鄧文 李備 杜廣輝 楊為民 陳園

下尿路癥狀(LUTS)常見于成年男性,不僅對人們的生活質(zhì)量造成不利影響,還會給病人和醫(yī)療保健系統(tǒng)帶來經(jīng)濟負(fù)擔(dān)[1]。其中,非神經(jīng)源性良性LUTS主要包括良性前列腺梗阻(BPO)、逼尿肌過度活動/膀胱過度活動(OAB)和夜間多尿。2023年8月2日歐洲泌尿外科學(xué)會(EAU)發(fā)布了《非神經(jīng)源性男性下尿路癥狀管理指南》。該指南對40歲及以上男性非神經(jīng)源性LUTS提供了基于循證醫(yī)學(xué)的評估和治療指南,重點闡述了男性非神經(jīng)源性LUTS的診斷評估、保守治療、藥物治療、手術(shù)治療、病人選擇以及后續(xù)隨訪等內(nèi)容。本文對EAU2023年非神經(jīng)源性男性下尿路癥狀管理指南部分,重點是外科治療進展進行解讀。

一、男性非神經(jīng)源性LUTS的診斷評估建議

臨床評估的目的是確定LUTS的病因和識別疾病進展風(fēng)險增加的病人。根據(jù)以下相關(guān)EAU指南對病人進行調(diào)查：(1)病史;(2)癥狀問卷;(3)頻率-尿量表(FVC)和膀胱日記;(4)體格檢查及直腸指檢;(5)尿檢;(6)前列腺特異性抗原(PSA);(7)腎功能評估;(8)殘余尿測定;(9)尿流率測定;(10)影像學(xué)檢查;(11)尿道膀胱鏡檢查;(12)尿流動力學(xué)。

二、保守治療

對于患有非麻煩性LUTS男性,只有少數(shù)會發(fā)生BPO相關(guān)并發(fā)癥[2],病人可以選擇觀察等待(WW)。患有輕度至中度LUTS的男性,如果癥狀不是嚴(yán)重到影響日常生活,也可以考慮繼續(xù)觀察,因為85%的這類型病人病情能保持穩(wěn)定1年。若癥狀嚴(yán)重程度增加或殘余尿量(PVR)升高,則預(yù)示保守治療失敗。自我管理也是一種WW方法,并且比標(biāo)準(zhǔn)治療更加優(yōu)越,因為它可以減少癥狀和進展。自我管理包括教育、安慰、定期監(jiān)測、生活方式建議和合并癥的適當(dāng)管理,這些應(yīng)納入為LUTS病人提供的自我管理方案中[3]。

三、藥物治療

1.α-1腎上腺素受體拮抗劑：作為男性下尿路癥狀的一線藥物,α-1受體阻滯劑雖然能顯著改善病人的泌尿系統(tǒng)癥狀和流速,但不能預(yù)防急性尿潴留(AUR)的發(fā)生,也無法降低進一步手術(shù)治療的需求。長期研究的數(shù)據(jù)表明,α-1受體阻滯劑單藥治療對前列腺較小(<40 ml)的病人更有效[4]。α-1受體阻滯劑不影響性欲,但射精功能障礙(EjD)的不良反應(yīng)明顯比安慰劑更常見,特別是對于選擇性α-1受體阻滯劑,如坦索羅辛和西洛多辛。此外,一項Meta分析顯示,男性病人在經(jīng)受白內(nèi)障手術(shù)時,如果同時有全身使用α-1受體阻滯劑治療良性前列腺增生的病史,則在手術(shù)過程中出現(xiàn)術(shù)中虹膜松弛綜合征的風(fēng)險將會增加。

2.5α-還原酶抑制劑(5-ARIs)：代表藥物為非那雄胺和度他雄胺,其臨床效果較緩慢,與基線前列腺大小直接相關(guān)。在前列腺癌篩查中應(yīng)考慮其對PSA的影響。

3.毒蕈堿受體拮抗劑(MRA)：研究顯示,PSA水平<1.3 ng/ml的男性接受毒蕈堿受體拮抗劑單藥治療可能受益更多。目前,還沒有關(guān)于MRA在任何年齡的LUTS男性中療效的長期研究。目前的研究僅納入了基線PVR體積較低的病人。因此,應(yīng)謹(jǐn)慎使用這些藥物,并定期重新評估國際前列腺癥狀評分(IPSS)和PVR。如果在開始治療后發(fā)現(xiàn)排尿期LUTS或尿流惡化,建議停止用藥。

