劉娟 曹雪濤，2 （.海軍軍醫(yī)大學(xué)免疫學(xué)研究所暨免疫與炎癥全國重點實驗室，上海 200433； 2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院免疫治療研究中心，北京 00005）

2023年，免疫學(xué)仍活躍在生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)創(chuàng)新的最前沿，取得了諸多在免疫學(xué)根本核心問題上的理論進步以及具有重要臨床應(yīng)用和轉(zhuǎn)化價值的技術(shù)突破。最令人矚目的是，2023年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予了現(xiàn)任匈牙利塞格德大學(xué)教授與美國賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院兼職教授卡塔林·卡里科（KATALIN KARIKó）和現(xiàn)任賓夕法尼亞大學(xué)核糖核酸創(chuàng)新研究所所長德魯·魏斯曼（DREW WEISSMAN），以表彰其創(chuàng)新發(fā)現(xiàn)了mRNA的核苷堿基修飾能抑制天然免疫識別引發(fā)的炎癥反應(yīng)，從而消除了mRNA臨床應(yīng)用的關(guān)鍵障礙，大力推進了新冠mRNA疫苗研發(fā)［1-2］。這體現(xiàn)了免疫學(xué)基礎(chǔ)科研在攻克重大疾病、維護人類健康中的巨大貢獻，以及在推動醫(yī)學(xué)進步和科技創(chuàng)新中的重要支撐作用。

本文遴選了2023年國內(nèi)外免疫學(xué)領(lǐng)域的代表性研究成果，與同行們共同回顧過往、展望未來，疏漏之處敬請批評指正。

1 天然免疫識別與炎癥信號調(diào)控

天然免疫是機體抵御感染和應(yīng)對危險的第一道防線。天然免疫細胞通過模式識別受體識別病原相關(guān)分子模式及損傷相關(guān)分子模式，啟動胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，觸發(fā)天然免疫應(yīng)答及炎癥應(yīng)答，促進機體抵御感染或修復(fù)損傷，維持機體健康穩(wěn)態(tài)。多種核酸物質(zhì)能夠通過相應(yīng)的核酸受體激活天然免疫應(yīng)答，在機體啟動針對病毒和細菌的天然免疫防御中發(fā)揮關(guān)鍵作用。鑒定新型的天然免疫激活配體、識別受體，以及天然免疫識別和炎癥應(yīng)答的分子調(diào)控機制（如RNA蛋白互作、亞細胞器重塑、表觀遺傳、代謝重編程等），是免疫學(xué)研究的前沿［3-4］。

環(huán)狀GAM-AMP合酶（cGAS）是重要的胞漿DNA受體，通過激活STING信號啟動針對DNA的天然免疫應(yīng)答。近期研究發(fā)現(xiàn)，細胞質(zhì)RNA-DNA雜交體作為新型天然免疫配體激活I(lǐng)RF3信號誘導(dǎo)細胞凋亡，該研究發(fā)現(xiàn)來源于R-loop的細胞質(zhì)RNADNA雜交體能夠被胞內(nèi)模式識別受體cGAS和TLR3直接識別，異常的R環(huán)加工及其依賴的天然免疫激活與多種疾病，如神經(jīng)退行性病變及癌癥密切相關(guān)［5］。此外，近期研究還報道了一類跨物種保守存在的cGAS樣受體（cGLRs）家族，介導(dǎo)對dsDNA和dsRNA配體的反應(yīng)以及核苷酸信號cGAMP、c-UMPAMP和c-di-AMP的異構(gòu)體合成［6-7］。

除鑒定新型天然免疫配體和受體外，最新研究也揭示了核酸觸發(fā)信號的新型調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，尤其是胞內(nèi)代謝通路與cGAS信號的交叉調(diào)控及其生理和病理意義。如研究報道了細胞內(nèi)富馬酸水平升高誘導(dǎo)線粒體網(wǎng)絡(luò)重塑和線粒體衍生囊泡產(chǎn)生，促進線粒體DNA（mtDNA）在胞質(zhì)溶膠中釋放，進而觸發(fā)cGAS/STING/TBK1介導(dǎo)的先天免疫炎癥反應(yīng)［8］。此外，甲硫氨酸剝奪通過阻斷甲基化增強cGAS活性，進而增強cGAS介導(dǎo)的抗腫瘤免疫并抑制結(jié)直腸癌發(fā)生［9］。山東大學(xué)趙偉團隊發(fā)現(xiàn)代謝物精胺和亞精胺能夠誘導(dǎo)DNA由B構(gòu)象向Z構(gòu)象轉(zhuǎn)換，促進ZDNA產(chǎn)生，從而降低cGAS與DNA的親和力，抑制Ⅰ型干擾素產(chǎn)生，揭示了內(nèi)源性調(diào)控B-to-Z DNA轉(zhuǎn)換以及抗病毒固有免疫的代謝機制［10］。這些研究對拓寬天然免疫識別以及炎癥反應(yīng)調(diào)控的認(rèn)識具有重要意義，為研發(fā)相關(guān)疾病新型防治策略提供了依據(jù)。

