龐婕,郭玉竹,駱繼業(yè)

(1.連云港市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部,連云港 222023;2.南京醫(yī)科大學(xué)康達(dá)學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部,連云港 222023;3.連云港市第一人民醫(yī)院急診內(nèi)科,連云港 222023)

1 病例介紹

患者,男,79歲,體質(zhì)量70 kg。2022年10月19日因“煩渴5 d,納差乏力伴惡心、嘔吐2 d”收治連云港市第一人民醫(yī)院急診重癥監(jiān)護(hù)室。既往體健,20余年前行膽囊切除術(shù),否認(rèn)糖尿病和甲狀腺功能障礙史,否認(rèn)家族惡性腫瘤史,否認(rèn)藥物和食物過(guò)敏史,無(wú)外傷、輸血史?；颊?021年8月18日行腹部增強(qiáng)CT示右腎上極見(jiàn)巨大團(tuán)塊樣軟組織密度影,最大橫截面約107 mm×111 mm,腹膜后可見(jiàn)數(shù)枚增大淋巴結(jié),較大者約23 mm×10 mm,2021年9月5日腎穿刺病理見(jiàn)透明細(xì)胞癌,診斷為腎透明細(xì)胞癌伴腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(T2bN1M0 Ⅲ期)。在我院腫瘤科治療期間家屬拒絕鉑類(lèi)化療,2021年11月11日—2022年10月7日接受免疫治療13個(gè)周期,方案:替雷利珠單抗(商品名:百澤安,百濟(jì)神州生物科技有限公司,批號(hào):S20190045,規(guī)格:10 mL:100 mg)200 mg,靜脈滴注(第1天),21 d為一個(gè)周期,治療過(guò)程順利。治療期間曾使用康艾注射液、注射用香菇多糖,規(guī)律監(jiān)測(cè)血糖水平,空腹血糖穩(wěn)定在約5 mmol·L-1,多次行甲狀腺功能檢查無(wú)異常。2022年10月14日患者無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)煩渴、多飲、多尿,2022年10月17日出現(xiàn)納差、乏力、惡心、嘔吐等癥狀,并逐漸加重。2022年10月19日11:16至本院急診就醫(yī),查隨機(jī)血糖>33.3 mmol·L-1(↑),血酮體定性試驗(yàn)陽(yáng)性;血?dú)夥治?pH值 7.03(↓),氧分壓15.96 kPa(↑),二氧化碳分壓2.261 kPa(↓),實(shí)際碳酸氫鹽4.5 mmol·L-1(↓),全血剩余堿-24.6 mmol·L-1(↓),乳酸2.0 mmol·L-1(↑);血常規(guī):白細(xì)胞14.19×109·L-1(↑),中性粒細(xì)胞比率94.4%(↑),紅細(xì)胞4.19×1012·L-1(↓),血紅蛋白132 g·L-1,C反應(yīng)蛋白7.35 mg·L-1(↑);尿沉渣定量:酮體2+,尿糖4+;電解質(zhì):鉀7.89 mmol·L-1(↑),鈉119 mmol·L-1(↓),鈣2.04 mmol·L-1(↓),磷3.23 mmol·L-1(↑),鎂1.34 mmol·L-1(↑);腎功能:肌酐492.6 μmol·L-1(↑),尿素氮35.70 mmol·L-1(↑);血淀粉酶616 U·L-1(↑)。頭顱、胸腹部CT平掃:腦內(nèi)多發(fā)腔梗灶,兩肺紋理增多,右腎區(qū)巨大軟組織腫塊影。患者病情危重,收入監(jiān)護(hù)病房救治。

入院查體:體溫36.5 ℃,脈搏101次·min-1,呼吸24次·min-1,血壓157/62 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)?；颊呱裰灸：?檢查欠合作,保留導(dǎo)尿。入院后完善輔助檢查,隨機(jī)血糖35.8 mmol·L-1(↑),糖化血紅蛋白8.3%(↑);甲狀腺功能:促甲狀腺素(thyroid-stimulating hormone,TSH)7.05 mU·L-1(↑),游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)2.84 pmol·L-1(↓),游離四碘甲狀腺原氨酸(FT4)5.77 pmol·L-1(↓);血常規(guī):白細(xì)胞13.81×109·L-1(↑),中性粒細(xì)胞比率92.6 %(↑),紅細(xì)胞3.83×1012·L-1(↓),血紅蛋白119 g·L-1(↓);血?dú)夥治?pH 7.15(↓),氧分壓20.083 kPa(↑),二氧化碳分壓3.724 kPa(↓),實(shí)際碳酸氫鹽10.8 mmol·L-1(↓),全血剩余堿-15.5 mmol·L-1(↓),乳酸1.9 mmol·L-1(↑);電解質(zhì):鉀6.37 mmol·L-1(↑),鈉121.1 mmol·L-1(↓),鈣2.66 mmol·L-1(↑),磷2.85 mmol·L-1(↑),鎂1.35 mmol·L-1(↑);腎功能:肌酐471.7 μmol·L-1(↑),尿素氮31.1 mmol·L-1(↑);N-末端腦鈉肽前體438.89 pg·mL-1(↑);肌酸激酶469 U·L-1(↑),肌酸激酶同工酶16.7 ng·mL-1(↑),余指標(biāo)無(wú)明顯異常。

