伊 鵬,李翠玲,黃新疆,曾春華

(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)療中心 廣東省兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心,廣東 廣州 510623)

下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤(hypothalamic hamartoma,HH)又稱灰結(jié)節(jié)錯(cuò)構(gòu)瘤、下丘腦神經(jīng)元錯(cuò)構(gòu)瘤。錯(cuò)構(gòu)瘤不是真正的腫瘤,是器官內(nèi)正常組織的錯(cuò)誤組合與排列。錯(cuò)構(gòu)瘤生長緩慢,可發(fā)生在全身任何部位,極少惡性變。HH主要由異位腦灰質(zhì)、神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和纖維束等組成。發(fā)病率約為 1/50萬～1/100萬,多數(shù)在嬰幼兒期發(fā)病,男女比例約1.52∶1[1]。2007年世界衛(wèi)生組織在關(guān)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的分類中,將HH歸于類腫瘤病變[2]。其臨床表現(xiàn)主要為中樞性性早熟和癡笑樣癲癇。此外,也有部分HH患兒伴發(fā)認(rèn)知功能障礙和其他類型癲癇(如癲癇大發(fā)作、全身發(fā)作等),也見無癥狀病例報(bào)道[3]。

既往主張表現(xiàn)為單純性早熟的HH患兒首選手術(shù)治療。自1980年,促性腺激素釋放激素類似物 (gonadotropin releasing hormone analogue, GnRHa)成為中樞性性早熟的首選治療方案[3-4]。本文通過對GnRHa治療HH導(dǎo)致性早熟患兒5例進(jìn)行回顧性分析,旨在為臨床提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1病例選擇 選取2017年5月至2021年5月廣州醫(yī)科大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)療中心診治的HH患兒5例。納入標(biāo)準(zhǔn):①有性早熟的臨床表現(xiàn):女孩表現(xiàn)為乳腺發(fā)育,陰道出血,陰毛生長等。男孩表現(xiàn)為睪丸陰莖增大,陰毛生長等。②頭顱磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)檢查明確診斷HH。③排除其他疾病因素以及飲食藥物因素導(dǎo)致的性早熟的可能。

1.2資料收集和治療方案 收集患兒的一般資料和臨床表現(xiàn)(性別、身高、體重、初診年齡、主要癥狀、主要體征、初診骨齡、頭顱MRI檢查)、實(shí)驗(yàn)室檢查、療效評價(jià)。

1.2.1實(shí)驗(yàn)室檢查 GnRHa激發(fā)試驗(yàn)采用的藥物是醋酸曲普瑞林注射液0.1 mg,靜脈注射,劑量按照2.5 μg/kg,最大不超過0.1 mg。若促黃體生成素(luteinizing hormone,LH)基礎(chǔ)值大于10 IU/L,不再進(jìn)行性激素激發(fā)實(shí)驗(yàn)。于注射前(基礎(chǔ)值)和注射后30、60、90、120 min分別采血測定血清促卵泡激素(follicle stimulating hormone, FSH)和LH。當(dāng)LH峰值大于10 IU/L認(rèn)為性腺軸功能已經(jīng)啟動,判定為中樞性性早熟。當(dāng)患兒使用GnRHa治療3次后復(fù)查簡易GnRHa激發(fā)試驗(yàn),只采集注射前(基礎(chǔ)值)和注射后60 min的血,測定血清FSH和LH。

1.2.2治療方案 ①使用醋酸亮丙瑞林注射液(3.75 mg)或醋酸曲普瑞林注射液(3.75 mg)抑制性發(fā)育治療, 起始劑量約為100 μg/kg,每月1針。根據(jù)后續(xù)性發(fā)育的變化情況,調(diào)整藥物的劑量。維持劑量100 μg/kg,如果性發(fā)育明顯減緩,將給以藥物減量至60～80 μg/kg。根據(jù)每個(gè)患兒的情況,給以復(fù)查子宮卵巢超聲,性激素,骨齡。②避免服用人參、燕窩、鹿茸、動物卵巢胎盤等。避免大量使用糖皮質(zhì)激素類藥物,避免誤服避孕藥物。

2 結(jié) 果

2.1一般資料和臨床表現(xiàn) 5例患兒中,女性3例,男性2例。初診年齡為6月～8歲。女童主要表現(xiàn)為乳腺發(fā)育和陰道出血,男童主要表現(xiàn)為陰莖睪丸增大。初診骨齡均有超前,頭顱MRI檢查均發(fā)現(xiàn)下丘腦灰結(jié)節(jié)區(qū)有占位性病變。見表1。

表1 患兒一般資料

2.2實(shí)驗(yàn)室檢查 5例患兒均行GnRHa激發(fā)試驗(yàn)和簡易GnRHa激發(fā)試驗(yàn),見表2～3。

表2 GnRHa激發(fā)試驗(yàn)

表3 簡易GnRHa激發(fā)試驗(yàn)

2.3療效評價(jià) 5例患兒性激素水平均明顯下降。病例1月經(jīng)消失,乳腺從B2期減小到B1期。病例2和5的陰莖睪丸沒有進(jìn)一步增大。病例3和4乳腺從B3期減小到B2期。見表4。