cGAS信號與無菌性炎癥、自身免疫以及腫瘤等病理過程密切相關(guān)。靶向核酸識別信號有望成為腫瘤、感染、自身免疫性疾病等的新型治療策略［11-13］。衰老與炎癥存在重要關(guān)聯(lián)，近期研究表明，cGAS-STING信號是衰老相關(guān)炎癥和功能障礙的關(guān)鍵驅(qū)動因素。阻斷STING信號可抑制衰老相關(guān)炎癥表型，改善組織功能。衰老的大腦中，線粒體DNA觸發(fā)的cGAS-STING活化會誘導(dǎo)小膠質(zhì)細胞轉(zhuǎn)錄活化，引發(fā)神經(jīng)退行性改變和認(rèn)知能力下降［14-15］。另一項研究表明，細胞凋亡觸發(fā)的線粒體外膜通透（mitochondrial outer membrane permeabilization，MOMP）通過mtDNA激活cGAS-STING通路驅(qū)動衰老相關(guān)分泌表型（SASP）發(fā)生［16］。MOMP僅出現(xiàn)在衰老細胞部分線粒體中，這種現(xiàn)象稱為不完全MOMP（mi-MOMP）。miMOMP形成依賴于Bax/Bak活化形成孔洞，導(dǎo)致mtDNA釋放。胞漿中mtDNA進一步活化cGAS-STING通路，促進SASP表達。Bax/Bak敲除、清除胞漿中mtDNA和cGAS/STING敲除均可抑制衰老細胞SASP表型。使用小分子Bax抑制劑Bal1抑制miMOMP能夠顯著逆轉(zhuǎn)衰老小鼠SASP表型，并提高衰老小鼠運動協(xié)調(diào)能力和骨質(zhì)健康程度。因此，衰老細胞的miMOMP是SASP的主要驅(qū)動因素，抑制miMOMP可作為預(yù)防老年無菌性炎癥以及提高老年生活質(zhì)量的治療新思路，該研究揭示了核酸識別、細胞凋亡與衰老之間的分子關(guān)聯(lián)，為延緩衰老過程中的神經(jīng)認(rèn)知功能障礙提供了潛在策略。

機體對自身抗原與外來抗原的區(qū)分識別是免疫耐受的關(guān)鍵，而機體對自身抗原的免疫耐受失敗會引發(fā)一系列自身免疫性疾病，目前對自身抗原的分子修飾特征如何決定自身免疫應(yīng)答尚不清楚?？哲娷娽t(yī)大學(xué)朱平團隊最新研究發(fā)現(xiàn)，胱氨酸羧乙基化分子修飾產(chǎn)生的新生抗原（neoantigen）可激活人類白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）限制性自身免疫應(yīng)答。半胱氨酸羧乙基化修飾是體內(nèi)代謝產(chǎn)物3-HPA引起的新型蛋白修飾形式，羧乙基化修飾的ITGA2B能夠誘導(dǎo)產(chǎn)生修飾型新生抗原，誘發(fā)自身抗原特異性自身免疫應(yīng)答，該研究首次揭示了代謝物修飾形成新生抗原誘發(fā)自身免疫病的新型理論，并對建立強直性脊柱炎等自身免疫病新生抗原篩查和針對性治療策略具有重要價值［17-18］。

NOD樣受體（NOD-like receptor，NLR）家族是一類重要的模式識別受體，組裝成炎癥小體（inflammasome）活化下游蛋白酶caspase-1，促進細胞因子前體pro-IL-1β和pro-IL-18成熟和分泌誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，并能切割底物蛋白GSDMD釋放其N端結(jié)構(gòu)域的膜打孔活性，引發(fā)細胞焦亡。北京生命科學(xué)研究所邵峰團隊與中科院生物物理研究所丁璟珒團隊合作報道，炎癥因子IL-18是非經(jīng)典炎癥小體通路caspase-4/5的生理底物，揭示了天然免疫信號中caspases識別和切割pro-IL-18以及pro-IL-18被加工后成熟的精確分子機制，為理解IL-18相關(guān)炎癥性疾病發(fā)生機制以及開發(fā)新的干預(yù)策略提供了新思路［19］。廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院韓家淮團隊近期鑒定出核糖體質(zhì)量控制關(guān)鍵因子PELO是所有NLR家族成員的共同作用因子，PELO通過催化NLR的ATPase活性直接調(diào)控NLR家族蛋白寡聚化組裝和激活，進而調(diào)節(jié)NLR介導(dǎo)的多種免疫應(yīng)答［20］。該研究揭示了NLR家族組裝激活的新機制，為多種NLR異?；罨嚓P(guān)炎癥性疾病提供了可靠的干預(yù)靶點。

2 樹突狀細胞的功能與調(diào)控

樹突狀細胞（dendritic cell，DC）是體內(nèi)功能最為強大的抗原提呈細胞，針對DC分化發(fā)育、功能調(diào)控及其在重大免疫性疾病，包括自身免疫性疾病和腫瘤中的作用研究受到關(guān)注。DC介導(dǎo)的殺傷性T細胞活化對有效的抗腫瘤免疫和腫瘤治療響應(yīng)發(fā)揮重要作用，但腫瘤微環(huán)境可通過多種手段抑制DC抗腫瘤免疫實現(xiàn)免疫逃逸。因而，精確解析DC與腫瘤免疫微環(huán)境相互作用的具體機制對揭示腫瘤免疫逃逸原理并開發(fā)新型有效腫瘤免疫治療手段具有重要意義［21］。近期研究從營養(yǎng)代謝、晝夜節(jié)律、新型細胞亞群角度解釋了腫瘤相關(guān)DC的功能調(diào)控機制。

