鄧廣旭 廖芬 何笑金

現(xiàn)代人生活壓力大, 飲食結(jié)構(gòu)變化大, 導(dǎo)致近年來(lái)AFL 的發(fā)病率逐年升高。AFL 是由于長(zhǎng)期大量飲酒,使肝細(xì)胞產(chǎn)生大量乙醛等毒性物質(zhì), 釋放出大量的羥基和自由基, 引起機(jī)體代謝紊亂［1］。以肝區(qū)不適、食欲減退等為常見(jiàn)癥狀, 若得不到及時(shí)有效干預(yù), 病情可發(fā)展為酒精性肝病、酒精性肝炎等, 繼續(xù)發(fā)展可導(dǎo)致肝硬化, 甚至是肝癌, 治療難度增大。對(duì)于AFL 的臨床干預(yù)原則通常為藥物保肝治療、囑患者戒酒、營(yíng)養(yǎng)支持等。臨床常用的保肝藥物以PPC 為代表之一, 可有效降低機(jī)體炎性因子水平, 幫助氧自由基清除, 促進(jìn)受損肝細(xì)胞修復(fù)和再生, 延緩和阻礙肝細(xì)胞發(fā)生壞死,保護(hù)肝功能。相關(guān)研究指出［2］, 脂代謝紊亂在AFL 發(fā)生及推動(dòng)病情進(jìn)展中皆起著重要的作用。他汀類(lèi)是獲臨床實(shí)踐認(rèn)可有效的調(diào)節(jié)血脂藥物, 可降低血脂水平和肝中膽固醇含量, 對(duì)脂肪性肝病有良好的輔治作用［3］。本研究探討PPC 聯(lián)合阿托伐他汀治療AFL 的療效及對(duì)肝功能指標(biāo)、血漿ET、血清TNF-α 的影響,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021 年2 月～2023 年2 月期間收治的98 例AFL 患者, 隨機(jī)抽取分為對(duì)照組及觀察組,各49 例。對(duì)照組中, 男31 例, 女18 例；年齡34～75 歲,平均年齡(57.13±7.79)歲；病程1～8 年, 平均病程(5.51±1.73)年；按超聲表現(xiàn)為中度35 例, 重度14 例；按肝功能蔡爾德-皮尤改良評(píng)分(CTP)為A 級(jí)15 例,B 級(jí)22 例, C 級(jí)12 例；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)23.8～30.5 kg/m2,平均BMI(26.21±2.33)kg/m2。觀察組中, 男28 例, 21 例；年齡35～74 歲, 平均年齡(57.24±7.61)歲；病程1～7 年,平均病程(5.27±1.69)年；按超聲表現(xiàn)為中度37 例, 重度12 例；按CTP 評(píng)分為A 級(jí)17 例, B 級(jí)22 例, C 級(jí)10 例；BMI 23.2～30.1 kg/m2, 平均BMI(26.04±2.19)kg/m2。兩組一般資料無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05), 具有可比性。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①參照《脂肪性肝病》關(guān)于AFL的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］, 經(jīng)臨床癥狀、酒精口服法負(fù)荷試驗(yàn)、肝功能檢測(cè)、B 超檢查等確診；②年齡在34～75 歲；③病程≥1 年；④有長(zhǎng)期飲酒史；⑤ALT 和AST 異常升高；⑥合并不同程度脂代謝異常；⑦首次接受脂肪肝相關(guān)藥物治療；⑧對(duì)研究均知情同意。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并免疫性肝病、病毒性肝炎、肝癌、肝硬化者；②伴下肢水腫、門(mén)靜脈高壓、黃疸、肝脾腫大者；③合并其他惡性腫瘤、全身感染者；④腎功能不全者；⑤對(duì)本研究用藥有禁忌證或過(guò)敏史；⑥哺乳期、妊娠期婦女；⑦認(rèn)知異常或精神疾病、治療依從性差者。

