張白雪，王新鈺，李波

1 山東第二醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，山東濰坊 261000；2 淄博市中心醫(yī)院心內(nèi)科；3 淄博市動(dòng)脈粥樣硬化與血管鈣化重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

SIRT 家族（SIRT1-7）是一組煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）依賴性的組蛋白去乙酰酶，在細(xì)胞生物學(xué)中起著多種重要作用，參與炎癥、代謝、氧化應(yīng)激及細(xì)胞凋亡等許多生物過(guò)程，因此被認(rèn)為是癌癥、心血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病等不同類型疾病的潛在治療靶點(diǎn)［1］。鐵死亡是一種新的細(xì)胞死亡模式，這種獨(dú)特的細(xì)胞死亡方式由鐵依賴性磷脂過(guò)氧化驅(qū)動(dòng)，受氧化還原穩(wěn)態(tài)、鐵處理、線粒體活性、脂質(zhì)及糖的代謝等多種細(xì)胞代謝途徑以及與疾病相關(guān)的各種信號(hào)通路的調(diào)節(jié)。近期研究表明，鐵死亡與心肌損傷、心力衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化（AS）等心血管疾病的病理生理過(guò)程密切相關(guān)［2］。同時(shí)，SIRT 家族被發(fā)現(xiàn)可以通過(guò)介導(dǎo)多種靶基因來(lái)調(diào)控鐵死亡，是治療鐵死亡相關(guān)疾病的潛在靶標(biāo)。然而SIRT 家族在鐵死亡介導(dǎo)的心血管疾病發(fā)生發(fā)展中的潛在作用機(jī)制中暫未完全明朗。現(xiàn)就SIRT 家族在鐵死亡介導(dǎo)心血管疾病中的作用機(jī)制進(jìn)行綜述，旨在為心血管疾病靶向藥物的研發(fā)提供思路并為臨床治療提供新的方向。

