張叢叢 李婉瑩 張夢瑤 穆德華 毛 靜

(河南中醫(yī)藥大學藥學院,鄭州,450046)

關(guān)于“肺與大腸相表里”的論述最早可追溯到《靈樞·本輸》:“肺合大腸,大腸者,傳導之腑?！敝髿v代醫(yī)家不斷對此理論進行驗證、發(fā)展和補充,至《靈樞·本藏》“肺者……與大腸相表里”標志著該理論基本形成。“肺與大腸相表里”高度概括了肺-腸之間的相關(guān)性,包括肺-腸具有相同的來源;經(jīng)絡(luò)循行上手太陰肺經(jīng)與手陽明大腸經(jīng)相通;“肺主通條水道”“大腸主津”共同參與機體的水液代謝;氣機上“肺主宣發(fā)與肅降”“大腸以降為和”共同協(xié)作維持氣機平衡?；诖吮疚姆謩e從陰陽經(jīng)絡(luò)、津液代謝、黏膜免疫及腸道運動功能方面對肺-腸物質(zhì)相關(guān)性進行探討。

1 “肺與大腸相表里”在經(jīng)絡(luò)上的聯(lián)系

肺屬陰,主里為臟,大腸屬陽,主表為腑,一表一里,一陰一陽相互配合,構(gòu)成了肺-腸的表里關(guān)系[1],如《靈樞·經(jīng)脈》載:“大腸手陽明之脈……下入缺盆,絡(luò)肺,下膈屬大腸?！笔痔幏谓?jīng)與手陽明大腸經(jīng)在食指端交接,成為兩臟腑氣血津液的聯(lián)系的橋梁?！敖?jīng)脈所過,主治所及”,臨床依據(jù)肺與大腸表里關(guān)系進行選穴,如肺經(jīng)尺澤、孔最、列缺、肺俞等,大腸經(jīng)曲池、合谷、天樞、上巨虛等,治療具有表里屬絡(luò)關(guān)系的病癥[2]。耿昊等[3]發(fā)現(xiàn)采用針刺肺經(jīng)腧穴、大腸經(jīng)腧穴能改善支氣管哮喘慢性持續(xù)期患者肺功能呼氣流量峰值(Peak Expiratory Flow,PEF)變異率,說明穴位針刺可以有效控制支氣管哮喘慢性持續(xù)期患者的病情。李讓錢等[4]選取主穴為腧穴“中脘、天樞、上巨虛”,配至陽、肝俞、大腸俞,調(diào)暢氣機,升清降濁、通腑導滯,治療陽虛便秘,患者排便時間減短,排便費力改善效果良好,且無復發(fā)。穴位療法歷史悠久,具有綠色安全、患者依從性好等優(yōu)點,依據(jù)穴位治療除了針刺外還有艾灸、電針、穴位貼敷、耳穴壓豆等,也在肺臟、腸道及肺合腸道疾病發(fā)揮廣泛的作用。

2 “肺與大腸相表里”與水液代謝的相關(guān)性

《素靈微蘊·卷四》曰:“肺與大腸表里同氣,肺氣化津,滋灌大腸,則腸滑而便易?！敝嗅t(yī)認為,肺主行水、通調(diào)水道,為水之上源,負責將水液外達于肌表,下輸于腎和膀胱,對機體水液的輸布、運行及排泄起到重要作用。大腸在下,主津,為“傳導之官”,在小腸泌別清濁后,大腸承接所剩的食物殘渣,吸取其多余水分,轉(zhuǎn)輸?shù)椒沃?進而布散到全身,剩余糟粕形成糞便,傳送至大腸末端,最終經(jīng)肛門排出體外[5-6]。若肺主通調(diào)水道功能異常,水濕停于肺,導致肺水腫;水濕內(nèi)停困于脾,脾失健運,釀生痰濕;水濕相雜而致泄瀉便溏等腸道癥狀?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn),健康成人每天進入胃腸道內(nèi)的液體多達9 L,僅有約100 mL的水分隨糞便排出,每天結(jié)腸重吸收水分的量約2 L[7],所以大腸承擔著水液重吸收的巨任,這與中醫(yī)上“大腸主津”理論不謀而合。大腸主津液功能失調(diào)時,水液重吸收或腸液分泌出現(xiàn)異常,是導致腹瀉或便秘發(fā)生的主要原因,同時增加肺主水的負擔?，F(xiàn)代研究表明,機體組織細胞水液代謝主要依靠Na+攝取與排出、上皮鈉離子通道(Epithelial Sodium Ion Channel,ENaC)、Na+-K+-ATP酶、水通道蛋白(Aquaporins,AQPs)、囊性纖維化跨膜傳導調(diào)節(jié)蛋白(Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator,CFTR)等多種蛋白的參與[8]。從水液代謝角度出發(fā),探討相關(guān)蛋白的變化,將有助于闡釋“肺主通條水道”“大腸主津”的科學內(nèi)涵。