1.3 治療方法 兩組患者均囑咐戒煙酒、低脂高纖維飲食、適當(dāng)有氧運(yùn)動(dòng)、補(bǔ)充維生素等。

對(duì)照組給予PPC 治療。多烯磷脂酰膽堿注射液(成都天臺(tái)山制藥有限公司, 國(guó)藥準(zhǔn)字H20057684, 規(guī)格：5 ml∶232.5 mg)1 次/d, 10 ml/次, 靜脈注射。觀察組給予PPC 聯(lián)合阿托伐他汀治療。PPC 方案同對(duì)照組；阿托伐他汀鈣片(浙江樂(lè)普藥業(yè)股份有限公司, 國(guó)藥準(zhǔn)字H20133127, 規(guī)格：10 mg)1 次/d, 10 mg/次, 口服。兩組皆連續(xù)治療2 個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 治療前后取患者空腹肘靜脈血, 經(jīng)3000 r/min 離心15 min, 將血清與血漿分離, 分成3 份, 放入-80℃冰箱備用。儀器使用日立7180 型全自動(dòng)化生化分析儀, 全程嚴(yán)格遵守實(shí)驗(yàn)室質(zhì)控和試劑盒上說(shuō)明書(shū)操作。

1.4.1 肝功能指標(biāo) 采用中山創(chuàng)藝提供的試劑盒, 以速率法為檢測(cè)方法, 對(duì)血清中ALT、AST 水平進(jìn)行測(cè)定。

1.4.2 血脂指標(biāo) 采用中山創(chuàng)藝提供的試劑盒, 以膽固醇氧化酶法檢測(cè)TC, 以選擇保護(hù)勻相法檢測(cè)LDL-C,以抗體抑制勻相法檢測(cè)HDL-C, 采用廣州科方提供的試劑盒、以酶法檢測(cè)TG。

1.4.3 炎性因子、血漿ET 采用深圳帝邁提供的CRP試劑盒, 以膠乳增強(qiáng)免疫散射比濁法檢測(cè)血清中CRP,采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)血清TNF-α、血漿ET 水平。

1.4.4 臨床效果 參考《脂肪肝防治指南》［5］, 結(jié)合臨床癥狀, 血脂、肝功能和B 超檢查結(jié)果, 進(jìn)行綜合療效評(píng)定。顯效：食欲減退、周身乏力及肝區(qū)疼痛等癥狀完全消失, 血脂、肝功能指標(biāo)恢復(fù)正常, B 超提示肝臟脂肪無(wú)明顯沉積；有效：癥狀、血脂及肝功能指標(biāo)有改善, B 超提示肝臟脂肪沉積減少；無(wú)效：癥狀、血脂、肝功能和B 超檢查結(jié)果均無(wú)明顯變化, 或加重?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.4.5 不良事件 記錄治療期間惡心嘔吐、周身乏力等藥物不良反應(yīng), 并定期復(fù)查腎功能指標(biāo), 記錄腎功能異常或血尿情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0 軟件統(tǒng)計(jì)。以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示計(jì)量數(shù)據(jù), 用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)以率(%)表示, 用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后肝功能指標(biāo)比較 兩組治療后的ALT、AST 水平均比治療前下降, 且觀察組明顯低于對(duì)照組(P＜0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后肝功能指標(biāo)比較( ±s, U/L)

表1 兩組治療前后肝功能指標(biāo)比較( ±s, U/L)

注：與本組治療前比較, aP＜0.05；與對(duì)照組治療后比較, bP＜0.05

組別 例數(shù) ALT t P AST t P治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 49 97.51±12.23 44.75±6.36ab 26.792 0.000 73.89±7.78 40.65±4.62ab 25.715 0.000對(duì)照組 49 97.88±12.36 68.87±7.78a 13.904 0.000 73.74±7.71 58.11±5.85a 11.305 0.000 t 0.149 16.802 0.096 16.396 P 0.882 0.000 0.924 0.000

2.2 兩組治療前后血脂指標(biāo)比較 兩組治療后的TG、TC、LDL-C 水平均比治療前下降, HDL-C 水平比治療前升高, 且觀察組改善幅度比對(duì)照組更明顯(P＜0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后血脂指標(biāo)比較( ±s, mmol/L)

表2 兩組治療前后血脂指標(biāo)比較( ±s, mmol/L)

