謝珊珊,李葉,2,余玲玲,萬瑾瑾,黃志英,林環(huán)玉,張衛(wèi)芳

(1.南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院藥學(xué)部,南昌 330006; 2.南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)院,南昌 330031;3.南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院康復(fù)科,南昌 330006)

肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension,PAH)是一種血管進行性且預(yù)后不良的疾病,患者肺血管阻力(pulmoncary vasculer resistance,PVR)持續(xù)升高,最終可因右心衰竭而死亡[1]。在2014年的一篇研究中發(fā)現(xiàn)美國1999—2008年所有年齡段人群中,導(dǎo)致死亡的主要疾病便是PAH(29.4%～30.8%)[2]。盡管過去20年間靶向藥物(如內(nèi)皮素受體拮抗劑、5型磷酸二酯酶抑制劑及前列環(huán)素抑制物等)的使用使PAH患者生存率有所上升,但至今仍無有效的治愈手段,患者長期預(yù)后仍不佳[3-4]。我國PAH治療也已經(jīng)達到甚至超過國際領(lǐng)先水平,生存率從20.8%上升至50%[1],但也已進入平臺期[5]。近年來學(xué)者們一直在尋找新的作用機制以開發(fā)新藥。

伊馬替尼于2001年5月首次在美國獲批上市,隨后2002年在我國上市,用于治療慢性粒細胞白血病(chronic myeloid leukemia,CML)、胃腸道間質(zhì)腫瘤(gastro-intestinal stromal tumor,GIST)及皮膚纖維肉瘤等[6]。除具有抗腫瘤作用外,有學(xué)者發(fā)現(xiàn)伊馬替尼還可顯著逆轉(zhuǎn)PAH大鼠肺小動脈重構(gòu),改善血流動力學(xué)參數(shù)及右心室重構(gòu),提高生存期[7]。隨后越來越多臨床試驗也進一步證實了伊馬替尼顯著改善PAH患者血流動力學(xué)及生存期的作用,提示該藥具有治療PAH的巨大潛力[8]。一些國家已經(jīng)嘗試將伊馬替尼超說明書用于PAH的姑息治療[9]。但由于其口服給藥存在嚴重的藥物不良事件,限制伊馬替尼在PAH治療中的應(yīng)用。筆者在本文就伊馬替尼治療PAH的有效性和安全性、作用機制及優(yōu)化新劑型等方面進行綜述,為未來開發(fā)伊馬替尼抗PAH領(lǐng)域提供參考。

1 伊馬替尼治療PAH的有效性和安全性

全球第1例為61歲難治PAH患者,予波生坦、伊洛前列素和西地那非三聯(lián)治療后病情仍進展,在此基礎(chǔ)上聯(lián)合口服伊馬替尼 200 mg·d-1,3個月后患者癥狀明顯改善,紐約心功能級別由Ⅳ級變?yōu)棰蚣?6 min步行距離(6MWD)從230 m提升到383 m、肺外周阻力從1 538 dyne·s·cm-5下降到815 dyne·s·cm-5,心臟指數(shù)從每平方米1.36 L·min-1上升到2.33 L·min-1[10]。之后,陸續(xù)有專家嘗試將伊馬替尼單用或聯(lián)合治療難治性PAH,患者均得到不同程度的獲益[11]。如1例52歲男性,診斷為特發(fā)性PAH(WHO分級Ⅳ期),平均肺動脈壓(mean pulmonary artery pressure,mPAP)為66 mmHg,先后予曲前列環(huán)素、依前列醇聯(lián)合西地那非等治療后癥狀仍無法緩解。由于患者無法行肺移植,加用伊馬替尼4周后,患者PVR下降24%,心臟指數(shù)上升38%,WHO分級升為Ⅲ期,醫(yī)生遂停用所有的正性肌力藥物、西地那非、腎臟替代治療,100%氧氣持續(xù)吸入改為補充氧氣5 L。繼續(xù)予以伊馬替尼5個月后,患者在靜息狀態(tài)下氧飽和度可達93%,mPAP降為59 mmHg[11]。