2.1 ENaC與水液代謝 ENaC是存在于上皮細胞頂端表面的蛋白通道,有3個異源亞型(α、β和γ),在腎、肺和結(jié)腸中均具有較高的表達水平[9]。α-EnaC存在于肺泡Ⅱ型上皮細胞,其水平失調(diào)和功能障礙與哮喘、急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征等多種呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),也是肺水腫減輕的重要信號之一[10]。在一項敲除小鼠α-EnaC基因的研究中,α-EnaC缺失,新生小鼠肺部泡液體清除功能受阻,出現(xiàn)肺水腫,呼吸窘迫等癥狀,導致小鼠迅速死亡[11]。在結(jié)腸中Na+以ENaC順濃度梯度進入細胞內(nèi)的非耦聯(lián)性吸收方式為主[12]。在功能性脾虛患者中,ENaC表達降低,導致對Na+吸收減少,是引起腹瀉的發(fā)生主要機制[13]。

2.2 Na+-K+-ATP酶與水液代謝 Na+-K+-ATP酶是位于細胞膜上ATP酶,一方面通過主動轉(zhuǎn)運將細胞內(nèi)Na+排出維持水鈉平衡,另一方面作為能量代謝酶為細胞生長發(fā)育提供能量[14]。在肺泡基底膜外的Na+-K+-ATP酶連同EnaC排出Na+,發(fā)揮排出肺泡內(nèi)液體的作用。肺組織損傷時,肺泡細胞通透性變大,細胞內(nèi)水生成增加,Na+-K+-ATP酶活性降低,使肺水清除嚴重受損[15]。研究發(fā)現(xiàn)致病因素激活腺苷酸環(huán)化酶將細胞內(nèi)ATP轉(zhuǎn)化為cAMP,Na+-K+-ATP酶活性降低,促使腸黏膜細胞中K+流出,Na+、Cl-等進入細胞內(nèi),使細胞腫脹壞死,腸腔中水分明顯增加而引起腹瀉,導致電解質(zhì)紊亂[16]。在腹瀉大鼠模型中也發(fā)現(xiàn),大鼠大便稀軟不成形、出現(xiàn)腹瀉并且次數(shù)增加,腸黏膜表皮細胞壞死脫落,組織Na+-K+-ATP酶活性降低[17],提示Na+-K+-ATP酶活性降低與大鼠腹瀉密切相關(guān)。

2.3 AQPs與水液代謝 AQPs介導跨細胞液體轉(zhuǎn)運,是維持體內(nèi)平衡必不可少的蛋白,已知呼吸系統(tǒng)中存在4種(AQPs 1、3、4和5),參與調(diào)節(jié)肺內(nèi)液體的吸收和轉(zhuǎn)運、清除支氣管和微血管周圍組織淤積之水[18],主要表達于肺泡上皮細胞的頂膜和氣道、氣管基底外側(cè)膜、黏膜下腺等部位[19]。缺乏AQP1時,肺泡毛細血管間水滲透力下降,在痰濁阻肺模型大鼠中AQP1表達明顯下降[15]。除此之外,AQPs還參與維持氣道濕度平衡、防止細菌入侵和維護氣道AQPs[20]。水液代謝失衡,氣道內(nèi)黏液的黏稠度過高,黏液纖毛清除系統(tǒng)的功能受到影響,不利于其中抗菌酶等發(fā)揮抗菌作用,致使氣道防御能力降低,加重氣道炎癥反應,導致肺功能進一步惡化,促進呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)展[21]。研究發(fā)現(xiàn),當AQP4含量降低時,肺組織內(nèi)水的吸收減少,導致慢性支氣管炎黏液高分泌增加[7]。在胃腸消化系統(tǒng)中存在9種AQPs(AQP1、2、3、5、7、8、9、10和11),多表達于近端結(jié)腸黏膜頂部的吸收細胞,表達水平與腸道胰液分泌、結(jié)腸液體質(zhì)量吸收效率和糞便含水量密切相關(guān)[22-23]。研究發(fā)現(xiàn),在復合因素建立腸燥津虧便秘模型中,大鼠大便量減少、粒干、首次排便時間延長,出現(xiàn)肺泡充血、水腫等病理改變,肺組織AQP1和AQP3表達降低,提示大腸主津功能失調(diào),影響肺部水液代謝,出現(xiàn)“腸病及肺”病證[24]。肺通調(diào)水道異常,引起腸道津液代謝紊亂,姚銳等[25]在煙熏制備的支氣管模型中觀察到肺病及腸的特點:模型大鼠均出現(xiàn)咳嗽,個別大鼠肺部喘鳴顯著,同時出現(xiàn)便溏癥狀,相應地肺組織AQP1、結(jié)腸組織AQP4表達量降低,為肺與大腸相表里提供了有力的證據(jù)。

