā)展的各個環(huán)節(jié)（尤其是免疫激活和免疫效應(yīng)），進(jìn)而探索更加合適的腫瘤免疫標(biāo)志物作為監(jiān)測和治療的靶點，同時進(jìn)一步改進(jìn)標(biāo)志物的獲取及檢測手段、藥物結(jié)構(gòu)設(shè)計和給藥方式等，從而最大程度發(fā)揮腫瘤免疫標(biāo)志物的臨床應(yīng)用價值[4]。