周子涵 徐哲 王揚揚 趙恩昊

食管癌和食管胃結(jié)合部(esophagogastric junction,EGJ)癌是全球較為常見的上消化道惡性腫瘤,2023年美國癌癥協(xié)會公布的美國國內(nèi)食管癌的預(yù)計新增病例數(shù)和死亡數(shù)分別為21 560例和16 120例[1]。近40年發(fā)病率和死亡率的變化趨勢并不明顯。我國食管癌和胃癌仍然是高發(fā)腫瘤,但發(fā)病率和死亡率均有明顯降低[2],這與國人飲食習慣的改變和社會經(jīng)濟發(fā)展有著密切的關(guān)系。全球范圍內(nèi),中國、日本、美國和歐洲國家均會不定期發(fā)布和更新本國或地區(qū)的食管癌和胃癌的治療指南,其中中國臨床腫瘤學會指南基本每年更新1版,日本和歐洲的指南一般每3～4年更新1版,而美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)每年均有3～4次更新和發(fā)布,在各種指南中更新速度最快,納入研究結(jié)果最新、最及時。2023年8月29日,NCCN發(fā)布了《NCCN臨床實踐指南：食管與食管胃結(jié)合部癌》2023年第3版(下簡稱指南)。本文將2023年1～3版指南中在食管與EGJ癌的診斷與檢測、圍術(shù)期治療和系統(tǒng)治療等更新內(nèi)容進行總結(jié),并結(jié)合國內(nèi)診療現(xiàn)狀加以解讀和點評。

一、食管與食管胃結(jié)合部癌的診斷與檢測

隨著免疫治療在各類惡性腫瘤中應(yīng)用的日益廣泛,對于如何篩選獲益人群也越來越受到重視,包括微衛(wèi)星不穩(wěn)定(microsatellite instability,MSI)、錯配修復(mismatch repair,MMR)、程序性死亡配體1(programmed death ligand 1,PD-L1)作為主要的檢測項目在最新版指南中的推薦度進一步提升。在2023年第3版指南中增加了建議所有新診斷的病人均需采用PCR或二代測序(next-generation sequencing,NGS)檢測MSI或IHC檢測MMR,并特別強調(diào)無論是內(nèi)鏡切除后的標本,還是未經(jīng)過術(shù)前放化療直接手術(shù)切除后的標本,如果在治療前未進行MSI/MMR檢測,均需要進行上述檢測;對于確診或者懷疑為進展期或者轉(zhuǎn)移性食管癌病人則還需檢測PD-L1表達情況。將舊版中僅在轉(zhuǎn)移性病人中檢測MSI狀態(tài)和PD-L1表達情況的建議刪除,充分體現(xiàn)了免疫治療在如今食管與EGJ癌治療中地位的提升。

值得注意的是,現(xiàn)階段國內(nèi)的專家共識則對于食管癌PD-L1蛋白表達檢測和dMMR/MSI-H檢測的推薦度有所不同。2023年發(fā)布的《中國食管癌PD-L1蛋白表達檢測臨床病理專家共識》指出,基于KEYNOTE-181和KEYNOTE-590研究中PD-L1聯(lián)合陽性評分(combined positive score,CPS)≥10分病人中使用帕博利珠單抗或聯(lián)合化療均能顯著延長病人的總生存時間(overall survival,OS)[3-5]。因此,PD-L1(22C3)檢測被批準為伴隨診斷指導帕博利珠單抗的決策。同時,在Checkmate-648研究中,對于PD-l1腫瘤細胞陽性評分≥1%的晚期鱗癌病人,納武利尤單抗聯(lián)合化療組較納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗組、單純化療組更能獲益[6]。此外,ESCORT研究和RATIONALE-302研究也均顯示PD-L1高表達病人的臨床獲益更大。因此,中國專家共識對于PD-L1蛋白表達檢測在晚期和非晚期食管癌中擬使用PD-1抑制劑的病人均作為強推薦。同時,專家共識也指出,盡管考慮dMMR/MSI-H是非常好的泛瘤種療效預(yù)測標志物,但其在食管鱗癌中罕見,因此,對于dMMR/MSI-H檢測則作為食管癌免疫治療的生物標志物的建議僅為弱推薦;而對于腫瘤突變負荷(tumor mutation burden,TMB)則暫不推薦作為食管癌免疫治療的生物標志物,其原因主要是因為缺乏高級別證據(jù)、費用高昂、普及率低、有效截斷值不確定等?！吨袊彻馨﹪中g(shù)期免疫治療專家共識(2021年)》指出,食管癌PD-L1的表達水平,尤其以CPS形式評估,可能有助于臨床決策(證據(jù)質(zhì)量：低;共識水平：75.7%),而MSI、TMB、HER-2則作為潛在替代指標[7]。