4.β-3激動劑：米拉貝隆是唯一一種在歐洲獲得男性LUTS管理許可的β-3激動劑。米拉貝隆單藥治療可改善頻率、尿急和急迫性尿失禁(UUI)發(fā)作,并且在老年人和有多種合并癥的病人中耐受性良好。嚴(yán)重的未控制的高血壓病人禁用[5]。

5.磷酸二酯酶5抑制劑(PDE 5I)：他達拉非(劑量5 mg)是唯一獲準(zhǔn)用于治療男性LUTS的PDE 5I。他達拉非禁用于使用硝酸鹽類或鳥苷酸環(huán)化酶激活劑的病人以及患有心臟病、低血壓、血壓控制不佳、近期卒中(<6個月)或嚴(yán)重肝或腎功能不全的病人。此外,在既往使用PDE 5I后報告前部缺血性視神經(jīng)病變導(dǎo)致視力突然喪失的病人禁用。

6.植物提取物-植物療法：歐洲藥品管理局成立了草藥產(chǎn)品委員會(HMPC)。他們提出了關(guān)于草藥物質(zhì)及其藥用制劑的安全性和有效性數(shù)據(jù)的科學(xué)意見。例如,不同企業(yè)生產(chǎn)的同一種植物的提取物,其生物學(xué)或臨床效果不一定相同,因此一個品牌的影響不能外推到其他品牌。此外,來自同一生產(chǎn)商的不同批次也可能含有不同濃度的活性成分。根據(jù)HMPC,只有己烷提取的鋸葉棕(HESr)被推薦用于治療LUTS。

7.α-1腎上腺素受體拮抗劑加5-ARI聯(lián)合治療：該方案僅在預(yù)期長期使用時使用。與單藥治療相比,聯(lián)合治療的不良事件(AE)發(fā)生率更高。

8.α-1腎上腺素受體拮抗劑加抗毒蕈堿聯(lián)合治療：Meta分析表明,該聯(lián)合治療不影響排尿功能參數(shù)[6]。該聯(lián)合治療主要適用于患有中度至重度儲存性LUTS的男性。在PVR<150 ml的男性中,使用α-1受體阻滯劑和MRA發(fā)生AUR的風(fēng)險較低[7]。大多數(shù)試驗持續(xù)時間較短,其中還包括基線時PVR體積較低的病人。因此,建議在聯(lián)合治療期間進行定期PVR測量。

9.α-1腎上腺素受體拮抗劑加β-3激動劑聯(lián)合治療：已在多項隨機化臨床試驗(RCT)中探索了米拉貝隆+坦索羅辛聯(lián)合治療的療效和安全性。與α-1受體阻滯劑單藥治療相比,聯(lián)合治療導(dǎo)致每日尿頻和尿急發(fā)作輕微改善。該聯(lián)合治療能同時觀察到兩種藥物類別的AE,其中,AUR的發(fā)生率估計為1.7%[8]。

四、手術(shù)治療

手術(shù)仍然是男性LUTS/ BPO管理的基石。手術(shù)管理分為5個部分：切除術(shù)、剜出術(shù)、汽化術(shù)、替代消融技術(shù)和非消融技術(shù)。一些病人重視性功能,認(rèn)為安全性高于最大療效;因此,即使無法達到最好的治療效果,他們也會有意識地選擇替代的消融或非消融技術(shù)。相比之下,許多泌尿科醫(yī)生對手術(shù)持批評態(tài)度,因為它們對膀胱出口梗阻(BOO)的緩解效果較差?？紤]到不斷變化的證據(jù),下文對正在調(diào)查的一些技術(shù)提出了建議,這些技術(shù)仍在研究中。