入院診斷糖尿病酮癥酸中毒,甲狀腺功能減退,電解質(zhì)紊亂,腎惡性腫瘤,給予大量補(bǔ)液、胰島素降糖、維持電解質(zhì)平衡及內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、營(yíng)養(yǎng)支持等綜合治療。主要藥物治療方案:胰島素注射液50 U持續(xù)靜脈泵入(0.1 U·kg-1·h-1)降糖,根據(jù)血糖水平調(diào)整胰島素用量;復(fù)方醋酸鈉林格2 000 mL靜脈滴注補(bǔ)液,根據(jù)電解質(zhì)水平、尿量、心功能以及腎功能調(diào)整補(bǔ)液量和速度;左甲狀腺素片25 μg,qd,po;注射用鹽酸羅沙替丁75 mg,q12h,靜脈推注抑酸等。入院第4天,患者神志清楚,無(wú)惡心、嘔吐等不適癥狀。復(fù)查空腹血糖8.48 mmol·L-1(↑),血酮體定性試驗(yàn)陰性;空腹胰島素17.88 pmol·L-1(↓),空腹C肽63.80 pmol·L-1(↓);糖尿病自身抗體:谷氨酸脫羧酶抗體(antibody to glutamic acid decarboxylase,GAD)、胰島素自身抗體(insulin autoantibodise,IAA)和絡(luò)氨酸激酶抗體(leucosine kinase antibody,IA2)均陰性;甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體、甲狀腺球蛋白抗體均陰性;血?dú)夥治?pH 7.37,氧分壓18.354 kPa(↑),二氧化碳分壓4.788 kPa,實(shí)際碳酸氫鹽20.3 mmol·L-1,全血剩余堿-4.5 mmol·L-1(↓),乳酸1.1 mmol·L-1;血常規(guī):白細(xì)胞8.10×109·L-1,中性粒細(xì)胞比率86.3%(↑),紅細(xì)胞3.34×1012·L-1(↓),血紅蛋白105 g·L-1(↓);電解質(zhì):鉀4.21 mmol·L-1,鈉135.3 mmol·L-1(↓),鈣2.02 mmol·L-1,磷1.01 mmol·L-1,鎂0.95 mmol·L-1;腎功能:肌酐267.9 μmol·L-1(↑),尿素氮20.5 mmol·L-1(↑);尿沉渣定量:酮體陰性,尿糖4+;血淀粉酶71 U·L-1;N-末端腦鈉肽前體196.43 pg·mL-1(↑);肌酸激酶109 U·L-1,肌酸激酶同工酶6.8 ng·mL-1(↑);血皮質(zhì)醇、促腎上腺皮質(zhì)激素、性激素、24 h尿鈉無(wú)明顯異常。垂體磁共振成像檢查無(wú)異常,甲狀腺B超檢查無(wú)異常。經(jīng)多學(xué)科會(huì)診,綜合患者病例資料,考慮為替雷利珠單抗導(dǎo)致自身免疫性多內(nèi)分泌腺綜合征(autoimmune polyendocrine syndrome,APS),調(diào)整降糖方案門(mén)冬胰島素注射液早16 U、午8 U、晚12 U,餐前15 min聯(lián)合甘精胰島素注射液14 U,睡前皮下注射,口服左甲狀腺素片治療,暫停使用雷替利珠單抗免疫治療。住院期間依據(jù)患者血糖水平調(diào)整胰島素用量。入院第28天復(fù)查血?dú)?、血常?guī)、電解質(zhì)、心肌酶譜等指標(biāo)基本恢復(fù)正常。確定降糖方案:門(mén)冬胰島素注射液早14 U-午6 U-晚10 U,餐前15 min,甘精胰島素注射液10 U,睡前皮下注射,監(jiān)測(cè)血糖:空腹血糖6.8 mol·L-1,早餐后2 h血糖7.0 mol·L-1,午餐前血糖6.4 mol·L-1,午餐后2h血糖6.2 mol·L-1,晚餐前血糖6.1 mol·L-1,晚餐后2 h血糖8.0 mol·L-1,睡前血糖4.8 mol·L-1。2022年11月22日,患者生命體征平穩(wěn),病情好轉(zhuǎn)出院。2022年12月7日返院復(fù)查,患者已無(wú)煩渴、納差、乏力等不適癥狀,胰腺和甲狀腺功能未恢復(fù),繼續(xù)予胰島素和左甲狀腺素治療,腫瘤處于緩解狀態(tài)暫未重新啟用替雷利珠單抗免疫治療。