對比美國指南和中國專家共識不難發(fā)現(xiàn),由于檢測手段尚未普及、MSI-H比例較低、總體認識尚有不足等因素,國內(nèi)對于MSI/MMR檢測的優(yōu)先度不及PD-L1蛋白表達檢測,但在臨床實踐中,MSI-H病人不僅對免疫治療能獲益,而且較微衛(wèi)星穩(wěn)定(MSS)有著更好的預(yù)后,因此,在治療前篩選出這部分病人有重要意義。有研究結(jié)果顯示,在可靠、經(jīng)認證的檢測平臺上,PCR檢測MSI或IHC檢測MMR結(jié)果吻合率可高達90%以上[8]。我們建議,現(xiàn)階段可以考慮聯(lián)合PCR和IHC兩種方法來檢測MSI/MMR,當兩者結(jié)果不符時,則進一步考慮NGS或是基于外周血循環(huán)腫瘤DNA的MSI檢測。

二、可切除食管與食管胃結(jié)合部癌的圍術(shù)期治療

新版指南對于外科手術(shù)適應(yīng)證、手術(shù)方式等方面并無特別更新,但在圍術(shù)期治療原則上有一定補充和修改。在圍術(shù)期化療中刪除了以往版本中“僅適用于胸段食管和EGJ腺癌”,意味著所有食管與EGJ癌均需考慮圍術(shù)期化療。對于可切除的食管和食管與食管胃結(jié)合部腺癌,當臨床分期為cT2NO并存在高危因素(淋巴管和血管浸潤、腫瘤≥3 cm、分化差)、cT1b-2N+、cT3-4aN+/-時,如計劃行食管切除者,術(shù)前放化療作為一類推薦,而單純術(shù)前化療則被刪除;如明確為MSI-H/dMMR,可以考慮將免疫檢查點抑制劑作為圍術(shù)期治療的方案。但在腳注中也指出,新輔助免疫治療后已經(jīng)實現(xiàn)病理學和影像學完全緩解(complete response,CR)的病人再接受外科手術(shù)的療效尚未明確。因此,是否選擇圍術(shù)期治療需在多學科團隊(multidisciplinary team,MDT)討論評估后決定。

基于免疫檢查點抑制劑的圍術(shù)期治療方案包括納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗(術(shù)后納武利尤單抗單藥維持)、帕博利珠單抗、曲美木單抗聯(lián)合度伐利尤單抗3種,其中GERCOR NEONIPIGA研究采用納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗作為局部進展期(cT2-4NxM0)可切除dMMR/MSI-H胃或EGJ腺癌的新輔助治療,入組32例(EGJ腺癌16例),共有29例完成手術(shù)且均實現(xiàn)R0切除,術(shù)后17例實現(xiàn)病理完全緩解(pathological complete response,pCR),pCR率為58.6%[9]。另一項INFINITY研究中的隊列1采用曲美木單抗聯(lián)合度伐利尤單抗作為MSI-H胃或EGJ腺癌的新輔助治療方案,18例入組病人中14例病人接受手術(shù)切除,pCR率為60%,主要病理緩解率為80%,其中所有pCR病人術(shù)前ctDNA均為陰性。在未接受手術(shù)的3例病人中,2例是由于內(nèi)鏡和影像學證實病理和臨床的CR后拒絕手術(shù)[10]。上述兩項研究均證實雙抗作為術(shù)前新輔助治療對比傳統(tǒng)的化療能獲得令人鼓舞的效果。在單藥研究方面,一項小樣本的單中心Ⅱ期研究納入35例局部不可切或伴有高危因素可切除的MSI-H/dMMR實體腫瘤,其中27例為結(jié)直腸癌、8例為非結(jié)直腸癌,采用帕博利珠單抗200 mg,每3周1次,共8個周期作為新輔助治療方案,在33例可評估病人中,最佳總緩解率為82%,而在接受手術(shù)的17例病人中,pCR率為65%,但本研究中僅納入1例胃癌病人[11]。另一項基于病例系列研究報道了6例MSI-H胃癌病人接受帕博利珠單抗聯(lián)合化療作為新輔助治療方案,結(jié)果顯示,所有病人術(shù)后均實現(xiàn)病理降期,其中3例為pCR,但其中僅有1例腫瘤位于近端胃[12]。上述兩項研究對于免疫檢查點抑制劑單藥或免疫檢查點抑制劑單藥聯(lián)合化療作為食管和EGJ腺癌新輔助治療的依據(jù)并不充分,但雙免聯(lián)合的研究則顯示好的效果,未來則更期待PD-1/CTLA-4雙抗藥物(如卡度尼利單抗、MEDI5752)在食管和EGJ腺癌治療中的研究結(jié)果。

在2023年第3版指南的更新中,將原來圍術(shù)期實施的“化療”改為“系統(tǒng)治療”,凸顯指南對于術(shù)語的規(guī)范應(yīng)用和推廣,也反應(yīng)了現(xiàn)階段各類新型靶向、免疫、激素等藥物的出現(xiàn)已經(jīng)打破原先傳統(tǒng)化療藥物在癌癥全身治療中所占據(jù)的統(tǒng)治地位。以往指南中的“化療”,不僅包括針對晚期腫瘤所實施的藥物治療,還包括新輔助、輔助和轉(zhuǎn)化化療,在藥物選擇上也涵蓋了細胞毒類藥物、抗代謝類藥物、抗生素類、生物堿類等傳統(tǒng)的抗腫瘤藥物和分子靶向藥物、免疫檢查點抑制劑等新興的藥物。而“系統(tǒng)治療”則能更為精準地反映治療的特點,這一修改在指南在對于圍術(shù)期治療方案的介紹中也充分體現(xiàn),即將圍術(shù)期免疫治療的方案單列。

