閆美玲，賀健，秦寅鵬，張弋

1 天津市第一中心醫(yī)院藥學(xué)部，天津 300192；2 天津市第一中心醫(yī)院器官移植科

艾沙康唑是新上市的三唑類抗真菌藥物，具有廣譜抗真菌作用，用于治療念珠菌屬、曲霉菌屬、接合菌和隱球菌等真菌感染。三唑類抗真菌藥常見的不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、腹痛等胃腸道反應(yīng)，頭痛、嗜睡、譫妄等神經(jīng)和精神系統(tǒng)異常，皮疹、瘙癢等皮膚反應(yīng)，低鉀血癥、肝臟生化檢查結(jié)果升高等實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果異常［1］。本文報(bào)道1 例艾沙康唑誘發(fā)全身嚴(yán)重水腫反應(yīng)的患者，總結(jié)其水腫反應(yīng)的特點(diǎn)，為臨床防治此類藥物誘發(fā)的水腫不良反應(yīng)提供參考。

1 病例資料

患者女，47 歲，于2022 年10 月10 日因“服用奧硝唑后出現(xiàn)急性藥物性肝衰竭”收入我院器官移植科?；颊? 周前因牙痛自行服用奧硝唑1.5 克/次、1 次/天、連續(xù)5 d 后，出現(xiàn)乏力、納差，伴皮膚鞏膜黃染及腹脹不適。就診于外院，經(jīng)肝功能檢查及肝穿刺活檢診斷為急性藥物性肝衰竭，給予血漿置換及內(nèi)科藥物保守治療，效果欠佳。1 周前患者出現(xiàn)間斷發(fā)熱，體溫最高38.3 ℃，咳嗽咯痰，痰液黏稠。入院查體：體溫36.7 ℃，心率80 次/分，呼吸20 次/分，血壓157/88 mmHg。營養(yǎng)中等，急病面容，嗜睡，精神欠佳，皮膚、鞏膜黃染，無皮疹，無皮下出血，無水腫，腹部平軟，無腹水，無腹脹?；颊呒韧眢w狀況良好，對(duì)花粉、螨蟲、樹粉等過敏，對(duì)青霉素類抗菌藥物過敏。入院當(dāng)日實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果：白細(xì)胞3.03 ×109/L，血小板計(jì)數(shù)33 × 109/L，血紅蛋白74 g/L；超敏C 反應(yīng)蛋白26.77 mg/L，降鈣素原1.18 ng/L；天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶127.6 U/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶87.0 U/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶水平正常；總膽紅素486.9 μmol/L，直接膽紅素387.8 μmol/L，白蛋白36.5 g/L，肌酐33.0 μmol/L；血氨104 μmol/L；凝血酶原時(shí)間27.3 s，INR 2.39，凝血酶原百分活度34%，部分凝血活酶時(shí)間45.7 s，凝血酶時(shí)間正常，纖維蛋白原1.39 g/L，D-二聚體1 259.1 μg/L。胸部CT 檢查顯示右肺中葉磨玻璃結(jié)節(jié)影，左肺上葉、下葉斑片影，考慮感染。入院診斷：急性藥物性肝衰竭；肝性腦病。

入院后給予血漿置換、保肝利膽、降血氨、糾正貧血、補(bǔ)充白蛋白和支鏈氨基酸、利尿助便等治療。留取血、痰、尿培養(yǎng)后，給予頭孢哌酮舒巴坦3 g靜脈滴注、每12 h 1 次抗感染治療。10 月13 日化驗(yàn)結(jié)果回報(bào)真菌1-3-β-D 葡聚糖＜70 pg/mL、半乳甘露聚糖4.14μg/L；10 月14 日外院痰培養(yǎng)回報(bào)煙曲霉菌。10月15日給予注射用硫酸艾沙康唑（輝瑞投資有限公司）抗真菌治療，依據(jù)患者肝功能Child-Pugh 分級(jí)為C 級(jí)，硫酸艾沙康唑負(fù)荷劑量200 mg 靜脈滴注，每12 h 1次，連用2 d，維持劑量100 mg靜脈滴注，每日1 次。次日患者出現(xiàn)顏面部及四肢不對(duì)稱水腫，尿量正常。10月16日查血生化，總膽紅素和直接膽紅素較前明顯下降但仍顯著高于正常，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶降至正常，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶仍偏高，肌酐和尿酸水平仍偏低。10 月17 日復(fù)查半乳甘露聚糖＜0.5 μg/L。隨后水腫逐漸加重，指壓凹陷，邊界不清，未見紅斑、風(fēng)團(tuán)及其他皮損。10 月18 日行超聲心動(dòng)圖檢查，左心室射血分?jǐn)?shù)64%，二尖瓣輕度反流；行頸部、上肢、下肢血管彩色超聲檢查，動(dòng)脈、深靜脈血管未見明顯異常。于10月18日停藥，給予呋塞米聯(lián)合螺內(nèi)酯利尿治療，苯海拉明20 mg 肌內(nèi)注射。停藥后患者水腫逐步消退。