注：與本組治療前比較, aP＜0.05；與對(duì)照組治療后比較, bP＜0.05

組別 例數(shù) 時(shí)間 TG TC LDL-C HDL-C觀察組 49 治療前 2.71±0.34 5.60±0.93 3.64±0.65 0.88±0.15治療后 1.05±0.13ab 3.07±0.66ab 1.79±0.35ab 1.40±0.14ab t 31.923 15.530 17.542 17.740 P 0.000 0.000 0.000 0.000對(duì)照組 49 治療前 2.73±0.32 5.63±1.04 3.60±0.66 0.93±0.17治療后 1.77±0.22a 4.32±0.75a 2.49±0.47a 1.05±0.09a t 17.305 7.152 9.590 4.367 P 0.000 0.000 0.000 0.000 t治療前組間 0.300 0.151 0.302 1.544 P治療前組間 0.765 0.881 0.763 0.126 t治療后組間 19.723 8.758 8.362 14.721 P治療后組間 0.000 0.000 0.000 0.000

2.3 兩組治療前后炎性因子和血漿ET 水平比較 兩組治療后的CRP、TNF-α、ET 水平均比治療前下降,且觀察組明顯低于對(duì)照組(P＜0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后炎性因子和血漿ET 水平比較( ±s)

表3 兩組治療前后炎性因子和血漿ET 水平比較( ±s)

注：與本組治療前比較, aP＜0.05；與對(duì)照組治療后比較, bP＜0.05

組別 例數(shù) 時(shí)間 CRP(mg/L) TNF-α(pg/ml) ET(pg/ml)觀察組 49 治療前 4.76±0.41 540.98±11.17 1.18±0.25治療后 2.21±0.57ab 247.76±12.08ab 0.34±0.07ab t 25.422 124.753 22.649 P 0.000 0.000 0.000對(duì)照組 49 治療前 4.78±0.42 541.15±11.22 1.19±0.35治療后 3.36±0.53a 332.68±12.21a 0.79±0.13a t 14.699 88.003 7.499 P 0.000 0.000 0.000 t治療前組間 0.239 0.075 0.163 P治療前組間 0.812 0.940 0.871 t治療后組間 10.343 34.609 21.334 P治療后組間 0.000 0.000 0.000

2.4 兩組臨床效果比較 觀察組治療后總有效率明顯高于對(duì)照組(P＜0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組臨床效果比較［n, n(%)］

2.5 兩組治療期間不良事件發(fā)生情況比較 兩組不良事件發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。見(jiàn)表5。

表5 兩組治療期間不良事件發(fā)生情況比較［n, n(%)］

3 討論

AFL 是臨床上常見(jiàn)的一種慢性肝病, 其發(fā)生主要與長(zhǎng)期酒精飲用過(guò)量有關(guān), 初時(shí)癥狀不典型, 隨著病情發(fā)展至中、重度脂肪肝, 可出現(xiàn)食欲減退、周身乏力、肝區(qū)疼痛等癥狀, 病情繼續(xù)進(jìn)展, 甚至可出現(xiàn)肝纖維化、肝硬化、癌變等嚴(yán)重后果。臨床建議早預(yù)防、早干預(yù),基礎(chǔ)干預(yù)手段一般是戒煙酒、營(yíng)養(yǎng)干預(yù)、補(bǔ)充維生素等, 藥物治療多以保肝、降脂、抗氧化等藥物為主, 以減輕肝損傷程度, 阻礙病情的進(jìn)展。PPC 是常用的一種保肝藥物, 其含B、E 族維生素, 有協(xié)助保護(hù)肝細(xì)胞功能的作用；通過(guò)主動(dòng)結(jié)合肝細(xì)胞和其細(xì)胞器, 對(duì)膠原的合成及脂質(zhì)過(guò)氧化過(guò)程進(jìn)行抑制, 促進(jìn)肝細(xì)胞膜的修復(fù)和維穩(wěn), 從而修復(fù)和保護(hù)受損的肝細(xì)胞生物膜、肝竇內(nèi)皮細(xì)胞［6］。相關(guān)研究指出［7］, PPC 可通過(guò)使低密度脂蛋白(LDL)下降, 高密度脂蛋白(HDL)升高, 促進(jìn)機(jī)體攝取膽固醇的作用, 從而調(diào)節(jié)脂代謝。PPC 能激活卵磷脂膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶與脂質(zhì)代謝酶, 調(diào)節(jié)脂代謝過(guò)程, 促使肝內(nèi)堆積膽固醇HDL 轉(zhuǎn)化, 血清膽固醇水平隨之明顯下降。還有研究中指出［8］, PPC 內(nèi)含的不飽和膽堿成分, 可增強(qiáng)膜蛋白酶的生物活性, 從而使肝細(xì)胞的炎癥纖維化變性的過(guò)程得到抑制, 預(yù)防和阻礙病情進(jìn)展。但PPC 單一用藥療效不夠理想, 尤其調(diào)節(jié)脂代謝方面的效果欠佳, 需輔以其他藥物聯(lián)合治療, 協(xié)同增效。

