方寶枝, 周一飛, 沈秋丹, 袁慕知, 余 曉, 王 鵬, 呂明恩

(南京醫(yī)科大學附屬蘇州醫(yī)院/蘇州市立醫(yī)院 血液科, 江蘇 蘇州, 215002)

再生障礙性貧血(AA)是自身反應性T細胞介導的全血細胞減少和骨髓造血功能衰竭癥[1]。目前,重型再生障礙性貧血(SAA)和輸血依賴非重型再生障礙性貧血(TD-NSAA)的一線療法是造血干細胞移植和強化免疫抑制療法(IST)[2-3], 但仍有部分患者無法獲得較好的療效。他克莫司是一種免疫抑制劑,與環(huán)孢素(CsA)有相同的作用途徑,可抑制T淋巴細胞激活,抑制T淋巴細胞與其他免疫細胞間的相互作用,可抑制腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、干擾素γ(IFN-γ)和白細胞介素-2(IL-2)的釋放,抑制CD8+T細胞增殖,最終抑制免疫反應[4]。血小板生成素受體激動劑(TPO-RA)與造血干/祖細胞膜受體結(jié)合可促進其增殖分化,從而擴增體內(nèi)殘存造血干細胞(HSC), 同時兼具免疫調(diào)節(jié)、誘導免疫耐受及鰲合祛鐵作用[5]。TPO受體激動劑包括口服藥物艾曲泊帕、海曲泊帕和阿伐曲泊帕,以及皮下注射藥物羅米司亭[6-9]。艾曲泊帕治療難治性AA, 能促進一系甚至多系造血[10],可使44%的患者獲得至少一系血液學反應(HR)[11]; 而與一線標準IST聯(lián)合使用, AA的HR率明顯提升至90%左右[12]。但艾曲泊帕有較強的肝毒性,也有一定的腎毒性,可引起血尿素、肌酐升高[13]。阿伐曲泊帕也是一種小分子口服TPO-RA, 最先批準的適應證是慢性肝病圍術(shù)期血小板減少患者,隨后被批準用于慢性免疫性血小板減少癥(ITP)。且據(jù)當前文獻報道,未發(fā)現(xiàn)阿伐曲泊帕有顯著的肝腎毒性,而且口服給藥的時間更靈活,可以和鈣、鎂、鐵等多價陽離子同服。本文報道1例老年難治性AA患者阿伐曲泊帕聯(lián)合他克莫司的治療情況。