表4 治療藥物效果評價(jià)

經(jīng)過治療3次以后,總體FSH和LH值均獲得明顯下降。除LH 0 min,治療后FSH 0 min,FSH 60 min及LH 60 min較治療前降低,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 FSH和LH治療前后比較

3 討 論

HH并非真正的腫瘤,而是一種異位的神經(jīng)組織塊,起源于下丘腦乳頭體和灰結(jié)節(jié)間,向下生長至腳間窩的蛛網(wǎng)膜下腔,由內(nèi)分泌神經(jīng)元纖維和膠質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成[5]。國外報(bào)道女性多于男性。本病多在兒童期發(fā)病,主要臨床表現(xiàn)為癡笑樣癲癇,性早熟,行為異常及智力低下等[6]。癡笑樣癲癇表現(xiàn)為發(fā)作性傻笑,持續(xù)數(shù)秒或者數(shù)十秒,發(fā)作時(shí)意識清醒,每天可反復(fù)發(fā)作。女孩性早熟表現(xiàn)為乳腺發(fā)育,陰毛生長,月經(jīng)初潮等。男孩性早熟表現(xiàn)為陰囊陰莖增大,外陰色素沉著,陰毛生長等。性早熟是由于錯(cuò)構(gòu)瘤可釋放促性腺激素釋放激素,進(jìn)而刺激垂體分泌促性腺激素所導(dǎo)致。癡笑樣癲癇與錯(cuò)構(gòu)瘤有異常放電或錯(cuò)構(gòu)瘤分泌致癇神經(jīng)肽有關(guān)。也要注意HH少見的臨床表現(xiàn),比如陣發(fā)性強(qiáng)直性眼偏斜[7],糖尿病[8],嬰兒痙攣[9],神經(jīng)纖維瘤[10]。

HH發(fā)病原因可能為中線神經(jīng)管閉合不全所致。它可單獨(dú)存在,也可以同時(shí)伴有其他發(fā)育異常,如胼胝體缺如,視隔發(fā)育不良,灰質(zhì)異位和大腦半球發(fā)育不良等。MRI檢查顯示腳間池內(nèi)相當(dāng)于乳頭體,灰結(jié)節(jié)和垂體柄處有等信號腫物。HH分為2個(gè)類型:Ⅰ型為“有蒂型”,表現(xiàn)為HH附著于灰結(jié)節(jié)、乳頭體或兩者間,下丘腦無變形,此類患者表現(xiàn)為性早熟或無癥狀,首選藥物治療;Ⅱ型為“無蒂型”,指HH有廣泛的基底面并長入下丘腦和第三腦室,導(dǎo)致下丘腦和第三腦室變形,此類患者表現(xiàn)為癡笑樣癲癇及認(rèn)知功能障礙,首選手術(shù)切除病灶[11]。

通過全外顯子測序的方式檢測切除的錯(cuò)構(gòu)瘤標(biāo)本和外周血,在37%的HH導(dǎo)致的癡笑樣癲癇患者中,可發(fā)現(xiàn)位于Hedgehog信號通路上的基因突變[12],例如GLI3基因突變[13]。GLI3基因突變會導(dǎo)致pallister hall綜合征,其臨床表現(xiàn)包括HH,垂體功能減退,會厭分叉,肛門閉鎖,并指(趾)及多指(趾)畸形。有學(xué)者在HH患者中發(fā)現(xiàn)了染色體6p25.1-25.3區(qū)域的序列重復(fù),考慮可能為致病的遺傳因素[14]。

自1980年,如HH患兒只表現(xiàn)為性早熟,未合并癲癇等其他癥狀,首選治療方案為單獨(dú)使用GnRHa,不建議手術(shù)治療[15-16]。但是藥物治療的缺點(diǎn)是費(fèi)用高,每年需要2萬元左右。每個(gè)月需要打針,用藥時(shí)間長,需要持續(xù)到正常的青春期年齡。手術(shù)治療適用于以下性早熟患者:①GnRHa治療不能控制性早熟者;②雖然GnRHa治療可以控制性早熟,但是患者在用藥期間,又出現(xiàn)了癡笑樣癲癇等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀;③患者家庭無法承擔(dān)長期藥物治療的經(jīng)濟(jì)成本和時(shí)間成本。如果HH患兒一開始就表現(xiàn)為癲癇,則就首選手術(shù)治療[17-18],另外也有多種新的手術(shù)方式可供選擇,如神經(jīng)內(nèi)鏡離斷術(shù)、伽瑪?shù)墩丈?、射頻熱凝術(shù)、激光間質(zhì)熱療等。

有研究報(bào)道14例HH導(dǎo)性早熟患兒接受GnRHa治療后,追蹤到成人期,均達(dá)到了正常的成年身高,未合并生殖系統(tǒng)疾病[19]。楊培蓉等[20]使用醋酸曲普瑞林注射液治療4例HH致性早熟患兒,患兒的性發(fā)育均獲得明顯的抑制。本研究5例患兒癥狀均獲得了良好控制,家長對于治療效果滿意,患兒成年期的身高還需要進(jìn)一步的追蹤。