2010年報道首個伊馬替尼治療PAH患者的安全性、耐受性和有效性的隨機、雙盲、安慰藥對照的2期臨床研究[12]。研究共納入患者59例,患者在給予至少1種常規(guī)PAH治療藥物改善不顯著的基礎(chǔ)上聯(lián)合口服伊馬替尼200 mg·d-1(n=28)或安慰藥(n=31),觀察隨訪6個月。與安慰藥比較,伊馬替尼治療后患者雖然PVR顯著降低,心輸出量(cardiac output,CO)顯著增加,但主要有效終點6MWD僅平均增加約20 m,未見明顯改善(P=0.21)。在治療期間,伊馬替尼組最常見的藥物不良事件是惡心(n=14)、頭痛(n=10)和外周性水腫(n=7),耐受性良好。根據(jù)基線PVR水平進行探索性亞組分析,發(fā)現(xiàn)在PVR≥1 000 dyne·s·cm-5的患者(伊馬替尼組8例,安慰藥組12例)中,伊馬替尼除顯著降低PVR及升高CO外,患者6MWD也明顯改善(平均增加74 m)。而PVR 基線水平<1 000 dyne·s·cm-5患者相應(yīng)功能并未出現(xiàn)相同改善,提示PAH患者血流動力學(xué)損傷程度越高,伊馬替尼獲益越顯著。

2013年,德國HOEPER等[8]開展一項伊馬替尼治療PAH的多中心、隨機、雙盲、安慰藥對照Ⅲ期臨床研究(IMPRES研究)。評估WHO分級Ⅱ-Ⅳ級PAH患者(PVR≥800 dyne·s·cm-5及服用 ≥2 種PAH靶向藥物3個月后仍有癥狀)使用伊馬替尼治療24周的療效和安全性。研究共納入患者202例,41%使用3種 PAH藥物,其余患者使用2種?；颊唠S機分為伊馬替尼組(n=103)和安慰藥對照組(n=99)。伊馬替尼組給予伊馬替尼200 mg·d-1,2周后耐受者增加至400 mg·d-1。研究發(fā)現(xiàn)伊馬替尼可顯著改善患者6MWD及PVR。兩組患者在WHO功能分級、臨床惡化時間及死亡率方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義。安全性方面,伊馬替尼組較安慰藥組嚴重藥物不良事件(44%vs.30%)和中斷治療事件(33%vs.18%)更常見。

來自IMPRES研究中144例患者進入下一個更長期的擴展研究(IMPRES擴展研究)[13]。IMPRES擴展研究中,安慰藥組78例轉(zhuǎn)而服用伊馬替尼,共隨訪204周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)擴展研究中PAH患者在給予伊馬替尼后,6MWD進一步得到改善。但93.8%患者最終停止擴展研究,其中31.3%患者是由于不良事件導(dǎo)致停藥,9例在終止前完成擴展研究,嚴重和意外不良事件頻繁發(fā)生,包括硬膜下血腫、研究結(jié)束后30 d內(nèi)或期間死亡等。該研究表明,盡管伊馬替尼能改善PAH患者的運動及功能等級,但大多數(shù)患者無法耐受其不良反應(yīng)。隨后陸續(xù)有小樣本的觀察性臨床研究也進一步證實伊馬替尼治療PAH患者可顯著改善患者血流動力學(xué)、心功能分級及患者生活治療,但是其安全性仍然是限制藥物推廣用于PAH治療的主要原因[14]。