三、晚期食管與食管胃結(jié)合部癌的治療

對于不可切除的局部進展、復發(fā)或轉(zhuǎn)移性食管或EGJ癌的系統(tǒng)治療,自2023年第1版指南起就將“除非有特別提示,晚期食管腺癌、EGJ腺癌、食管鱗癌和胃腺癌推薦的系統(tǒng)治療方案可以通用”中的食管鱗癌刪除,并將腺癌和鱗癌分開闡述。同時,進一步明確了基于更低的毒性,奧沙利鉑的推薦度優(yōu)先于順鉑。在HER-2陽性腺癌中,基于KEYNOTE-811研究結(jié)果[13],將氟尿嘧啶和奧沙利鉑/順鉑的兩藥化療聯(lián)合曲妥珠單抗和帕博利珠單抗方案作為優(yōu)選方案進行推薦。在二線及后線治療中,增加了針對BRAF V600E突變腫瘤的達拉非尼和曲美替尼,以及針對RET基因融合陽性腫瘤的塞普替尼作為可以選擇的方案。其中,EAY131-H研究納入既往曾接受治療的伴有BRAF V600E基因突變的實體瘤病人,采用達拉非尼和曲美替尼的聯(lián)合治療,入組的29例病人中消化系統(tǒng)腫瘤占11例,結(jié)果顯示,客觀緩解率(objective response rate,ORR)為38%,無進展生存期為11.4個月,中位OS為 28.6個月,且雙藥聯(lián)合方案對于7種不同類型的腫瘤均有反應(yīng)[14]。LIBRETTO-001研究旨在評估塞普替尼在RET基因融合陽性且既往治療后進展的晚期腫瘤中的療效、劑量和安全性,入組病人主要以胰腺癌、結(jié)腸癌和唾液腺腫瘤為主,在41例可評估療效的病人中ORR到達43.9%[15]。盡管上述這兩項研究并未有食管、EGJ和胃癌病人入組且均為小樣本研究,但指南仍依據(jù)研究結(jié)果進行了較為謹慎的推薦,對于部分特定基因突變腫瘤在后線藥物選擇上仍然可以進行嘗試和探索。

在2023年第3版指南中,一線治療的優(yōu)選方案將MSI-H/dMMR病人單列,建議無論PD-L1狀態(tài)如何,可以使用包括帕博利珠單抗、多塔利單抗、納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗、以及基于氟尿嘧啶和奧沙利鉑的兩藥化療聯(lián)合納武利尤單抗或帕博利珠單抗的方案。二線及后線治療中則增加了在特定情況下將納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗作為MSI-H/dMMR病人可選擇的方案。同時,對于上述兩藥聯(lián)合的推薦劑量進行了修改,考慮在Checkmate-649研究中出現(xiàn)的藥物毒性[16],指南推薦的雙免聯(lián)合劑量的修改方案如下：第一階段治療持續(xù)16周,納武利尤單抗240 mg,每2周用藥1次,伊匹木單抗按1 mg/kg,計算每6周用藥1次;第二階段治療最多維持2年,采用納武利尤單抗240 mg,每2周用藥1次,或480 mg,每4周用藥1次。

在2023年指南中有關(guān)于系統(tǒng)治療用藥安全性的重要提示從原先的腳注被移至單獨一頁,凸顯對其重視程度之高。指南建議：抗癌藥物的選擇、劑量、管理和毒副反應(yīng)的處理是復雜的。由于病人一般情況、既往治療、營養(yǎng)狀態(tài)和合并癥均有所不同,面對預(yù)期治療毒副反應(yīng)的出現(xiàn)時,常需要進行藥物劑量和周期的調(diào)整以及支持治療的介入。近年來,我國學者也越來越關(guān)注于抗癌藥物的用藥安全性和不良反應(yīng)的管理,并組織編寫和發(fā)布了包括《中國腫瘤藥物治療相關(guān)惡心嘔吐防治專家共識(2022年版)》[17]、《鉑類藥物臨床應(yīng)用與不良反應(yīng)管理專家共識》[18]、《PARP抑制劑不良反應(yīng)管理的中國專家共識(2021年版)》[19]等一系列專家共識。因此,臨床醫(yī)師應(yīng)重視病人宣教指導、及時盡早識別、積極采取干預(yù)措施,在多學科協(xié)作的共同努力下,使抗癌藥物所致不良反應(yīng)最小化,避免不必要的減量或過早停藥而中斷有效治療,提高病人治療依從性和生活質(zhì)量。