1 SIRT家族在鐵死亡介導(dǎo)心肌損傷中的作用機(jī)制

阿霉素（DOX）是一種高效的抗腫瘤藥物，可抑制多種腫瘤的發(fā)展，但是其累積性及劑量依賴性所導(dǎo)致的心臟毒性可引發(fā)膿毒性心肌病，使其在臨床上的應(yīng)用受到一定的限制［3］。膿毒癥是一種以多器官功能障礙為特征的嚴(yán)重全身炎癥反應(yīng)綜合征，大約一半的膿毒癥患者會(huì)出現(xiàn)心肌損傷，使得膿毒癥的病死率顯著升高［4］。研究發(fā)現(xiàn)，DOX 引起的膿毒性心肌損傷與氧化應(yīng)激、脂質(zhì)過(guò)氧化、線粒體損傷和鐵離子積累有關(guān)，鐵死亡在其中發(fā)揮了重要作用［5］。WANG 等［6］在DOX 引起心肌損傷小鼠及心肌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)SIRT1 表達(dá)減少，并伴隨著心臟纖維化、氧化應(yīng)激增加以及谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4（GPX4）表達(dá)降低；而敲低SIRT1可以減輕DOX 處理的心肌細(xì)胞中核因子2 相關(guān)因子2（Nrf2）的核移位，Nrf2 的下游基因Keap1 的表達(dá)在也在細(xì)胞質(zhì)中表現(xiàn)出與Nrf2 相似的趨勢(shì)；同時(shí)Nrf2 表達(dá)的降低逆轉(zhuǎn)了DOX 在心肌細(xì)胞中誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激指標(biāo)丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）水平。這提示敲低SIRT1 可能通過(guò)Nrf2/Keap1 信號(hào)通路加重DOX 引起的心肌損害。p66Shc是一種細(xì)胞內(nèi)關(guān)鍵介質(zhì)，可將氧化信號(hào)轉(zhuǎn)換為活性氧（ROS）。研究表明，上調(diào)SIRT1 可以減少心肌細(xì)胞中p66Shc的表達(dá)［7］，而敲除SIRT1 可增加p66Shc的表達(dá)，提示p66Shc是SIRT1 的一個(gè)潛在靶點(diǎn)［8］。另有研究發(fā)現(xiàn)，黃連素能夠通過(guò)SIRT1/p66Shc途徑改善DOX 引發(fā)的心肌損傷，提示SIRT1/p66Shc途徑可能是黃連素或其他心臟保護(hù)藥物的一個(gè)有吸引力的靶點(diǎn)，可用于預(yù)防或治療DOX 誘導(dǎo)的心肌損傷［9］。沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉是一種降壓藥物，可用于射血分?jǐn)?shù)降低的慢性心力衰竭患者。研究顯示，沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉可通過(guò)激活A(yù)KT 信號(hào)通路增加SIRT3/SOD2 活性來(lái)減輕DOX 誘導(dǎo)的心肌損傷，提示其可能作為DOX 誘導(dǎo)心肌損傷的潛在治療藥物［10］。膜聯(lián)蛋白A1（ANXA1）是一種在人類組織和細(xì)胞中廣泛表達(dá)的糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)蛋白，能夠抑制炎癥反應(yīng)及氧化損傷，被發(fā)現(xiàn)在心血管疾病中發(fā)揮保護(hù)作用。研究發(fā)現(xiàn)，ANXA1 可通過(guò)SIRT3 介導(dǎo)的p53 去乙?；种畦F死亡誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞死亡，從而緩解膿毒癥誘導(dǎo)的心肌損傷［11］。另有研究表明，白藜蘆醇能夠通過(guò)上調(diào)SIRT1/Nrf2 信號(hào)通路抑制鐵死亡，改善膿毒癥引起的心肌病［12］。由上可見(jiàn)，SIRT1、SIRT3 均參與鐵死亡介導(dǎo)的心肌損傷，目前SIRT1 特異性激動(dòng)劑、黃連素、沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉以及白藜蘆醇等均在體外被證明對(duì)鐵死亡介導(dǎo)的心肌損傷具有抑制作用，但其仍有待于在人體中進(jìn)行進(jìn)一步的研究。

2 SIRT家族在鐵死亡介導(dǎo)心力衰竭中的作用機(jī)制

多項(xiàng)研究顯示，慢性心力衰竭的發(fā)病過(guò)程與鐵死亡密切相關(guān)。射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭（HFpEF）的發(fā)病率占所有心力衰竭的一半以上，舒張功能障礙在HFpEF 的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起著重要作用，可誘發(fā)心肌纖維化及心肌重構(gòu)。研究表明，SIRT3 下調(diào)是心肌纖維化的促成因素［13-14］。然而，SIRT 家族是否通過(guò)鐵死亡影響心肌纖維化及其相關(guān)機(jī)制暫不清楚。SU 等［15］研究顯示，在SIRT3 敲除小鼠的心臟中心肌纖維化、肥大及ROS 形成增加，p53 和p53 乙?；磉_(dá)增加，而GPX4 表達(dá)減少，提示SIRT3 敲除可導(dǎo)致心肌重塑及鐵死亡。同時(shí)，該研究發(fā)現(xiàn)SIRT3過(guò)表達(dá)可抑制p53乙?；⒃黾覩PX4表達(dá)，減弱肌成纖維細(xì)胞的鐵死亡。p53 在心肌纖維化的發(fā)病機(jī)理中發(fā)揮重要作用，抑制心肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中的p53 被認(rèn)為是抑制心肌纖維化發(fā)展的有效方法。因此，SIRT3可以通過(guò)乙?；痯53/GPX4途徑調(diào)控肌成纖維細(xì)胞鐵死亡，可能作為抑制心肌纖維化進(jìn)一步發(fā)展的潛在治療靶點(diǎn)。