2 伊馬替尼改善PAH的機制

肺血管炎癥和血管重構(gòu)是所有PAH的共同特征,在PAH發(fā)生發(fā)展的病理生理過程中起重要作用。其中,肺血管重構(gòu)病理改變包括血管內(nèi)皮損傷、肺動脈平滑肌細胞(pulmonary artery smooth muscle cell,PASMC)過度增殖、遷移和收縮。已報道多種生長因子參與PASMCs的過度增殖和遷移,包括PDGF、成纖維細胞生長因子(fibroblast growth factor,FGF)和表皮生長因子(epidemal growth factor,EGF)[15]。PDGF受體(PDGFRs)屬于跨膜受體酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinases,PTKs)家族,PDGF可通過與其受體結(jié)合導(dǎo)致PTK的自磷酸化和激酶活性的增加。

伊馬替尼作為一種小分子蛋白酪氨酸酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor,TKI),可有效抑制BCR-ABL酪氨酸激酶以及Kit、盤狀結(jié)構(gòu)域受體(discoidin domain receptor,DDR)1和2、集落刺激因子受體(colony stimulating factor receptor,CSF-1R)和血小板衍生生長因子受體(platelet derived growth factor receptor,PDGFR)α和β。體外研究發(fā)現(xiàn),伊馬替尼可顯著抑制PDGF誘導(dǎo)的大鼠、小鼠和人PASMCs增殖,同時顯著促進PDGF誘導(dǎo)PAH患者來源PASMCs凋亡[16]。體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn),伊馬替尼可通過抑制PDGFR磷酸化及其下游信號通路,逆轉(zhuǎn)實驗PAH動物(包括野百合堿和低氧誘導(dǎo)兩種模型)的血流動力學(xué)、右心室肥厚情況,顯著改善PAH動物生存期。隨后的研究發(fā)現(xiàn),除了抑制PDGFR外,伊馬替尼還抑制其他激酶如c-kit和Abl。PAH重構(gòu)血管中可檢測到c-kit(+)造血祖細胞和肥大細胞的增殖。給予伊馬替尼治療的PAH患者中循環(huán)c-kit(+)造血祖細胞及肥大細胞顯著下降,并與PVR有關(guān)[17]。伊馬替尼治療缺氧誘導(dǎo)的PAH小鼠肺動脈外膜中c-kit+/FcεRIα-/類胰蛋白酶-細胞募集顯著降低[18]。提示c-kit可能也是伊馬替尼治療PAH的潛在機制之一。

3 伊馬替尼治療PAH新劑型

由于PAH的病灶為肺部,因此伊馬替尼優(yōu)化新劑型用于PAH治療的研究熱點主要集中在伊馬替尼靶向肺部的藥物傳遞系統(tǒng)(drug delivery systems,DDS)。包括納米藥物傳遞系統(tǒng)(nanoparticle-mediated drug delivery systems,Nano-DDS)和吸入制劑等。

Nano-DDS一般由多種材料和結(jié)構(gòu)組成,包括膠束、脂質(zhì)體、樹狀大分子和聚合物[19]。Nano-DDS的使用可以提高治療藥物的療效和安全性,并克服毒性、低水溶性和生物利用度等缺點。目前對于伊馬替尼Nano-DDS的研究仍然處于臨床前的動物水平[20-21]。2015年,日本AKAGI等發(fā)現(xiàn)氣管內(nèi)給予伊馬替尼Nano-DDS,可顯著抑制MCT誘導(dǎo)的PAH大鼠肺動脈平滑肌細胞增殖,改善血流動力學(xué)、肺血管重構(gòu)和右心室肥厚。體外釋放實驗發(fā)現(xiàn)伊馬替尼制成Nano-DDS分布粒徑窄,包封效率高,且藥物具有緩釋特性。大鼠藥動學(xué)研究發(fā)現(xiàn)相較于氣管內(nèi)給予伊馬替尼注射制劑,伊馬替尼Nano-DDS氣管內(nèi)給藥消除半衰期(t1/2β)顯著延長3倍,體內(nèi)平均滯留時間(mean residence time,MRT)延長2倍[20]。因此,伊馬替尼Nano-DDS可通過緩釋并減少體循環(huán)的吸收,從而提高伊馬替尼在肺局部的治療效果,降低全身副作用的可能性。伊馬替尼Nano-DDS氣管內(nèi)給藥的劑量為(1 mg·kg-1)遠低于普通制劑(50 mg·kg-1)[7,17],理論上出現(xiàn)劑量相關(guān)的不良反應(yīng)更少。綜上所述,伊馬替尼Nano-DDS在治療PAH過程中可表現(xiàn)出良好的耐受性和有效性,開發(fā)為治療PAH的藥物具有廣闊的前景,后續(xù)還需要臨床試驗來確定伊馬替尼Nano-DDS對于PAH治療的有效性和安全性。