谷氨酰胺攝取及其介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)與腫瘤發(fā)生發(fā)展、腫瘤免疫微環(huán)境重塑存在密切關(guān)聯(lián)。最新研究報道，腫瘤內(nèi)補充谷氨酰胺可促進cDC1介導(dǎo)的抗腫瘤免疫，并增強對免疫療法的反應(yīng)。谷氨酰胺/SLC38A/FLCN能夠促進cDC1介導(dǎo)的CD8+T細胞活化和抗腫瘤免疫。此外，腫瘤細胞中SLC38A2高表達限制了cDC1對谷氨酰胺的攝取，說明SLC38A2介導(dǎo)的谷氨酰胺攝取是決定cDC1腫瘤串?dāng)_的關(guān)鍵檢查點。因此，選擇性促進DC對谷氨酰胺的攝取可能成為克服癌癥免疫療法耐藥性的聯(lián)合治療策略。該研究也突出強調(diào)了腫瘤微環(huán)境的營養(yǎng)競爭和代謝博弈決定抗腫瘤免疫的關(guān)鍵因素，可能成為逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫逃逸、增強免疫治療效果的藥物靶標(biāo)［22-24］。腫瘤代謝環(huán)境如何影響DC免疫行為的其他方面，如DC與其他腫瘤微環(huán)境細胞的交叉調(diào)控、在腫瘤內(nèi)部的空間分布以及在淋巴系統(tǒng)、血液系統(tǒng)及全身多器官的動態(tài)分布、在腫瘤發(fā)展過程中介導(dǎo)的免疫活化與免疫耐受等值得進一步研究。

晝夜節(jié)律在調(diào)控免疫應(yīng)答及多種免疫性疾病中的作用被越來越多報道，但免疫系統(tǒng)針對惡變細胞的免疫監(jiān)視是否具有晝夜周期規(guī)律尚不明確。最新研究表明，腫瘤植入的初始時間決定了小鼠癌癥進展中的腫瘤大小。研究者利用免疫缺陷小鼠以及缺乏譜系特異性晝夜節(jié)律功能的小鼠證明，DC和CD8+T細胞控制黑色素瘤的抗腫瘤功能具有晝夜節(jié)律。具體而言，DC向腫瘤引流淋巴結(jié)的節(jié)律性遷移能夠控制腫瘤抗原特異性CD8+T細胞應(yīng)答，該晝夜節(jié)律反應(yīng)依賴于共刺激分子CD80的晝夜節(jié)律表達。與DC功能節(jié)律同步時，癌癥免疫療法更有效。因此，抗腫瘤免疫應(yīng)答的晝夜節(jié)律對控制腫瘤的發(fā)生發(fā)展以及治療反應(yīng)均有重要意義［25-27］。

隨著單細胞測序等高通量技術(shù)發(fā)展，DC在免疫調(diào)控及疾病中的作用正在單細胞層面被重新認(rèn)識，為深刻認(rèn)識疾病免疫本質(zhì)并發(fā)現(xiàn)新型靶標(biāo)提供了重要契機，因此，亟需借助高通量手段精細解析新型DC亞群在疾病狀態(tài)下的作用規(guī)律。最新研究發(fā)現(xiàn)，DC表達的CD5分子是決定抗腫瘤T細胞應(yīng)答和促進免疫治療反應(yīng)的關(guān)鍵因子。免疫檢查點阻斷（immune checkpoint blockade，ICB）治療期間，低濃度IL-6促進CD5+DC數(shù)量增加，而DC表達CD5是產(chǎn)生最佳保護性CD5hiT輔助細胞和CD8+T細胞必需的。人類CD1c+CD5+DC在受黑色素瘤影響的淋巴結(jié)中減少，而激活DC上的CD5增強了ICB治療后T細胞應(yīng)答程度并提高了存活率。因此，靶向增強CD5+DC數(shù)量或功能可能成為輔助ICB治療的重要手段［28］。此外，上海市免疫學(xué)研究所FLORENT GINHOUX團隊全面分析了小鼠DC的異質(zhì)性和譜系發(fā)育的系統(tǒng)性框架，揭示DC3是不同于單核細胞與其他DC的獨立DC譜系，為改進靶向DC治療策略提供了參考［29］。海軍軍醫(yī)大學(xué)免疫與炎癥全國重點實驗室曹雪濤和劉娟團隊發(fā)現(xiàn)糖基轉(zhuǎn)移酶EXTL1能夠介導(dǎo)硫酸乙酰肝素生成從而促進CCR7介導(dǎo)的DC遷移，進而維持機體抗感染免疫防御及免疫耐受平衡［30］；此外，琥珀酰輔酶A連接酶β亞基Suclg2能通過抑制促炎分子Lactb的K288位琥珀?；S持調(diào)節(jié)性DC免疫耐受功能［31］。上述研究揭示了DC功能調(diào)控的分子機制以及調(diào)節(jié)性DC的代謝調(diào)控機制，為DC相關(guān)免疫性疾病機制探討和治療方法革新提供了新思路。

3 細胞死亡及其炎癥效應(yīng)

細胞死亡是細胞命運與功能調(diào)控的基本形式。死亡起始、發(fā)展和終止等過程引發(fā)一系列免疫效應(yīng)，與免疫穩(wěn)態(tài)和炎癥轉(zhuǎn)歸以及多種疾病密切相關(guān)。除細胞凋亡（apoptosis）外，壞死樣凋亡（necroptosis）、細胞焦亡（pyroptosis）和鐵死亡（ferroptosis）等多種新型程序性細胞死亡形式陸續(xù)被報道，其分子機制和多樣化的免疫調(diào)控功能受到廣泛關(guān)注。近期研究在闡明不同類型細胞死亡的關(guān)鍵信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制及其在應(yīng)激、感染等過程中的免疫和炎癥效應(yīng)方面取得諸多進展，為炎癥性疾病、膿毒血癥、腫瘤等重大疾病免疫治療提供了新思路。

泛凋亡（pyroptosis-apoptosis-necroptosis，PANoptosis）的發(fā)現(xiàn)揭示了多種程序性細胞死亡存在網(wǎng)絡(luò)互作現(xiàn)象，打破了原有人為設(shè)定的單一細胞死亡形式研究框架，聚焦于完整病原微生物（IAV等）引發(fā)的宿主免疫細胞死亡反應(yīng)。近期研究發(fā)現(xiàn)，NLRP12是血紅素與PAMP協(xié)同刺激的一種重要胞漿識別蛋白，與炎癥小體共同組成PANoptosome，在溶血條件下驅(qū)動炎癥細胞死亡和炎癥性病理改變。該研究強調(diào)了NLRP12及其激活途徑中的分子在溶血引發(fā)的器官炎癥損傷中的關(guān)鍵作用，同時證實了PANoptosis相關(guān)分子作為未來溶血性疾病和炎癥性疾病藥物靶點的潛力［32-34］。