3 “肺與大腸相表里”與黏膜免疫的相關(guān)性

“肺者,氣之本也”“諸氣者,皆屬于肺”“肺主一身之氣”,說明諸氣皆由肺所掌管?！鹅`樞·營衛(wèi)生會》云:“人受氣于谷,谷入于胃,以傳與肺,五臟六腑皆以受氣,其清者為營,濁者為衛(wèi)?！焙筇焖染⒅畾饣鸀樾l(wèi)氣,行于脈外,依靠肺的“宣發(fā)”功能輸布全身,形成保衛(wèi)機體,抵御侵襲的第一道屏障。若衛(wèi)氣充盈,則邪不可侵;若肺氣虛弱,衛(wèi)氣得不到輸布,邪則趁虛而入,誘發(fā)疾病[26-27]。黏膜免疫由位于人體胃腸道、呼吸道表面上皮細胞及其分泌物組成,通過將外部環(huán)境與機體內(nèi)部環(huán)境隔離或激活免疫功能進行自我保護,是機體抵御病原體入侵的第一道防線,與中醫(yī)“衛(wèi)氣”功能極為相似。

3.1 sIgA對黏膜免疫的影響 分泌型免疫球蛋白A(Secretory Immunoglobulin A,sIgA)是肺與大腸相互交流的物質(zhì)基礎(chǔ),對維護腸道穩(wěn)態(tài)、調(diào)節(jié)全身的免疫起著重要的作用?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn),腸道不僅是營養(yǎng)物質(zhì)消化、吸收的主要部位,也是機體重要的代謝和免疫器官,肺臟和腸道黏膜組織共同組成黏膜免疫系統(tǒng)(Mucosal Immune System,MIS),是人體防御外界病原體入侵的首道屏障,腸道發(fā)生免疫后,活化的B細胞通過與特定抗原表位反應中和入侵的病原體,并遷移到腸系膜淋巴結(jié)后成熟為漿細胞,然后遷移至黏膜分泌sIgA[11]。當呼吸道感染時,病原微生物入侵并黏附于上皮,刺激黏膜局部產(chǎn)生免疫應答,并通過黏膜免疫歸巢遷移的途徑影響傳變到腸道,使肺和腸道的sIgA的合成與分泌減少,黏膜局部抗感染能力較弱,又增加肺部病變[28]。例如在脂多糖聯(lián)合熏煙法建立慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease,COPD)大鼠模型肺泡灌洗液和腸黏膜組織中sIgA含量均減少[29],兩部位sIgA的含量變化趨勢一致,更加確立了sIgA是肺與大腸相表里物質(zhì)基礎(chǔ)的地位。

3.2 微生物群對黏膜免疫的影響 之前認為健康狀況下肺部是無菌的,現(xiàn)在已被證明與腸道相似,肺部也具有龐雜的微生物群落,這些定植微生物與機體免疫系統(tǒng)之間相互影響,構(gòu)成了人體特定的微生態(tài)環(huán)境[30]。微生物及其代謝產(chǎn)物可通過多種方式調(diào)節(jié)全身免疫應答,如通過微生物相關(guān)分子模式(Microbe-associated Molecular Pattern,MAMPs)調(diào)節(jié)Toll樣受體(Toll-like Receptors,TLR)表達與免疫細胞進行交流[31];通過TLR4依賴于的方式誘導全身性免疫球蛋白G(IgG)應答清除抗原,促進巨噬細胞極化為促炎性M1表型增強其對病原菌的吞噬活性[32-33]。除上述調(diào)節(jié)固有免疫外,微生物還參與適應性免疫應答的調(diào)節(jié),腸道微生物群促進CD4+T細胞,調(diào)節(jié)性T細胞,輔助性T細胞1或輔助性T細胞2的應答和Th17 T細胞的發(fā)育[34]。微生物代謝物短鏈脂肪酸(Short Chain Fatty Acids,SCFAs)可防止上皮細胞和淋巴細胞因缺乏營養(yǎng)而發(fā)生自噬,又可通過與短鏈脂肪酸受體(Gprotein-coupledreceptor43,GPR43)特異性結(jié)合或抑制組蛋白去乙酰化酶(Histone Deacetylase,HDAC)的表觀遺傳活性與靶組織中的多個細胞進行交流[35-36]。本團隊研究發(fā)現(xiàn)COPD大鼠模型腸道菌群α多樣性降低,尤其是產(chǎn)SCFAs的菌群,同時伴隨肺組織NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域蛋白3(NLRP3)和核因子κB表達的顯著增強[37];這提示肺部疾病發(fā)生時,腸道微生物的改變可能減少SCFAs含量,上調(diào)NLRP3等相關(guān)炎癥介質(zhì)影響全身免疫。