伊馬替尼吸入制劑是以氣霧劑形式經(jīng)氣管給藥,從而解決口服制劑治療PAH耐受性差的問題。相較于口服,伊馬替尼氣管內(nèi)給藥具有更高的肺濃度/血藥濃度[22]。此前有報道稱有一種新型的吸入式EGFR抑制劑可用于治療慢性阻塞性肺疾病和PAH[23],另一種多激酶抑制劑索拉非替尼的吸入制劑對PAH治療有效[24],而對于伊馬替尼,已有實驗證明其制備氣霧劑型的可行性,且相對于其他藥物(厄洛替尼、吉非替尼)能夠產(chǎn)生更均勻、細小、穩(wěn)定的液滴[25]。目前正在進行臨床試驗的伊馬替尼吸入制劑AV-101,是Aerovate Therapeutics公司開發(fā)的吸入用伊馬替尼干粉,該產(chǎn)品由伊馬替尼顆粒膠囊組成,與干粉吸入器裝置結(jié)合使用。在一項單中心、安慰藥對照、隨機的Ⅰ期臨床研究[22]中,評估AV101在健康成人受試者中藥動學(xué)和安全性/耐受性。研究共納入受試者82例,其中48例行單次劑量爬坡(single ascending dose,SAD)實驗,其余34例行多次劑量爬坡(multiple ascending dose,MAD)實驗。SAD實驗中,30例給予單劑量(1、3、10、30 或90 mg)的AV101,每個劑量5例,10例給予安慰藥對照,另外8例給予口服伊馬替尼 400 mg。MAD實驗中,25例受試者給予AV101(10、30或90 mg),每天2次,其余9例給予安慰藥,連續(xù)服藥7 d。研究發(fā)現(xiàn)伊馬替尼血漿峰濃度出現(xiàn)在吸入后3 h,單次吸入AV101的伊馬替尼血漿暴露量顯著低于口服。吸入90 mg,每天2次,連續(xù)7 d的伊馬替尼穩(wěn)態(tài)血藥濃度也顯著低于口服。82例健康志愿者在接受AV-101治療后最常見的藥物不良事件為咳嗽(n=7)和頭痛(n=4),受試者均耐受性良好,未報告嚴重不良事件。在非人靈長類動物中給予AV-101吸入6個月,毒理學(xué)數(shù)據(jù)也表明AV-101長期安全性好[22]。2021年下半年開始已經(jīng)啟動治療PAH的臨床Ⅱb/Ⅲ期臨床研究(IMPAHCT,NCT05036135及IMPAHCT-FUL研究,NCT05557942)[26-27]。該Ⅱb/Ⅲ期臨床研究將入組WHO分級Ⅱ～Ⅳ期的PAH患者,預(yù)計納入462例受試者,Ⅱb期研究部分將使用10、35、70 mg,每天2次,從而確定后續(xù)Ⅲ期臨床劑量。Ⅱb期主要終點為安慰藥校正后的PVR變化。Ⅲ期主要終點為治療24周后安慰藥校正的6MWD變化。預(yù)計2025年研究結(jié)果將完成并公布。研究者依據(jù)Ⅰ期臨床研究及體外數(shù)據(jù)推測,患者伊馬替尼肺暴露量在給予AV101 吸入35 mg,每天2次與口服伊馬替尼400 mg相似。