鐵死亡是一種由鐵依賴性磷脂過氧化驅(qū)動的細胞死亡過程，與癌癥、缺血性心臟疾病、神經(jīng)退行性疾病等多種疾病發(fā)生發(fā)展相關(guān)。既往研究發(fā)現(xiàn)了兩種主要的鐵死亡監(jiān)測機制：谷胱甘肽過氧化物酶4介導(dǎo)的磷脂過氧化物還原，以及代謝過程介導(dǎo)的抗氧化活性。最新研究揭示了一種新型鐵死亡監(jiān)測機制，發(fā)現(xiàn)磷脂修飾酶MBOAT1/2通過重塑磷脂代謝調(diào)節(jié)細胞膜脂質(zhì)組成實現(xiàn)對鐵死亡的抑制作用。MBOAT1和MBOAT2分別被性激素受體，即雌激素受體（estrogen receptor,ER）和雄激素受體（androgen receptor,AR）轉(zhuǎn)錄上調(diào)；而ER或AR拮抗劑與鐵死亡誘導(dǎo)共同作用可顯著抑制ER+乳腺癌和AR+前列腺癌生長，為腫瘤治療提供了潛在靶點和策略［35-37］。

值得關(guān)注的是，近期研究提出了一種新的死亡概念——雙硫死亡。研究者發(fā)現(xiàn)葡萄糖饑餓誘導(dǎo)下，SLC7A11高表達的癌細胞內(nèi)胱氨酸等二硫化物發(fā)生異常積累，從而誘發(fā)二硫化物應(yīng)激，使肌動蛋白細胞骨架中二硫鍵含量升高，造成肌動蛋白細胞骨架蛋白二硫鍵交聯(lián)和細胞骨架收縮，引發(fā)細胞死亡。這種死亡方式不能被鐵死亡、凋亡、細胞壞死以及自噬等抑制劑減輕，也不源于細胞內(nèi)ATP耗竭，但會被Diamide等硫醇氧化試劑增強，因此被定義為新的死亡方式。研究還發(fā)現(xiàn)葡萄糖抑制劑能夠通過介導(dǎo)雙硫死亡對SLC7A11high腫瘤產(chǎn)生治療效果，從而提出了靶向二硫化物變性的腫瘤治療新策略［38-39］。

4 T細胞亞群功能調(diào)控

4.1 調(diào)節(jié)性T細胞（regulatory T cell，Treg）新型亞群及功能調(diào)控 Treg是一群具有免疫抑制功能的細胞，對維持自身耐受、避免過度免疫應(yīng)答具有重要作用。其中組織局部Treg亞群能夠與微環(huán)境中的各種免疫或非免疫細胞進行動態(tài)交流從而發(fā)揮多種功能，如調(diào)節(jié)局部和全身新陳代謝，加強對微生物群的耐受性，調(diào)節(jié)組織再生以應(yīng)對損傷等，進而參與生理和病理條件下的組織維持、修復(fù)和再生［40］。機體組織損傷后傷口愈合過程中，受損的肌肉匯聚大量Treg發(fā)揮抗炎效應(yīng)，減少組織損傷和纖維化。而肌肉中匯聚的這群細胞屬于RORγ+Treg且來自結(jié)腸，腸道中的微生物可促進肌肉中Treg聚集，抑制炎癥細胞因子IL-17分泌，保護肌肉細胞免受IL-17影響［41］。此外，腸道組織中一個新的亞群CD83+CD62LloTreg可特異性產(chǎn)生IL-27調(diào)節(jié)輔助性Th17細胞免疫。Treg特異性敲除IL-27的小鼠體內(nèi)，腸道Th17細胞反應(yīng)增強，腸道炎癥和結(jié)腸炎相關(guān)癌癥加重，但有助于保護小鼠免受腸道細菌感染［42］。而肥胖可導(dǎo)致皮膚中PPARγ+Treg受損、線粒體穩(wěn)態(tài)失衡，加劇IL-17A介導(dǎo)的銀屑病炎癥［43］。

腫瘤組織中大量富集的Treg具有強大的免疫抑制作用。研究發(fā)現(xiàn)DC可招募CXCR3+Treg，繼而抑制DC的抗原提呈能力，使CD8+T細胞失能，限制了CD8+T細胞的抗腫瘤免疫反應(yīng)［44］。選擇性耗竭或減弱腫瘤浸潤Treg（TI-Treg）功能而不干擾健康組織中Treg依賴的免疫穩(wěn)態(tài)被認(rèn)為是潛在的腫瘤免疫治療靶點［45］。研究人員利用惡性腫瘤患者樣本篩選出決定TI-Treg轉(zhuǎn)錄狀態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子TRPS1，靶向敲除TRPS1可顯著抑制腫瘤生長，且不影響其他T細胞亞型活性。通過篩選腫瘤治療藥物，低劑量吉西他濱可抑制TRPS1調(diào)節(jié)因子活性，為腫瘤浸潤Treg靶向治療的可行性提供了有力證據(jù)［46］。