3.3 腸道黏膜屏障對黏膜免疫的影響 狹義黏膜屏障是指上皮細胞間的連接,屏障的完整是腸道行使正常功能的基礎(chǔ),主要依靠緊密連接(Tight Junctions,TJs)、黏附連接(Adherens Junctions,AJs)和橋粒3個重要的復合體,TJs是最頂端的黏附復合物,主要封閉細胞間隙,由密封蛋白(Claudin)、閉合蛋白(Occludin)、閉鎖小帶蛋白(Zonula Occludens,ZO)和調(diào)節(jié)蛋白組成,AJs位于TJs的下方,與橋粒一起為AJs提供強大的粘連,以維持上皮的完整性[38]。當屏障功能受損,有害物質(zhì)、腸道細菌的產(chǎn)物、抗原等會通過上皮細胞到達黏膜下層,發(fā)生一系列免疫反應,如Treg減少IL-10分泌,DC細胞活化分泌免疫因子如IL-6、IL-12、IL-23,效應T細胞產(chǎn)生并分泌TNF-α、γ-干擾素(Interferon γ,IFN-γ)、IL-17等炎癥介質(zhì)[39],炎癥反應被放大反復遷延誘導屏障受損,分布腸黏膜上層絨毛細胞中具有高度活性的特異性細胞內(nèi)切酶二胺氧化酶(Diamine Oxidase,DAO)、胃腸道固有細菌的代謝終產(chǎn)物D-乳酸及腸脂肪酸結(jié)合蛋白(Intestinal Fatty Acid Bindingprotein,IFABP)等物質(zhì)通過受損的腸道上皮細胞經(jīng)腸-淋巴系統(tǒng)-門靜脈進入血,導致外周血含量升高,因此血液中DAO、D-乳酸、IFABP含量常作為黏膜屏障受損的指標性物質(zhì)[40-41]。

中醫(yī)認為“脾主運化,氣血生化之源,增強正氣,抵御外邪”“脾為肺之母”,根據(jù)“子盜母氣”的理論,肺虛日久必然損傷脾臟,導致脾氣虛弱,同時實驗研究也發(fā)現(xiàn),補氣健脾類中藥多修復黏膜屏障,間接發(fā)揮增強機體免疫作用[42-43]。足巴措等[44]研究發(fā)現(xiàn)四君子湯聯(lián)合纖維膳食營養(yǎng)能顯著降低胃腸功能不佳老年患者血漿中的二胺氧化酶、D-乳酸濃度、內(nèi)毒素水平,且結(jié)果優(yōu)于單純的纖維膳食營養(yǎng)組。黃玉珍等[45]發(fā)現(xiàn)參苓白術(shù)散能改善脾虛泄瀉幼鼠腸上皮損傷,降低黏膜通透性。王麗虹等[46]研究發(fā)四君子湯總多糖能夠促進化療小鼠腸系膜淋巴細胞分泌IL-2,提高腸道sIgA水平,增強腸道黏膜免疫功能。樸香等[47]發(fā)現(xiàn)哮喘模型組小鼠腸組織部分腺體被破壞、上皮細胞水腫等屏障受損現(xiàn)象,而平喘方組有效地改善了黏膜損傷并干預白細胞介素-33/生長刺激表達基因2蛋白通路下調(diào)上皮細胞IL-33的表達,提示肺-腸之間發(fā)生的傳變,并且腸道屏障損傷誘導炎癥介質(zhì)高表達,進而發(fā)生一系列聯(lián)級反應。