本研究中, 兩組治療后的肝功能及血脂指標(biāo)均比治療前改善, 與對(duì)照組相比, 觀察組各指標(biāo)改善更明顯, 且觀察組治療2 個(gè)月后的總有效率明顯更高, 提示PPC 聯(lián)合阿托伐他汀治療AFL 的效果優(yōu)于單用PPC 治療, 可有效降低血脂水平, 保護(hù)肝功能。相關(guān)研究指出［9］, 體內(nèi)的脂質(zhì)代謝紊亂與脂肪肝的發(fā)生、推動(dòng)病情發(fā)展皆存在密切關(guān)系, 機(jī)體處于脂代謝紊亂之下, 肝臟代謝碳水化合物、脂肪酸的過(guò)程會(huì)受阻, 大量毒性物質(zhì)堆積肝內(nèi), 誘導(dǎo)肝細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng), 大量增殖星狀細(xì)胞, 從而激發(fā)肝細(xì)胞損傷。因此, 臨床認(rèn)為在保肝治療的同時(shí), 積極采用降脂藥物調(diào)節(jié)脂代謝紊亂, 可提升保肝治療效果, 對(duì)減輕肝炎性損傷和氧化應(yīng)激損傷有積極的作用, 改善預(yù)后［10-13］。阿托伐他汀是常用和有效的調(diào)脂類(lèi)藥物, 通過(guò)對(duì)TC、TG 結(jié)合血液膽固醇的通道進(jìn)行阻斷, 抑制LDL-C 的合成, 使得血液中脂蛋白、膽固醇的濃度下降, 抑制脂質(zhì)在肝區(qū)內(nèi)的堆積和釋放, 還能使纖溶酶活性降低, 從而抑制其過(guò)度表達(dá), 起到良好調(diào)節(jié)血脂、阻礙脂肪病變的發(fā)生和發(fā)展的作用, 有利于損傷的肝組織恢復(fù)［14-16］。

相關(guān)研究指出［17］, 血漿ET 及相關(guān)炎性因子表達(dá)水平與肝臟損傷程度存在明顯相關(guān)性, 因此, 血漿ET及炎性因子的高表達(dá), 提示著機(jī)體處于肝細(xì)胞損害和炎癥損傷狀態(tài)。血漿ET 是細(xì)菌進(jìn)入機(jī)體后, 會(huì)刺激激活環(huán)氧化酶和脂加氧酶的活性, 釋放出大量的炎性因子, 如CRP、IFN-α、白細(xì)胞介素等引起炎癥反應(yīng)；還可刺激外周單個(gè)核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞, 產(chǎn)生大量活性氧自由基, 引起肝氧化應(yīng)激損傷；ET 還可對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞起作用, 產(chǎn)生多種生物活性因子, 內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞大量粘附, 從而介導(dǎo)由此所致的肝竇損傷［18-20］。本研究中, 兩組治療后的血漿ET 及炎性因子均比治療前改善, 觀察組改善更明顯, 提示PPC 聯(lián)合阿托伐他汀治療AFL, 可有效降低炎癥反應(yīng), 可能抑制由ET 所誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激肝損傷。另外, 本研究中兩組治療期間不良事件發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05), 提示PPC 聯(lián)合阿托伐他汀治療AFL, 不會(huì)增加胃腸道反應(yīng)和腎臟毒性,安全性較好。

綜上所述, PPC 聯(lián)合阿托伐他汀治療AFL 的療效確切, 可有效降低炎癥反應(yīng)和血脂水平, 保護(hù)肝功能,不良事件少, 安全可靠。