4.2 Th17細胞功能多樣性和炎癥性疾病 產(chǎn)生IL-17的CD4+T細胞（Th17細胞）與多種自身免疫性和炎癥性疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［47-48］。越來越多的研究表明腸道中細菌定植與免疫系統(tǒng)的交互作用在健康和疾病中具有重要作用。近期研究表明，Th17細胞誘導(dǎo)腸道細菌在腸道上皮細胞中產(chǎn)生未折疊蛋白反應(yīng)，而未折疊蛋白反應(yīng)促進活性氧和嘌呤代謝物產(chǎn)生，進而促進Th17細胞分化［49］。此外，轉(zhuǎn)錄因子GATA4在小腸的表達具有區(qū)域化特征，可通過調(diào)控維生素A代謝和腸腔IgA控制腸道細菌定植和組織免疫。當(dāng)腸道組織屏障功能被破壞則增加了腸道細菌感染和IL-17免疫應(yīng)答，因此正確的腸道區(qū)域化免疫特征和腸道細菌定植對預(yù)防Th17反應(yīng)失調(diào)和免疫病理反應(yīng)至關(guān)重要［50-51］。此外，轉(zhuǎn)錄因子EGR2可控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)中致病性Th17細胞轉(zhuǎn)錄程序，可上調(diào)發(fā)病機制相關(guān)基因和骨髓單核細胞趨化因子表達，增強Th17細胞分化和骨髓細胞向中樞神經(jīng)系統(tǒng)募集，進而促進神經(jīng)自身免疫性疾病發(fā)生［52］。

Th17細胞不僅分泌IL-17，也可分泌IL-1α參與機體真菌感染。近期研究發(fā)現(xiàn)，白色念珠菌感染的人Th17細胞會利用caspase-8、caspase-3和GSDME切割促進pro-IL-1α成熟及IL-1α分泌。這一發(fā)現(xiàn)為T細胞的功能多樣化以及天然免疫信號如何被T細胞利用提供了新的見解，并為抗真菌臨床干預(yù)提供了潛在策略［53］。此外，南京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院徐強團隊研究發(fā)現(xiàn)IL-17能夠誘導(dǎo)SHP2表達增強，并形成Act1-SHP2復(fù)合物，從而導(dǎo)致IL-17R信號自主激活以維持炎癥［54］。該“后門”機制解釋了IL-17炎癥慢性化以及抗IL-17療法效果受限的原因，并為其他炎癥信號通路相關(guān)機制研究提供了參考。

5 神經(jīng)免疫與神經(jīng)炎癥

神經(jīng)系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)均具備靈敏的信號感知與應(yīng)答能力，神經(jīng)信號與免疫信號在多個層面發(fā)生交叉調(diào)控，共同協(xié)調(diào)機體在內(nèi)外部刺激下的生理和病理反應(yīng)。神經(jīng)-免疫互作研究不僅為認(rèn)識免疫自穩(wěn)與免疫病理提供了新思路，也為認(rèn)識感染、慢性炎癥、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、腫瘤等重大疾病提供了新角度。

該領(lǐng)域焦點之一為揭示神經(jīng)系統(tǒng)的組織細胞異質(zhì)性及其與免疫和炎癥的關(guān)聯(lián)。最新研究繪制了額葉皮層和紋狀體內(nèi)大腦衰老的高分辨率空間細胞圖譜，并量化了主要細胞類型基因表達和空間組織變化，揭示了衰老過程中神經(jīng)膠質(zhì)細胞和免疫細胞激活的分子和空間特征，為大腦年齡相關(guān)衰退和炎癥提供了重要見解［55］。

該領(lǐng)域另一個焦點為神經(jīng)-免疫互作對免疫防御及損傷修復(fù)的調(diào)控作用。研究發(fā)現(xiàn)，皮膚對微生物群的免疫應(yīng)答能夠促進感覺神經(jīng)元再生。皮膚局部共生菌特異性Th17細胞在組織損傷時釋放的細胞因子IL-17A通過IL-17受體A直接向感覺神經(jīng)元發(fā)出信號，促進神經(jīng)元修復(fù)［56］。此外，研究發(fā)現(xiàn)傷害感受器與DC的相互作用可通過神經(jīng)肽、電活動和趨化因子三種模式調(diào)節(jié)屏障組織中的免疫應(yīng)答。首先，傷害感受器釋放降鈣素基因相關(guān)肽賦予DC獨特的轉(zhuǎn)錄譜；其次，傷害感受器激活誘導(dǎo)DC中的接觸依賴性鈣通量和膜去極化，增強促炎細胞因子產(chǎn)生；最后，傷害感受器衍生的趨化因子CCL2能夠促進DC依賴的局部炎癥和適應(yīng)性免疫應(yīng)答。該研究強調(diào)了神經(jīng)細胞和免疫細胞互作在局部免疫應(yīng)答中的關(guān)鍵調(diào)控因素。

隨著社會發(fā)展，神經(jīng)心理問題愈發(fā)突出，抑郁、應(yīng)激等因素如何影響免疫系統(tǒng)繼而產(chǎn)生病理性炎癥反應(yīng)受到關(guān)注。近期研究發(fā)現(xiàn)腸神經(jīng)系統(tǒng)在介導(dǎo)慢性應(yīng)激誘發(fā)腸道炎癥中具有關(guān)鍵作用［57-59］。研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素水平長期升高驅(qū)動腸膠質(zhì)細胞炎癥亞群產(chǎn)生，該亞群通過CSF1促進單核細胞和TNF介導(dǎo)的炎癥。此外，糖皮質(zhì)激素通過TGF-β2導(dǎo)致腸神經(jīng)元轉(zhuǎn)錄不成熟、乙酰膽堿缺乏和運動障礙。這些發(fā)現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)對外周炎癥的影響提供了新的機制解釋，并表明壓力管理在炎癥性腸病干預(yù)中的重要價值。天津醫(yī)科大學(xué)周潔團隊發(fā)現(xiàn)“快樂因子”多巴胺可有效抑制ILC2介導(dǎo)的肺臟2型固有免疫應(yīng)答，緩解過敏性氣道炎癥，揭示了多巴胺在肺臟免疫穩(wěn)態(tài)及預(yù)防2型氣道炎癥中的重要生理功能，提示局部給予多巴胺在哮喘中具有潛在治療價值［60］。