10月22日患者肝性腦病進(jìn)一步加重，呈昏迷狀態(tài)，轉(zhuǎn)入ICU 治療。調(diào)整抗真菌治療方案為硫酸艾沙康唑膠囊100 mg 胃管注入聯(lián)合卡泊芬凈（負(fù)荷劑量70 mg，維持劑量50 mg）靜脈滴注，每日1 次。同時(shí)給予床旁人工肝支持治療，余治療同前。10月26日復(fù)查胸部CT 提示右肺中葉磨玻璃結(jié)節(jié)影較前減小，密度較前減低，左肺上葉后段和下葉前基底段炎癥較前好轉(zhuǎn)。10 月20 日—26 日白蛋白水平波動(dòng)于30.5～42.6 g/L。10 月27 日行原位肝移植術(shù)。移植術(shù)后第5 天復(fù)查胸CT 示炎癥較前好轉(zhuǎn)，復(fù)查半乳甘露聚糖＜0.5 μg/L，停用艾沙康唑和卡泊芬凈。自10月22日繼續(xù)應(yīng)用艾沙康唑，密切觀察患者水腫情況，10月22日—26日無明顯水腫，10月27日—11月1日出現(xiàn)四肢輕度水腫。

2 討論

三唑類抗真菌藥物是目前臨床廣泛應(yīng)用的一類重要抗真菌藥物，已上市的包括氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑和艾沙康唑。目前對(duì)于三唑類抗真菌藥物引起水腫反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制尚不明確。文獻(xiàn)報(bào)道，氟康唑可引起罕見的血管性水腫和面部水腫［2］；伊曲康唑可引起水腫，包括全身水腫、面部水腫，其發(fā)生率為0.5%～4.0%［3］；伏立康唑可導(dǎo)致外周水腫和面部水腫，其中外周水腫發(fā)生率為1.1%，面部水腫發(fā)生率為1%～10%［4-5］；泊沙康唑可引起外周水腫和腿部水腫，其中外周水腫發(fā)生率為11.1%［6］；艾沙康唑可引起外周水腫，其發(fā)生率為16.2%［7］。

本例患者在應(yīng)用艾沙康唑前無水腫表現(xiàn)，給予艾沙康唑第2 天即出現(xiàn)顏面部及四肢不對(duì)稱水腫，隨后水腫逐漸加重；停用艾沙康唑后水腫逐漸減輕，2 d后消退；停藥4 d后再次給予艾沙康唑，連續(xù)給藥5 d后又出現(xiàn)四肢輕度水腫?；颊吣I功能正常，白蛋白水平偏低，無胸腔和腹腔積液。水腫主要表現(xiàn)為顏面部及四肢不對(duì)稱水腫，與低蛋白水腫的表現(xiàn)不同，低蛋白水腫一般表現(xiàn)為雙下肢及腹部水腫、胸腔積液，且水腫呈對(duì)稱性?；颊咚[消退后，白蛋白水平波動(dòng)于30.5～42.6 g/L 之間時(shí)，亦未出現(xiàn)低蛋白性水腫。患者心功能正常，亦無靜脈血栓，故可排除肝功能衰竭及其并發(fā)癥的影響。本例患者在治療過程中同時(shí)使用了頭孢哌酮舒巴坦、乙酰半胱氨酸、門冬氨酸鳥氨酸、丁二磺酸腺苷蛋氨酸、奧美拉唑、乳果糖，其中頭孢哌酮舒巴坦、門冬氨酸鳥氨酸、乳果糖未見導(dǎo)致顏面部及四肢水腫的報(bào)道，乙酰半胱氨酸、丁二磺酸腺苷蛋氨酸和奧美拉唑有導(dǎo)致血管神經(jīng)性水腫的報(bào)道［8-10］。但本例患者的水腫表現(xiàn)不同于血管神經(jīng)性水腫，且入院開始應(yīng)用乙酰半胱氨酸、丁二磺酸腺苷蛋氨酸和奧美拉唑，出現(xiàn)水腫后繼續(xù)應(yīng)用未影響水腫消退，表明上述藥物均與水腫無關(guān)。注射用硫酸艾沙康唑的藥品說明書中提及，艾沙康唑可引起外周水腫的不良反應(yīng)。根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)方法，關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果為“肯定”。應(yīng)用諾氏評(píng)估量表法（Naranjo 法）進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)，結(jié)果為9分，表明艾沙康唑與水腫反應(yīng)的因果關(guān)系是肯定的，兩種藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)方法的結(jié)果是一致的。