1.前列腺切除術(shù)：雙極(B-TURP)或單極(M-TURP)經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)(TURP)是目前用于前列腺大小為30～80 ml、繼發(fā)于BPO的中、重度LUTS的男性的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)。術(shù)前使用口服抗凝劑或抗血小板藥物會導(dǎo)致導(dǎo)管插入和住院時間延長,輸血和再住院率升高[9]。M-TURP的圍手術(shù)期死亡率和發(fā)病率隨著時間的推移而下降,但仍然顯著。B-TURP的圍手術(shù)期安全性比M-TURP更優(yōu)越[10]。釔鋁石榴石激光(Tm：YAG)汽化切除術(shù)(ThuVARP)的手術(shù)、導(dǎo)管插入和住院時間與TURP相似。ThuVARP和TURP在IPSS方面相當(dāng),但最大流速(Qmax)不同,在12個月隨訪中,TURP顯示出更好的效果。此外,ThuVARP和TURP的短期安全性相似,但ThuVARP的中長期療效和安全性較差。經(jīng)尿道前列腺切開術(shù)(TUIP)的再次手術(shù)率(18.4%)高于M-TURP(7.2%)。TUIP和TURP之間的選擇應(yīng)基于前列腺體積(<30 ml適合TUIP)。

2.前列腺摘除術(shù)：開放性前列腺切除術(shù)(OP)是治療LUTS/BPO的有效和持久的手術(shù)方法,但具創(chuàng)傷性。在沒有腔內(nèi)泌尿外科設(shè)備的情況下,OP是前列腺體積>80 ml的男性的合理選擇。釔鋁石榴石激光前列腺剜除術(shù)(HoLEP)顯示出與M-TURP相似的中長期療效,適用于較小的前列腺(<80 ml),B-TURP和OP適用于較大的前列腺(>80 ml)。HoLEP可安全用于服用抗凝劑和(或)抗血小板藥物的病人[11],但目前仍缺乏關(guān)于這種做法的有力證據(jù)。硫柳汞汽化前列腺摘除術(shù)(ThuVEP)可應(yīng)用于大前列腺病人和接受抗凝劑或抗血小板藥物治療的病人?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)表明,微創(chuàng)單純前列腺切除術(shù)在前列腺體積>80 ml、需要手術(shù)治療的男性中是可行的,然而,還需要更多RCT數(shù)據(jù)支撐。

3.前列腺汽化術(shù)：雙極經(jīng)尿道汽化術(shù)(B-TUVP)在12個月隨訪中的療效與TURP相當(dāng)[12],圍手術(shù)期并發(fā)癥較少,但尿道狹窄、勃起障礙(ED)和EjD的發(fā)生率與TURP相似。綠光激光光選擇性前列腺汽化(PVP)療效與TURP相當(dāng)。 雖然PVP的手術(shù)時間較長,但其導(dǎo)管插入和住院時間較短,輸血和血凝塊潴留發(fā)生率較低,尿道狹窄/膀胱頸攣縮(BNC)發(fā)生率與TURP相似。來自病例系列的證據(jù)表明,80-、120-和180-W 綠光激光在高風(fēng)險病人和接受抗凝治療的病人中是安全的[13]。由于缺乏強有力的證據(jù),半導(dǎo)體激光汽化前列腺仍在研究中。

4.替代消融技術(shù)：與TURP相比,圖像引導(dǎo)的機器人水射流消融治療(AquaBeam)在前列腺體積在30～80 ml之間的LUTS病人中,顯示出與之相當(dāng)?shù)闹委熜Ч鸞14]。雖然AquaBeam的再治療率更高(1.5% vs. 4.3%),但并發(fā)癥較少(42% vs.26%)。一項系統(tǒng)綜述報告顯示,AquaBeam術(shù)后病人的血紅蛋白顯著下降,但輸血需求較低[15]。對于實現(xiàn)治療后止血的最佳方法仍無定論。在性活躍的男性中,水消融組的EjD發(fā)生率低于TURP組(10% vs.36%)。前列腺動脈栓塞術(shù)(PAE)在改善癥狀和尿動力學(xué)參數(shù)、手術(shù)時間和再治療率方面均劣于TURP,但失血量、導(dǎo)管插入和住院時間優(yōu)于TURP[16]。對于篩選出適合該治療方法的病人,應(yīng)由泌尿科醫(yī)生和介入放射科醫(yī)生進行。只有泌尿科醫(yī)生才能對LUTS病人進行調(diào)查,以確定其是否適合侵入性技術(shù)。此外,這種手術(shù)只能由接受過PAE具體指導(dǎo)培訓(xùn)和專業(yè)知識的介入放射科醫(yī)生執(zhí)行。對流水蒸氣能量燒蝕(Rezum系統(tǒng))是目前正在研究的燒蝕技術(shù)。需要針對該參考技術(shù)進行更多的隨機對照試驗,并評估水蒸氣能量治療的中長期療效和安全性。