西湖大學(xué)徐和平團隊揭示了腸道神經(jīng)系統(tǒng)信號可通過調(diào)控嗜酸性粒細胞活性進而調(diào)節(jié)小腸上皮細胞穩(wěn)態(tài)和黏膜免疫力［61］。通過對小鼠不同組織嗜酸性粒細胞的單細胞轉(zhuǎn)錄組分析，發(fā)現(xiàn)小腸嗜酸性粒細胞的一個亞群表達神經(jīng)質(zhì)素U（neurocortin U,NMU）受體1（NMUR1）。NMUR1在小腸嗜酸性粒細胞中的表達由局部微環(huán)境編程，并在炎癥作用下進一步增強。NMU介導(dǎo)的嗜酸性粒細胞激活促進杯狀細胞分化和屏障免疫。該研究強調(diào)了神經(jīng)免疫-上皮互作在維持組織穩(wěn)態(tài)中的重要性，為認(rèn)識腸黏膜穩(wěn)態(tài)的細胞和分子機制提供了全新視角。

6 腫瘤免疫與腫瘤免疫治療

6.1 腫瘤免疫原性與抗腫瘤免疫 免疫檢查點抑制劑為癌癥治療帶來了變革式發(fā)展，但某些癌癥，如急性髓性白血?。╝cute myeloid leukemia，AML），無法對其產(chǎn)生反應(yīng)或產(chǎn)生耐藥性。一種潛在的耐藥機制是腫瘤細胞免疫原性降低導(dǎo)致的免疫逃避。近期研究揭示了腫瘤免疫原性調(diào)控的分子機制，為克服腫瘤轉(zhuǎn)移、腫瘤耐藥提供了潛在靶點和策略。

研究者使用特定的肽-MHCⅠ引導(dǎo)的CRISPRCas9篩選技術(shù)，在AML中鑒定了關(guān)鍵的MHCⅠ調(diào)節(jié)因子——SUSD6/TMEM127/WWP2軸（STW軸）。SUSD6、TMEM127和MHCⅠ形成三元復(fù)合物，招募WWP2后使MHCⅠ發(fā)生泛素化和溶酶體降解。因此，敲除SUSD6/TMEM127/WWP2可增強MHCⅠ抗原提呈（MHCⅠAP），并以CD8+T細胞依賴方式抑制腫瘤生長［62］。該研究定義了一個膜相關(guān)MHCⅠ抑制軸（STW軸）作為白血病和實體腫瘤的潛在治療靶點。另外一項研究報道操縱線粒體的電子傳遞鏈能夠增強腫瘤免疫原性及抗腫瘤能力。線粒體復(fù)合物Ⅱ（CⅡ）缺失或抑制CⅡ活性導(dǎo)致腫瘤細胞內(nèi)代謝物琥珀酸積累，繼而通過基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控和表觀遺傳改變促使MHC-抗原加工和呈遞（MHC-APP）基因表達，使腫瘤細胞更易被殺傷性T細胞發(fā)現(xiàn)和殺傷。該研究表明線粒體活性能夠影響免疫系統(tǒng)對腫瘤識別的易感程度，通過操縱線粒體電子傳遞能夠?qū)⑻右菝庖弑O(jiān)視的腫瘤轉(zhuǎn)化為對免疫系統(tǒng)攻擊高度敏感的腫瘤，為腫瘤治療提供了更多可能性［63］。

6.2 腫瘤浸潤免疫細胞功能調(diào)控 中性粒細胞是外周循環(huán)中含量最為豐富的免疫細胞，富集于多種腫瘤類型中。既往研究表明，中性粒細胞可促進腫瘤生長、血管增生和腫瘤細胞轉(zhuǎn)移，并抑制抗腫瘤T細胞響應(yīng)。也有研究報道中性粒細胞可能發(fā)揮殺傷腫瘤細胞、刺激抗腫瘤免疫作用。近期對中性粒細胞在腫瘤微環(huán)境中的功能異質(zhì)性及其分子調(diào)控機制進行了深入探究，為靶向中性粒細胞的腫瘤免疫治療提供了重要證據(jù)。研究發(fā)現(xiàn)荷瘤小鼠中，免疫治療誘導(dǎo)的中性粒細胞獲得了干擾素基因，中性粒細胞缺失干擾素響應(yīng)因子IRF1后導(dǎo)致免疫療法失敗。因此，成功的癌癥免疫療法與大量中性粒細胞和IRF1表達有關(guān)［64-65］。此外，研究發(fā)現(xiàn)黑色素瘤特異性CD4+T細胞治療結(jié)合OX40共刺激或CTLA-4阻斷可根除含抗原逃逸變體的黑色素瘤，該過程依賴一種具有抗腫瘤作用的中性粒細胞參與［66］。另一項研究聚焦不同人腦腫瘤相關(guān)中性粒細胞（tumor-associated neutrophils，TAN），揭示腦TAN壽命延長與T細胞抑制和促血管生成表型相關(guān)，提示了腦瘤中TAN的表型和功能，證明靶向誘導(dǎo)TAN免疫抑制的炎癥因子和細胞相互作用可能幫助改善腦瘤對免疫治療的反應(yīng)［67］。未來研究中，進一步通過高通量手段全面揭示TAN的精確分型、確切作用、分化途徑、功能重塑，開發(fā)促進中性粒細胞抗腫瘤、逆轉(zhuǎn)中性粒細胞促腫瘤作用的重編程策略，可能為腫瘤免疫治療提供新策略。復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院羅敏團隊發(fā)現(xiàn)受體CD300ld在腫瘤中的多形核髓源性抑制細胞（PMN-MDSCs）表達上調(diào)，并發(fā)揮促進PMN-MDSCs募集與免疫抑制作用。靶向CD300ld能夠重塑腫瘤免疫微環(huán)境，表現(xiàn)出抗腫瘤作用以及協(xié)同增強免疫治療的效果［68］。