2 討論

2.1藥物不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性分析 本例患者因原發(fā)性腎透明細(xì)胞癌伴腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(T2bN1M0 Ⅲ期)行替雷利珠單抗免疫治療13個(gè)周期,治療期間規(guī)律監(jiān)測(cè)空腹血糖和甲狀腺功能無(wú)異常。依據(jù)諾氏藥物不良反應(yīng)評(píng)價(jià)量表:替雷利珠單抗藥品說(shuō)明書(shū)中明確描述可能導(dǎo)致免疫相關(guān)性內(nèi)分泌疾病,既往有文獻(xiàn)報(bào)道程序性死亡受體-1(programmed deathe-1,PD-1)抑制劑可導(dǎo)致APS(1分)[1-3];該藥半衰期為13.3 d,終末半衰期約為26 d,患者在連續(xù)使用13周期,末次使用7 d后出現(xiàn)煩渴、納差等癥狀,用藥與不良反應(yīng)出現(xiàn)存在明確時(shí)間關(guān)系(2分);停藥并給予降糖等相應(yīng)治療措施后患者臨床癥狀明顯緩解(1分);患者臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)可證實(shí)該不良反應(yīng)(1分);檢索文獻(xiàn)未見(jiàn)有腎惡性腫瘤導(dǎo)致胰腺和甲狀腺功能障礙相關(guān)報(bào)道,所有其他合并用藥亦無(wú)相關(guān)報(bào)道,該患者不存在其他可單獨(dú)引起此不良反應(yīng)的原因(2分),諾氏評(píng)分(7分)。綜上所述,該患者很可能是由替雷利珠單抗引起APS。

2.2藥品不良反應(yīng)情況和處置 替雷利珠單抗是我國(guó)自主研發(fā)的一種新型人源化IgG4型PD-1抑制劑,通過(guò)阻斷免疫抑制分子,重新激活效應(yīng)T細(xì)胞特異性殺傷腫瘤細(xì)胞而發(fā)揮抗腫瘤作用[4-5]。隨著PD-1抑制劑在臨床的推廣應(yīng)用,其免疫相關(guān)不良事件(immune-related adverse events,irARs)也陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)和報(bào)道。內(nèi)分泌腺體是irARs常見(jiàn)受累靶器官,可累及垂體、甲狀腺、胰腺、腎上腺等,從而引起相應(yīng)的內(nèi)分泌功能紊亂,常見(jiàn)類(lèi)型甲狀腺功能異常、1型糖尿病、自身免疫性垂體炎和原發(fā)性腎上腺功能減退的發(fā)病率分別為7%、2%、0.4%和0.1%[6-8]。替雷利珠單抗所致內(nèi)分泌irARs多為單個(gè)腺體受累,目前尚無(wú)2個(gè)及以上腺體同時(shí)受累的個(gè)案報(bào)道[9]。

PD-1抑制劑致胰腺損傷發(fā)生率極低,但可導(dǎo)致危及生命的嚴(yán)重不良反應(yīng)。本例患者內(nèi)分泌腺體損傷以1型糖尿病為首發(fā)表現(xiàn),依據(jù)2012年日本糖尿病協(xié)會(huì)提出的暴發(fā)性1型糖尿病(fulminant type 1 diabetes mellitus,FT1DM)診斷標(biāo)準(zhǔn)[10],患者在治療8個(gè)周期后出現(xiàn)以下癥狀,①突發(fā)煩渴、多飲、多尿等典型高血糖癥狀,5 d內(nèi)病情進(jìn)展迅速為糖尿病酮癥酸中毒(diabetic ketoacidosis,DKA);②第1次就診血糖≥16.0 mmol·L-1,糖化血紅蛋白<8.5%;③空腹血清C肽<0.1 nmol·L-1,考慮為FT1DM。同時(shí)甲狀腺功能檢查提示患者存在甲狀腺功能減退。此患者同時(shí)存在FT1DM、DKA和甲狀腺功能減退,可診斷為APS[11]。