4 “肺氣肅降”“大腸傳導之腑”與肺-腸活性肽的相關(guān)性

肺氣以降為和,大腸以通為用,《血證論》中有:“肺之氣下輸膀胱,轉(zhuǎn)運大腸,通調(diào)津液而主制節(jié),制節(jié)下行,則氣順而息安……大便調(diào)?！狈螝獾拿C降有利于大腸行使傳導糟粕的功能,通過肅降作用,肺向下布散津液和通利腸道氣機,從而大腸的傳導有力;若肺氣虛弱,肅降出現(xiàn)異常,無法下達至大腸,大腸傳導無力,引起便秘;若腑氣不通,邪滯腸腑,則影響氣血津液之運行,氣機升降失調(diào),循經(jīng)上擾于肺,又會引起或加重肺部咳嗽、喘促、胸悶等呼吸道癥狀[48]?；钚噪氖怯珊粑篮臀改c消化道均可分泌的一類活性物質(zhì),如血管活性腸肽(Vasoactive Intestinal Peptide,VIP)、P物質(zhì)(Substance P,SP)、一氧化氮(Nitric Oxide,NO)等,不僅參與機體免疫與炎癥反應的調(diào)節(jié),還參與調(diào)節(jié)腸液分泌、平滑肌舒張以及刺激腸胃運動[49-50],常作為腸胃蠕動指標,是肺氣肅降大腸行使傳導功能的潛在分子基礎(chǔ)。

在腸道中,SP主要在腸道肌間神經(jīng)叢中分布,SP可刺激胃腸縱行肌和環(huán)行肌的收縮,加速結(jié)腸推進作用[51]。VIP松弛胃腸平滑肌,降低結(jié)直腸的敏感性,其作用機制是通過促進腸神經(jīng)系統(tǒng)中抑制性神經(jīng)遞質(zhì)NO合成,松弛平滑肌減少腸胃蠕動[52]。在過敏性哮喘大鼠及慢性支氣管炎“肺病”模型中,均發(fā)現(xiàn)大鼠結(jié)腸VIP、SP含量發(fā)生變化[53-54],同時在哮喘豚鼠模型中也發(fā)現(xiàn),腸道傳導減慢,豚鼠出現(xiàn)大便干結(jié)及量少以及SP表達量減少,VIP表達增加[55],提示“肺病”影響大腸行功能,SP、VIP可能為肺-腸之間聯(lián)系的物質(zhì)基礎(chǔ)。楊勝蘭等[56]在肺氣虛模型大鼠血清中發(fā)現(xiàn)SP、VIP含量異常,表現(xiàn)為興奮性遞質(zhì)SP含量降低,抑制性神經(jīng)遞質(zhì)VIP、NO含量升高,表明肺氣虛時,腸道傳導會受到影響。目前認為,肺氣虛是常見呼吸系統(tǒng)疾病COPD的主要內(nèi)因,而且研究發(fā)現(xiàn),COPD模型組大鼠腸炭末推進率顯著降低,血清內(nèi)促進腸胃運動激素含量明顯減少[57-58],說明肺氣虛弱可能是腸胃蠕動減弱的重要原因。除SP、VIP之外,其余活性肽如腸三葉因子(Intestinal Trefoil Factor,ITF)、膽囊收縮素(Cholecystokinin,CCK)、降鈣素相關(guān)基因肽(Calcitonin Gene Related Peptide,CGRP)、胃動素(Motilin,MTL)、生長抑素(Somatostatin,SS)和神經(jīng)肽Y(Neuropeptide Y,NPY)等也是調(diào)節(jié)腸胃運動的重要物質(zhì)[59]。

5 小結(jié)

肺與大腸關(guān)系密切,相互影響,肺氣肅降功能正常,衛(wèi)氣得以輸布,免受病毒襲內(nèi);水液下達,濡潤大腸,大腸傳導有力,排便正常。若水液代謝紊亂肺部黏液分泌失衡,形成痰瘀,誘發(fā)全身炎癥反應,炎癥介質(zhì)持續(xù)釋放損傷屏障,再次觸發(fā)免疫反應;肺失宣降,氣機阻滯,活性物質(zhì)表達異常,大腸傳導功能失職,又會阻礙肺主氣的功能,衛(wèi)氣、津液不得輸布,導致黏膜免疫功能低下,加重腸道癥狀,誘發(fā)咳嗽、咳喘等病證。

本文從經(jīng)絡(luò)循行、水液代謝、黏膜免疫和活性肽4個方面闡述肺與大腸相表里的相關(guān)性,其機制與經(jīng)絡(luò)、水液代謝和黏膜免疫密切相關(guān),涉及相關(guān)機制的分子有AQPs、sIgA、微生物、活性肽等。目前關(guān)于肺與大腸相表里的研究有了初步的結(jié)論,但兩臟腑生理相互協(xié)作的機制和不同疾病調(diào)節(jié)機制有何異同等仍不清楚,還需要眾多中醫(yī)藥工作者們不斷探索。

利益沖突聲明:本文無利益沖突。