NK細胞是機體抗腫瘤免疫應(yīng)答的重要組成。北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心張澤民團隊聚焦多種癌癥類型中的NK細胞，通過單細胞RNA測序分析揭示了NK細胞基因表達模式轉(zhuǎn)變，闡明了腫瘤微環(huán)境中NK細胞亞群組分變化以及腫瘤誘導(dǎo)的局部和全身NK細胞反應(yīng)［69］。中國科技大學(xué)魏海明團隊發(fā)現(xiàn)腫瘤組織微環(huán)境NK細胞丟失表面膜突起，無法識別及殺傷腫瘤細胞。通過創(chuàng)新建立的“單免疫細胞質(zhì)譜膜檢測技術(shù)”揭示了膜主要組分鞘磷脂含量是膜突起介導(dǎo)腫瘤殺傷活性的主要原因［70］。上述研究從全新的角度詮釋了腫瘤相關(guān)NK細胞功能紊亂和免疫逃逸的新機制，為提高NK細胞免疫治療效果提供了新證據(jù)。海軍軍醫(yī)大學(xué)袁繼行團隊利用體內(nèi)全基因組CRISPR-Cas9敲除篩選系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)在多種癌細胞表面表達的跨膜蛋白ERMAP可傳遞信號激活Kupffer細胞的吞噬功能，并抑制腫瘤肝轉(zhuǎn)移。ERMAP-galectin-9-dectin-2軸可傳遞“吃我”信號，以抗體非依賴方式促進Kupffer細胞吞噬腫瘤細胞［71］。

“干性樣”T細胞亞群如何在腫瘤微環(huán)境中分化、存活并維持功能尚不清晰。清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院董晨團隊研究發(fā)現(xiàn)，BCL6在TCF1下游抑制腫瘤特異性干/祖細胞狀CD8+T細胞（Tprog細胞）向具有強大細胞毒作用的終末分化CD8+T細胞（Tterm細胞）分化，確定了BCL6和BLIMP1拮抗途徑在調(diào)控抗腫瘤CD8+T細胞干性中的作用［72-73］。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院蘇州系統(tǒng)研究所李貴登團隊發(fā)現(xiàn)胞外酸性微環(huán)境暴露能夠促進T細胞內(nèi)線粒體代謝適應(yīng)性，并通過抑制MYC-SLC7A5軸阻礙T細胞內(nèi)甲硫氨酸攝入和一碳代謝，進而重塑T細胞內(nèi)表觀遺傳圖譜，誘導(dǎo)T細胞“干性樣”基因表達程序［74］。上述研究將有助于新型高效癌癥免疫療法發(fā)展。

6.3 腫瘤免疫代謝 代謝與免疫的串?dāng)_在腫瘤免疫逃逸過程中發(fā)揮重要作用，以免疫代謝通路為靶點的癌癥免疫治療展現(xiàn)出巨大潛力［75］。生長過程中，腫瘤細胞顯著改變其代謝特征以滿足能量和合成代謝需求，以支持其惡性生長和轉(zhuǎn)移。這種代謝重編程導(dǎo)致營養(yǎng)缺乏、缺氧和酸性腫瘤微環(huán)境，從而對DC、巨噬細胞和T細胞等多種腫瘤浸潤免疫細胞的活性和功能造成影響。因此，研究腫瘤微環(huán)境代謝變化如何影響抗腫瘤免疫反應(yīng)，以及各種免疫細胞中的細胞內(nèi)代謝重編程如何調(diào)節(jié)腫瘤進展和免疫治療反應(yīng)至關(guān)重要。

賴氨酸是必需氨基酸，其在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的具體作用仍不清楚。研究發(fā)現(xiàn)，膠質(zhì)母細胞瘤干細胞（glioblastoma stem cells，GSCs）通過上調(diào)賴氨酸轉(zhuǎn)運蛋白SLC7A2和巴豆酰輔酶A生成酶戊二酰輔酶A脫氫酶，下調(diào)巴豆酰輔酶A水合酶烯酰輔酶A水合酶短鏈1重塑賴氨酸分解代謝，促進組蛋白Kcr和腫瘤生長。賴氨酸限制飲食與MYC抑制或抗PD-1療法有協(xié)同作用，減緩腫瘤生長。因此，GSCs通過調(diào)控賴氨酸攝取和降解、重塑染色質(zhì)景觀以逃避干擾素誘導(dǎo)抗腫瘤免疫應(yīng)答［76］。另有研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞通過攝取增加和轉(zhuǎn)化減少積累高水平的精氨酸，通過進一步代謝重編程促進腫瘤形成，包括葡萄糖、氨基酸、核苷酸和脂肪酸代謝的變化。機制上，精氨酸結(jié)合RNA結(jié)合基序蛋白39（RBM39）控制代謝基因表達。RBM39介導(dǎo)的天冬酰胺合成上調(diào)導(dǎo)致精氨酸攝取增強，形成一個正反饋循環(huán)，以維持高精氨酸水平和致癌代謝。因此，精氨酸是第二種類似信使的分子重新編程新陳代謝以促進腫瘤生長［77］。