3 SIRT 家族在鐵死亡介導(dǎo)心房顫動(dòng)（AF）中的作用機(jī)制

AF 是最常見(jiàn)的心律失常，能夠增加中風(fēng)或心力衰竭等并發(fā)癥的發(fā)病率及病死率。越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期飲酒與心律失常之間存在直接的線性關(guān)系。另有研究發(fā)現(xiàn)，鐵死亡在AF 發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮重要作用［16-17］。然而，鐵死亡是否與過(guò)量飲酒引起的心房重構(gòu)以及AF 有關(guān)，以及其相關(guān)機(jī)制仍不清楚。

黃酮類化合物淫羊藿苷可通過(guò)減少線粒體損傷、ROS 積聚和鐵超載而抑制乙醇所致的鐵死亡，而SIRT1 已被發(fā)現(xiàn)在淫羊藿苷的藥理過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用［18］。研究發(fā)現(xiàn)，給予過(guò)量乙醇刺激后，心肌細(xì)胞中GPX4 表達(dá)減弱，ACSL4 及p53 水平增加；在給予淫羊藿苷處理后，可通過(guò)激活SIRT1/Nrf2/HO-1 信號(hào)通路保護(hù)心肌免受鐵死亡相關(guān)損傷［19］。這提示鐵死亡在乙醇性心房重構(gòu)及AF 易感性的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用，淫羊藿苷能夠通過(guò)SIRT1信號(hào)通路抑制鐵死亡，從而保護(hù)心房免受損傷。因此，淫羊藿苷或SIRT1 激動(dòng)劑可能作為預(yù)防/治療AF 的潛在藥物，其具體作用機(jī)制值得進(jìn)一步臨床研究。

4 SIRT家族在鐵死亡介導(dǎo)AS中的作用機(jī)制

AS 是一種慢性進(jìn)行性炎癥疾病，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且尚未完全闡明。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞可協(xié)調(diào)眾多生物學(xué)功能，在AS 的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。巨噬細(xì)胞通過(guò)表面清道夫受體吞噬大量高水平的氧化低密度脂蛋白，并腫脹形成泡沫細(xì)胞，形成AS 的早期病變。然而，AS 斑塊中的巨噬細(xì)胞是否發(fā)生鐵死亡及其對(duì)AS 的影響在既往的研究中暫無(wú)明確闡明。有近期研究顯示，斑塊中巨噬細(xì)胞的鐵水平升高與AS 有關(guān)，鐵過(guò)載可導(dǎo)致泡沫細(xì)胞ROS 增加，并顯著抑制GPX4，增加細(xì)胞炎癥因子IL-1b、IL-18 的表達(dá)，提示高鐵狀態(tài)促進(jìn)AS 發(fā)病過(guò)程中的鐵死亡［20］。這些鐵過(guò)載造成的改變?cè)趹?yīng)用SIRT1 激動(dòng)劑SRT1720 后發(fā)生了逆轉(zhuǎn)，提示SRT1720 可緩解泡沫細(xì)胞誘導(dǎo)的AS 發(fā)病過(guò)程中的鐵死亡。因此，SIRT1 的激活可抑能制鐵過(guò)量時(shí)泡沫細(xì)胞的鐵死亡及炎癥因子水平，為AS 提供了潛在的治療靶點(diǎn)。