5.非消融技術(shù)：前列腺尿道提升術(shù)的5年復(fù)治率為13.6%,可改善IPSS、Qmax和生活質(zhì)量(QoL);然而,這些改善在24個月隨訪中不如TURP[17]。前列腺尿道提升術(shù)的性相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率低。此外,已經(jīng)使用各種注射劑來改善LUTS,例如肉毒桿菌毒素-A(BoNT-A)、非沙波替(fexapotiridflutate)(NX-1207)和PRX-302[18]。臨床試驗結(jié)果顯示,與安慰劑相比,BoNT-A在治療BPO所致LUTS方面無臨床獲益。

五、病人選擇

男性非神經(jīng)源性LUTS治療方案的選擇主要取決于病人評估結(jié)果、治療方案改變評估結(jié)果的能力、病人偏好以及在起效速度、療效、不良反應(yīng)、生活質(zhì)量和疾病進展方面要滿足的期望。無論是否需要藥物治療,病人自身行為的改變通常是首選治療方法。當(dāng)病人經(jīng)歷了復(fù)發(fā)性或難治性尿潴留、溢流性尿失禁、復(fù)發(fā)性尿路感染、膀胱結(jié)石或憩室、良性前列腺增生/良性前列腺增大導(dǎo)致的難治性肉眼血尿或因BPO引起的上尿路擴張伴或不伴腎功能不全(絕對手術(shù)指征和手術(shù)需求),通常需要手術(shù)治療。此外,當(dāng)病人通過保守治療或藥物治療(相對手術(shù)適應(yīng)證)無法充分緩解LUTS或PVR時,通常也需要進一步手術(shù)。手術(shù)技術(shù)的選擇主要取決于病人的前列腺大小、合并癥、麻醉能力、病人偏好以及是否接受手術(shù)相關(guān)的特定不良反應(yīng),外科器械的可用性以及外科醫(yī)生對這些手術(shù)技術(shù)的經(jīng)驗。

六、隨訪

保守、內(nèi)科或外科治療后的隨訪是基于經(jīng)驗數(shù)據(jù)或理論考慮,而不是基于證據(jù)。保守治療的病人應(yīng)在6個月時進行復(fù)查,然后每年復(fù)查1次,前提是癥狀沒有惡化。所有接受藥物治療的病人應(yīng)在治療開始后4～6周復(fù)查,以確定治療反應(yīng)。對于癥狀控制充分且無麻煩AE的病人,可繼續(xù)治療。病人應(yīng)在6個月時進行復(fù)查,然后每年復(fù)查1次,前提是癥狀沒有惡化或沒有出現(xiàn)手術(shù)治療的絕對適應(yīng)證。接受5-ARIs的病人應(yīng)在12周和6個月后進行復(fù)查,以確定其反應(yīng)和AE。推薦的隨訪檢查包括病史、IPSS、尿流率和PVR體積。OAB病人應(yīng)使用頻率容量圖或評估夜尿。對于接受5-ARIs的病人,應(yīng)在6個月時重新評估PSA。所有接受任何類型前列腺手術(shù)的病人應(yīng)在導(dǎo)管取出后4～6周復(fù)查,以評估治療效果和治療相關(guān)并發(fā)癥。如果病人癥狀緩解且無AE,則無需進一步重新評估。

七、總結(jié)

下尿路癥狀是成年男性的常見癥狀,將下尿路 (LUT) 作為一個功能單位以及相關(guān)癥狀的多因素病因?qū)W分析,意味著 LUTS構(gòu)成了人們的主要關(guān)注點,而不是以前對良性前列腺增生 (BPH) 的重視。 現(xiàn)在,BPH一詞被認(rèn)為是不合適的,因為如果良性前列腺梗阻是男性 LUTS 的一個重要原因,則應(yīng)治療該梗阻,而不是強調(diào)男性非神經(jīng)源性LUTS的管理。值得注意的是,雖然臨床指南為專家們提供了可用的最佳證據(jù),但指南不是強制性規(guī)定,也不成為法律標(biāo)準(zhǔn)遵循,指南建議也并不一定會產(chǎn)生最佳結(jié)果。因此,在為個體病人做出最佳治療決策時,指南永遠(yuǎn)不能取代臨床專業(yè)知識。