中科院分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心許琛琦團隊與武漢大學(xué)生科院宋保亮團隊合作發(fā)現(xiàn)腫瘤浸潤T細胞具有膽固醇缺陷特征，并鑒定了氧化型膽固醇是誘發(fā)T細胞膽固醇缺陷的原因。在CAR-T細胞中敲除LXRb正常化膽固醇代謝可增強其抗實體瘤能力，為進一步通過靶向膽固醇代謝治療腫瘤提供了理論基礎(chǔ)［78］。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院黃波團隊發(fā)現(xiàn)，腫瘤釋放的犬尿氨酸激活巨核紅系祖細胞（megakaryocyte erythroid progenitor，MEP）中的AhR-RUNX1通路，促進MEP向巨核細胞分化，導(dǎo)致巨核祖細胞生成增加，紅系祖細胞生成減少，最終誘發(fā)貧血和血小板增多，解析了腫瘤相關(guān)血小板增多癥和紅細胞減少癥的發(fā)生機制［79］。此外，上海交通大學(xué)鄒強團隊等通過構(gòu)建高果糖飼喂小鼠移植性腫瘤模型，發(fā)現(xiàn)果糖可誘導(dǎo)機體脂肪細胞瘦素產(chǎn)生，進而促進瘦素介導(dǎo)的CD8+T細胞抗腫瘤功能。肺癌患者血漿中果糖濃度與瘦素水平呈正相關(guān)，且血漿中瘦素水平和腫瘤微環(huán)境內(nèi)CD8+T細胞活性呈正相關(guān)，該研究揭示了膳食果糖促進CD8+T細胞抗腫瘤的免疫內(nèi)分泌機制［80］。

綜上，進一步探索免疫代謝如何在不同腫瘤微環(huán)境成分中重編程，以及代謝如何塑造腫瘤微環(huán)境內(nèi)免疫和非免疫細胞的復(fù)雜相互作用，有助于深入理解腫瘤免疫逃逸機制，并為開發(fā)新型腫瘤免疫療法提供新線索。

7 新冠病毒變異和疫苗研發(fā)

新冠病毒的不斷變異與免疫逃逸給新冠疫情防控帶來嚴(yán)峻考驗。系統(tǒng)研究病毒演化特征及其與免疫系統(tǒng)的相互作用規(guī)律對廣譜疫苗和抗體藥物設(shè)計與研發(fā)具有重要意義。北京大學(xué)謝曉亮、曹云龍團隊與中國食品藥品檢定研究院王佑春合作報道了趨同突變可導(dǎo)致中和抗體藥物和恢復(fù)期血漿顯著逃避，同時保持足夠的ACE2結(jié)合能力［81］。北京大學(xué)曹云龍團隊研究了奧密克戎亞型XBB.1.5的免疫逃逸能力及其快速傳播的原因，發(fā)現(xiàn)XBB.1.5傳染性增強歸因于其對中和抗體的逃逸以及更強的ACE2結(jié)合力［82］。該團隊還在國際上率先報道了既往感染人群對BA.2.86突變株的中和活性數(shù)據(jù)，證實BA.2.86新冠突變株能夠逃逸XBB感染/疫苗接種誘導(dǎo)的中和抗體，但在傳染性方面比XBB.1.5或EG.5更弱［83］。上述研究揭示了新冠病毒及其突變體的免疫逃逸特征和分子機制，對預(yù)測新冠病毒傳播和演化規(guī)律并制定有效疫情防控策略提供了重要證據(jù)。

新冠疫苗在控制疫情傳播、降低新冠肺炎重癥率和病死率中發(fā)揮重要作用。面對新冠病毒不斷變異和免疫逃逸，及時研發(fā)新型高效的新冠疫苗具有重要意義。中國科學(xué)院微生物研究所高福院士團隊對此前研發(fā)的蛋白亞單位新冠疫苗ZF2001進行了升級，證實更新版異型嵌合RBD二聚體（delta-BA.1RBD和delta-BA.2RBD）疫苗（二價疫苗）對亞變異株BF.7、BQ.1、BQ.1.1和XBB具有很強的中和活性［84］。北京大學(xué)曹云龍團隊最新研究表明，奧密克戎反復(fù)感染通過產(chǎn)生大量高度成熟和強效的奧密克戎特異性抗體減輕免疫印跡。研究還利用深度突變掃描數(shù)據(jù)預(yù)測了未來XBB支系的演化熱點，為新冠疫苗更新和使用策略提供了重要依據(jù)［85］。

8 結(jié)語

隨著免疫學(xué)多學(xué)科交叉、多維度視角不斷拓寬，以及免疫學(xué)研究在細胞、細胞器、分子水平的不斷細化，我們得以更為全面和準(zhǔn)確地認(rèn)識免疫在機體健康與疾病中的作用。從2011年天然免疫和DC的發(fā)現(xiàn)，到2018年的腫瘤免疫治療，再到2023年的核苷堿基修飾與mRNA疫苗，這一系列獲得諾獎殊榮的免疫學(xué)研究熠熠閃光，代表了當(dāng)今免疫學(xué)研究最為輝煌的成就，同時也彰顯了免疫學(xué)為人類健康與發(fā)展做出的卓越貢獻。另一方面，人類健康仍受到嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，多種免疫相關(guān)疾病，如腫瘤、自身免疫性疾病、神經(jīng)退行性疾病、代謝性疾病等仍缺乏有效的根治性手段，給免疫學(xué)基礎(chǔ)科研及臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用帶來了巨大挑戰(zhàn)。有理由相信，持續(xù)不斷的理念更新、技術(shù)突破與范式革新將為免疫學(xué)研究注入不斷前進的動力，促進更多免疫學(xué)新策略、新技術(shù)、新產(chǎn)品的出現(xiàn)，服務(wù)人類健康和社會發(fā)展。