AeramiTherapeutics公司開發(fā)的另一種吸入制劑為伊馬替尼吸入用溶液AER-901,包含伊馬替尼和已在歐洲成功上市的FOX?MOBILE智能霧化吸入裝置。Fox是一種呼吸驅(qū)動的智能霧化器,通過控制流速和體積使 AER-901比粉末狀更深地沉積在肺部和小氣道中。2021年2月,杭州暢溪制藥有限公司與Aerami Therapeutics公司簽署中國 Aerami PAH藥物裝置聯(lián)合使用許可協(xié)議,并在同年12月完成隨機、雙盲、安慰藥對照、劑量遞增1期臨床試驗(NCT04903730)。試驗共納入健康受試者83例,旨在評估健康成年志愿者單次和多次吸入AER-901的安全性、耐受性和藥動學(xué)[28],結(jié)果表明AER-901可以提高藥物吸收和劑量一致性,減少咳嗽等。由于Ⅰ期試驗所得數(shù)據(jù)和結(jié)果的支持,Aerami Therapeutics公司在2023年2月宣布將擴大AER-901治療PAH的開發(fā)項目。非常期待相應(yīng)結(jié)果的公布以及后續(xù)臨床研究的開展,為伊馬替尼吸入制劑治療PAH提供新的治療方案。

4 結(jié)束語

PAH是一種目前無法治愈的疾病,可導(dǎo)致患者肺部血管變窄,阻塞或結(jié)構(gòu)破壞。繼而導(dǎo)致肺動脈壓持續(xù)升高,心臟負荷增加,心肌乏力,最終患者因右心衰竭而危及性命。伊馬替尼作為具有PDGF-Rs、c-KIT和 BCR-ABL 3個靶點的TKI,其口服制劑在其臨床Ⅲ期試驗中對PAH患者肺血流動學(xué)及運動耐力改善具有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義,盡管如此,由于存在嚴重的不良反應(yīng)以致該項適應(yīng)證未能獲批。靶向肺部的DDS可通過吸入給藥將伊馬替尼直接遞送至病灶,避免口服伊馬替尼的肝臟一過性代謝,顯著減少治療所需藥物劑量,減少系統(tǒng)暴露量,毒副作用小,具有十分重要的臨床意義。藥物在肺部沉積率是影響藥物療效的關(guān)鍵因素。肺部沉積率又受到藥物粒子的性質(zhì)(粒徑、粒徑分布、藥物分散狀態(tài)),載體,設(shè)備,外界環(huán)境等方面的影響。目前伊馬替尼靶向肺部的Nano-DDS制劑已有臨床前數(shù)據(jù),其吸入制劑正在開展臨床試驗,以上都體現(xiàn)了伊馬替尼靶向肺部DDS治療PAH的可行性,相信在不久的將來,伊馬替尼靶向肺部DDS將獲批PAH適應(yīng)證。

除伊馬替尼外,有學(xué)者發(fā)現(xiàn)部分小分子TKI也具有改善PAH的作用。臨床研究表明索拉非尼[29]和索拉替尼[30]對改善難治性PAH患者的癥狀和血流動力學(xué)指標(biāo)均有良好效果,或是難治性PAH患者一種替代策略。另外,動物水平也發(fā)現(xiàn)如舒尼替尼[31]、帕納替尼[32]、瑞戈非尼[33]、蘆可替尼[34]、達克替尼[35]和埃克替尼[36]可改善PAH動物肺血管重塑,改善血流動力學(xué)水平。有趣的是,還有一些小分子TKI卻發(fā)現(xiàn)可促進PAH進程,尤其是達沙替尼[37-38]。小分子酪氨酸激酶在PAH中的雙刃劍作用可能與他們作用靶點不同有關(guān)[39]。未來希望隨著小分子TKI治療PAH研究的深入,除伊馬替尼外,將會有更多的同類藥品供患者選擇。