5 SIRT家族在鐵死亡介導(dǎo)缺血再灌注損傷中的作用機(jī)制

近年來(lái)，由于動(dòng)脈旁路移植術(shù)、溶栓療法和經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入等治療的廣泛應(yīng)用，缺血的心肌組織得以及時(shí)恢復(fù)血液供應(yīng)，但是隨之而來(lái)的心肌缺血再灌注損傷嚴(yán)重影響了患者的恢復(fù)速度和預(yù)后。心肌缺血再灌注損傷后，大部分心肌細(xì)胞經(jīng)歷了凋亡及非凋亡細(xì)胞死亡，如鐵死亡及細(xì)胞焦亡［21-22］。研究發(fā)現(xiàn)，在心臟經(jīng)歷缺血再灌注損傷后，環(huán)狀RNA FEACR 表達(dá)減少，而過(guò)表達(dá)FEACR 可減弱缺血再灌注損傷誘導(dǎo)的SLC7A11、GPX4 下調(diào)，抑制缺血再灌注損傷誘導(dǎo)的Ptgs2 mRNA、MDA、ROS 上調(diào)，提示FEACR 在體內(nèi)減輕了缺血再灌注損傷誘導(dǎo)的鐵死亡及心肌功能障礙［23］。此外，F(xiàn)EACR 能夠促進(jìn)煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（NAMPT）蛋白的穩(wěn)定性，導(dǎo)致SIRT1 表達(dá)增加，F(xiàn)OXO1 乙?；瘻p少，鐵蛋白重鏈1轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)，從而改善了缺血再灌注損傷誘導(dǎo)的心肌梗死，對(duì)心臟功能具有保護(hù)作用［23］。FEACR 及其下游因子有望在嚴(yán)重心血管疾病如心肌梗死及心肌缺血再灌注損傷中發(fā)揮治療潛力。另有研究表明，總黃酮主要活性成分椴樹(shù)素可以通過(guò)調(diào)節(jié)AMPK/SIRT1/PGC-1a 信號(hào)通路改善線粒體能量代謝及減輕氧化應(yīng)激，改善缺血再灌注損傷后的心功能［24］。由上可見(jiàn)，SIRT1 在鐵死亡介導(dǎo)的缺血再灌注損傷方面起抑制作用，可能作為臨床上改善患者的預(yù)后有潛力的治療靶點(diǎn)。

6 SIRT家族在鐵死亡介導(dǎo)糖尿病心肌病中的作用機(jī)制

炎癥、ROS的增加、線粒體功能障礙、細(xì)胞凋亡、鈣代謝紊亂及脂肪酸代謝異常均在糖尿病心肌病中發(fā)揮關(guān)鍵作用，目前認(rèn)為高糖引起的代謝失衡、氧化應(yīng)激和累積性炎癥是擴(kuò)張型心肌病早期的共同特征［25］。研究表明，糖尿病小鼠心肌組織ROS 水平升高，在敲除SIRT3 的糖尿病小鼠心肌組織中發(fā)現(xiàn)ROS 水平進(jìn)一步升高；ROS 積聚是導(dǎo)致鐵死亡的重要因素，因此推測(cè)鐵死亡可能參與糖尿病心肌病的發(fā)病過(guò)程［26］。其機(jī)制可能為SIRT3缺乏加重了高血糖性線粒體損傷，增加了ROS 積聚并激活NLRP3 炎癥小體，從而促進(jìn)鐵死亡，加重糖尿病心肌病。因此，SIRT3 可作為分子干預(yù)靶點(diǎn)，為糖尿病心肌病的預(yù)防和治療提供新的見(jiàn)解。

綜上所述，SIRT 家族在鐵死亡介導(dǎo)的心肌損傷、心力衰竭、AF、AS、缺血再灌注損傷、糖尿病心肌病等心血管疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用［27-29］。然而，目前關(guān)于SIRT 家族及鐵死亡在心血管疾病方面的研究仍處于起步階段，大部分僅涉及了SIRT1 和SIRT3［30-32］。此外，SIRT 調(diào)節(jié)劑被發(fā)現(xiàn)在動(dòng)物體內(nèi)或細(xì)胞層面抑制了鐵死亡并改善了相關(guān)心血管疾病的預(yù)后，但是仍缺乏后續(xù)的臨床試驗(yàn)，亟待更多的理論研究及相關(guān)藥物的研發(fā)，以便更好地服務(wù)臨床，提高心血管疾病患者的生活質(zhì)量。