1 病例資料

患者男,73歲,因“反復頭暈乏力6個月”入院,6個月前查血常規(guī)示: 白細胞計數(shù)(WBC) 1.35×109/L, 中性粒細胞絕對值(NE)0.38×109/L, 紅細胞計數(shù)(RBC)1.16×1012/L, 血紅蛋白(Hb) 38 g/L, 血小板計數(shù)(PLT)4×109/L。葉酸、維生素B12、鐵蛋白在正常范圍內(nèi),肝炎系列、免疫系列、甲功未見異常。胸腹部CT未發(fā)現(xiàn)顯著異常。既往有高血壓,無冠心病、糖尿病病史。外周血淋巴細胞亞群: CD4+/CD8+細胞 6.25, CD4+細胞52.6%, CD8+細胞8.4%, CD4+CD25+細胞 4.8%。骨髓形態(tài)示有核細胞增生活躍低水平,淋巴細胞比例相對增高,粒、紅、巨三系增生減低,血小板減少。骨髓活檢示: 骨髓增生減低(10%～20%), 粒紅巨三系細胞均少見,淋巴細胞、漿細胞多見。染色體示: 46, XY[20]。基因檢測報告: 檢測到BCOR、MED12基因突變,突變比例分別為13.8%、9.1%。肝功能顯示: 谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT) 6 U/L, 谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST) 6 U/L, 總膽紅素(T-BIL)13.2 μmol/L, 直接膽紅素(D-BIL) 6.6 μmol/L, 間接膽紅素(I-BIL) 6.6 μmol/L。腎功能顯示: 血尿素(BUN ) 6.34 mmol/L, 肌酐(Cr) 75 μmol/L。入院開始十一酸睪酮軟膠囊160 mg/d, 環(huán)孢素 250 mg/d, 艾曲泊帕75 mg/d, 此后每周輸注懸浮紅細胞2 U、血小板10 U。治療6個月后血常規(guī)顯示: WBC 1.63×109/L, NE 0.63×109/L, RBC 1.48×1012/L, Hb 47 g/L, PLT 3×109/L。肝功能顯示: ALT 6 U/L, AST 11 U/L, T-BIL 56.3 μmol/L, D-BIL 9.9 μmol/L, I-BIL 46.4 μmol/L。腎功能顯示: BUN 10.01 mmol/L, Cr 112.4 mmol/L。外周血淋巴細胞亞群: CD4+/CD8+細胞8.51, CD4+細胞47.7%, CD8+細胞5.6%, CD4+CD25+細胞 2.3%。復查骨髓形態(tài): 有核細胞增生明顯活躍,骨髓活檢: 骨髓增生減低(10%～20%), 紅系比例略增高,未見巨核細胞。染色體: 47, XY, +Y[2]/46, XY[18]?；驒z測報告: 檢測到ASXL1、BCOR、DNMT3A、CSMD1基因突變,突變比例分別為2.0%、27.8%、4.2%和5.3%。遂停用環(huán)孢素、艾曲泊帕。2021年1月1日開始予阿伐曲泊帕20 mg/d, 他克莫司1 mg 每日2次治療。治療3個月后復查血常規(guī)示: WBC 4.99×109/L, NE 2.02×109/L, RBC 3.43×1012/L, Hb 104 g/L, PLT 20×109/L。肝功能顯示: ALT 13 U/L, AST 15 U/L, T-BIL 11.7 μmol/L, D-BIL 4.2 μmol/L, I-BIL 7.5 μmol/L。腎功能顯示: BUN 6.96 mmol/L, Cr 88 μmol/L。外周血淋巴細胞亞群: CD4+/CD8+細胞 4.04, CD4+細胞47.3%, CD8+細胞11.7%, CD4+CD25+細胞 5.3%。治療6個月后復查血常規(guī): WBC 5.41×109/L, NE 2.37×109/L, RBC 3.35×1012/L, Hb 82 g/L, PLT 31×109/L。肝功能: ALT 12 U/L, AST 14 U/L, T-BIL 9.2 μmol/L, D-BIL 2.4 μmol/L, I-BIL 6.8 μmol/L。腎功能顯示: BUN 6.45 mmol/L, Cr 99.7 μmol/L。治療9個月后復查血常規(guī)顯示: WBC 8.23×109/L, NE 6.28×109/L, RBC 5.01×1012/L, Hb 124 g/L, PLT 54×109/L。肝功能顯示: ALT 13 U/L, AST 14 U/L, T-BIL 12.3 μmol/L, D-BIL 5.4 μmol/L, I-BIL 6.9 μmol/L。腎功能顯示: BUN 4.52 mmol/L, Cr 100 μmol/L。外周血淋巴細胞亞群: CD4+/CD8+細胞 4.39, CD4+細胞45.3%, CD8+細胞10.3%, CD4+CD25+細胞4%。治療期間血常規(guī)變化和淋巴細胞亞群變化見圖1、圖2?；颊咭蚱渌膊⊥Ｖ褂盟幎гL。

圖1 阿伐曲泊帕治療前后血常規(guī)

圖2 阿伐曲泊帕治療前后淋巴細胞亞群

2 討 論

SAA的一線治療為免疫抑制治療(IST),IST主要包括抗胸腺細胞球蛋白(ATG)、抗淋巴細胞球蛋白(ALG)或ATG/ALG聯(lián)合CsA治療,但仍有30%的SAA患者在IST后無效。雖然艾曲泊帕和IST聯(lián)合可以顯著提高AA患者的有效率,且對難治/復發(fā)AA也有很好的療效。但對于艾曲泊帕和IST治療無效,或者出現(xiàn)肝腎功能損傷,無法繼續(xù)艾曲泊帕和IST治療的AA患者,仍需積極探尋進一步的治療方案。

他克莫司對IL-2的轉(zhuǎn)錄抑制作用是CsA的50～100倍,而作用濃度是CsA的1/200～1/40[14], 由于治療劑量減少,其不良反應也顯著降低,目前他克莫司已廣泛應用于自身免疫性疾病。有報道[15]他克莫司對CsA不耐受的NSAA總有效率為38.6%。因此對這例CsA治療無效且合并肝腎功能異常的老年SAA患者換用他克莫司免疫抑制治療。