APS是由免疫耐受缺失引起的以多發(fā)性內(nèi)分泌腺功能障礙為主要臨床表現(xiàn)的綜合征,主要分為APS-Ⅰ和APS-Ⅱ兩個(gè)亞型。其中APS-Ⅱ亞型更為多見(jiàn),主要臨床表現(xiàn)為1型糖尿病、原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥和自身免疫性甲狀腺疾病,上述3種疾病中出現(xiàn)任意2種即可診斷為APS-Ⅱ[11]。目前尚無(wú)明確的PD-1抑制劑相關(guān)的APS發(fā)病率統(tǒng)計(jì),本研究為使用新型PD-1抑制劑替雷利珠單抗后新發(fā)的APS病例。替雷利珠單抗導(dǎo)致APS的發(fā)病機(jī)制不明,可能與免疫細(xì)胞過(guò)度活化導(dǎo)致自身免疫損傷有關(guān)[6,12]。查閱資料有關(guān)APS的報(bào)道均為個(gè)案報(bào)道[1-3,13],以兩軸系內(nèi)分泌腺受累為主,主要類(lèi)型為甲狀腺功能減退/腎上腺皮質(zhì)功能減退合并1型糖尿病;與其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑相比,PD-1抑制劑更易誘發(fā)APS,其中又以帕姆單抗最為常見(jiàn);不同腺體發(fā)病時(shí)間不一,大部分在啟用免疫治療6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)癥狀,臨床表現(xiàn)無(wú)特異性;一般依據(jù)內(nèi)分泌腺損傷部位和程度采取相應(yīng)的藥物治療,絕大部分患者需要外源性激素長(zhǎng)期替代治療。本文報(bào)道患者發(fā)病特點(diǎn)與文獻(xiàn)資料基本一致,但出現(xiàn)癥狀周期更長(zhǎng),極易造成漏診。自身抗體在APS的疾病診斷和預(yù)后隨訪中具有重要作用[12],但本案例患者糖尿病自身抗體和甲狀腺自身抗體均為陰性,多項(xiàng)研究亦表明罹患APS患者中自身抗體陽(yáng)性率并不高[1,13],因此PD-1抑制劑導(dǎo)致的內(nèi)分泌irARs與自身抗體之間的關(guān)系并不十分明確,這給臨床患者風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估帶來(lái)一定的困難。

在治療方面,根據(jù)患者病情分級(jí)采取不同的治療措施。依據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所頒布的不良反應(yīng)通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)(common terminology criteria for adverse events,CTCAE)分級(jí)[14],該患者發(fā)生DKA危及生命,嚴(yán)重程度達(dá)到4級(jí),應(yīng)及時(shí)啟用胰島素和左甲狀腺素替代治療,緊急進(jìn)行多學(xué)科會(huì)診,暫停替雷利珠單抗治療直至臨床癥狀緩解和血糖得到控制。患者同時(shí)出現(xiàn)高血糖和甲狀腺功能減退,需要綜合判斷確定藥物治療方案,特別是在糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物的使用方面仍存在爭(zhēng)議[7]。PD-1抑制劑相關(guān)1型糖尿病患者胰腺的損傷是永久性的,不因停藥而逆轉(zhuǎn),因此患者需要長(zhǎng)期依賴(lài)外源性胰島素來(lái)穩(wěn)定血糖水平。同時(shí)需要綜合患者病情判斷是否需要重啟免疫治療。該患者返院復(fù)查腫瘤處于緩解狀態(tài),且家屬繼續(xù)治療意愿不強(qiáng),所以未再啟用免疫治療。

目前PD-1抑制劑導(dǎo)致的內(nèi)分泌irARs已經(jīng)引起臨床的廣泛關(guān)注。筆者建議臨床在啟動(dòng)PD-1抑制劑治療前,詳細(xì)詢問(wèn)患者既往是否有內(nèi)分泌疾病和自身免疫性疾病病史,開(kāi)展血糖水平、甲狀腺功能和腎臟功能等基線調(diào)查,在免疫治療期間密切監(jiān)測(cè)患者內(nèi)分泌相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化情況,并定期做好隨訪工作,可及時(shí)發(fā)現(xiàn)藥物相關(guān)內(nèi)分泌irARs,避免發(fā)生危及患者生命的嚴(yán)重藥物損害,以達(dá)到提高臨床用藥安全的目標(biāo)。