我們對(duì)Medline、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)等國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫自建庫起至2023年6月公開發(fā)表的關(guān)于三唑類抗真菌藥物致水腫反應(yīng)的文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，共篩選出艾沙康唑及其他三唑類抗真菌藥物致水腫反應(yīng)的文獻(xiàn)22 篇［2-4，11-29］，共53 例患者。將上述53 例患者與我院報(bào)告的1 例患者進(jìn)行匯總分析，其中男24 例、女30 例，年齡21～80 歲，其中20～29 歲3 例、30～39 歲6 例、40～49 歲7 例、50～59 歲12 例、60～69 歲11 例、70～79 歲14 例、80～89 歲1 例，以50～79 歲年齡段多見，女性患者偏多?；颊叩脑l(fā)疾病包括甲癬、播散性組織胞漿菌病、侵襲性曲霉菌病、播散性芽生菌病、播散性球孢子菌病、口腔或陰道念珠菌感染、馬爾尼菲藍(lán)狀菌感染等?；颊哂盟幏桨敢奜SID 碼表1。54 例患者中，由伊曲康唑引起水腫反應(yīng)44 例，水腫發(fā)生于服藥后3 d 內(nèi)8 例、3～14 d 16 例、15～30 d 8 例、＞30 d 12 例；主要表現(xiàn)為四肢凹陷性水腫27例，浮腫蔓延至全身及頭面部4例，僅雙下肢、足踝凹陷性水腫11例，僅雙上肢、雙手及手腕凹陷性水腫1例，僅眼瞼腫脹1例。由伏立康唑引起水腫反應(yīng)7 例，水腫發(fā)生于服藥后3 d 內(nèi)3 例、3～14 d 1 例、15～30 d 1 例、＞30 d 2 例；主要表現(xiàn)為四肢凹陷性水腫1 例，浮腫蔓延至全身及頭面部3例，僅雙上肢、雙手及手腕凹陷性水腫1例，僅雙下肢、足踝凹陷性水腫1 例，眼瞼腫脹、球結(jié)膜水腫1 例。由氟康唑引起水腫反應(yīng)2例，水腫均發(fā)生于服藥30 d后；主要表現(xiàn)為眼眶、臉頰、舌腫脹1例，黃斑囊樣水腫1例。由艾沙康唑引起水腫反應(yīng)1例，服藥第2 天即出現(xiàn)顏面部及四肢不對(duì)稱水腫，隨后逐漸加重，浮腫蔓延至全身及頭面部。54例患者中，6例仍維持原治療方案，其中5例水腫消退、1例未緩解；8 例減少用藥劑量，其中3 例水腫消退、4 例部分緩解、1 例未緩解；3 例換用其他抗真菌藥物（制霉菌素、兩性霉素B）后水腫消退；30 例停藥觀察，其中25 例水腫消退、2 例部分緩解、1 例未緩解、2 例轉(zhuǎn)歸情況未知；7 例停藥同時(shí)予利尿和或其他藥物（抗組胺藥、糖皮質(zhì)激素、擴(kuò)血管藥物等）治療，其中6例水腫消退、1 例未緩解。由此可見，在三唑類抗真菌藥物中，伊曲康唑引起的水腫反應(yīng)最為多見，尤其是用藥劑量達(dá)到400 mg/d 的患者，伏立康唑、氟康唑引起水腫反應(yīng)的報(bào)道較少，未見泊沙康唑引起水腫反應(yīng)的報(bào)道；水腫反應(yīng)多發(fā)生在服藥后1個(gè)月內(nèi)；主要表現(xiàn)為四肢凹陷性水腫，尤其是雙下肢水腫，嚴(yán)重者浮腫可蔓延至全身及頭面部，也有少數(shù)僅表現(xiàn)為眼瞼局部腫脹；大部分水腫反應(yīng)是可逆的，在停藥或換用其他種類抗真菌藥后可消退。

綜上所述，艾沙康唑可誘發(fā)外周水腫，表現(xiàn)為顏面部及四肢不對(duì)稱水腫，停用藥物后可消退。臨床應(yīng)用三唑類抗真菌藥物時(shí)應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測，用藥前詢問患者的藥物不良反應(yīng)史；初始治療時(shí)根據(jù)患者的肝腎功能選擇合適的給藥劑量；用藥過程中注意觀察患者面部及四肢的水腫情況，控制液體攝入量，避免與鈣離子通道拮抗劑合用而導(dǎo)致水腫反應(yīng)加重，并根據(jù)感染控制情況、患者肝腎功能情況調(diào)整劑量，特殊患者可進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測。對(duì)于出現(xiàn)水腫反應(yīng)的患者，程度較輕時(shí)可先密切觀察，中、重度水腫需結(jié)合真菌感染控制情況決定是否停藥，水腫反應(yīng)較嚴(yán)重者可給予利尿治療。