阿伐曲泊帕和艾曲泊帕類似,是第二代口服TPO-R激動劑,通過作用于造血干細胞上的c-MPL, 激活JAK-STAT和Shc-Ras-Raf-ERK信號通路,誘導信號轉(zhuǎn)導,進而刺激巨核細胞增殖、分化和血小板生成[16-17]。艾曲泊帕代謝需要尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1A1(UGT1A1)和UGT1A3參與,可導致肝功能損害。阿伐曲泊帕經(jīng)CYP450、CYP3A4酶代謝,不需要 UGT1A1 和 UGT1A3 參與,無顯著肝毒性。

研究[18-19]發(fā)現(xiàn)阿伐曲泊帕可顯著提高慢性ITP患者血小板計數(shù),治療后第8天,阿伐曲泊帕組血小板反應率達65.63%。目前阿伐曲泊帕常見的不良反應有發(fā)熱、腹痛、頭痛、疲勞和水腫,發(fā)生率10%左右,且大部分不良反應較輕微,更重要的是未發(fā)現(xiàn)其有顯著的肝臟毒性和腎臟毒性[8, 15]。鑒于阿伐曲泊帕在慢性ITP患者中的療效及安全性,劉曉慶等[20]使用阿伐曲泊帕治療8例不耐受艾曲泊帕的SAA患者,結(jié)果除1例患者因治療時間短未納入療效評估外, 1例完全緩解, 3例部分緩解, 2例血紅蛋白及血小板改善, 1例獲得中性粒細胞及血小板改善,中位起效時間68.5 d。在整個阿伐曲泊帕的治療過程中,沒有發(fā)生血栓或肝腎功能異常等不良事件。

本研究1例老年難治性SAA患者接受環(huán)孢素、十一酸睪酮和艾曲泊帕聯(lián)合治療6個月,血象無改善,未脫離血制品輸注,且出現(xiàn)了肝腎功能的異常,并進行性加重。鑒于阿伐曲泊帕在慢性肝病相關(guān)血小板減少癥, ITP以及SAA中的效果,嘗試對這1例老年難治性SAA患者使用阿伐曲泊帕和他克莫司聯(lián)合治療,并取得了較好的結(jié)果。治療3個月,患者三系均穩(wěn)步提升,脫離輸血達到部分緩解,且治療后患者外周血CD4+/CD8+細胞比例恢復到正常。安全性方面,該患者CsA聯(lián)合艾曲泊帕治療后均出現(xiàn)了不同程度的肝腎功能損傷,但阿伐曲泊帕聯(lián)合他克莫司治療后,肝腎功能均恢復正常,也未觀察到其他的不良反應。雖然臨床研究中也報道了阿伐曲泊帕使用后出現(xiàn)腸系膜血栓、中風、血栓性靜脈炎、心肌梗死和視網(wǎng)膜動脈血栓事件,血栓事件發(fā)生率6%左右,而ITP患者停藥后14%的患者血小板再次下降至10×109/L[17], 但這例患者未發(fā)現(xiàn)血栓事件,只是隨訪時間尚短,還需進一步觀察。另外,關(guān)于后續(xù)阿伐曲泊帕和他克莫司何時停藥,尚需進一步研究。

研究[21]發(fā)現(xiàn)艾曲泊帕可以通過直接或間接的方式促進調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)和B細胞的增殖,抑制樹突狀細胞分化,促進轉(zhuǎn)化生長因子-β的分泌,減少IFN-γ和TNF-α的釋放。在AA老鼠模型中還發(fā)現(xiàn)艾曲泊帕可增加 AA老鼠Treg細胞數(shù)量,促進Treg細胞分泌IL-10, 抑制CD8+T細胞分泌INF-γ, 下調(diào)Th1細胞因子,上調(diào)Th2細胞因子[22]。目前雖然有阿伐曲泊帕在AA患者中治療的報道,但尚未有學者報道其具有免疫調(diào)節(jié)功能。本例患者在艾曲泊帕和CsA治療后CD4/CD8升高,Treg細胞比例下降,但阿伐曲泊帕聯(lián)合他克莫司治療后, CD4/CD8下降, CD8+T細胞增多,Treg細胞比例增加。