楊振宇 李永紅 韓輝

根據(jù)世界衛(wèi)生組GLOBOCAN數(shù)據(jù)庫2020年全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù),在全世界范圍內(nèi),前列腺癌發(fā)病率位于男性惡性腫瘤第二位[1]。近年來,前列腺癌已成為我國(guó)男性泌尿生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤,位居男性惡性腫瘤的第六位[2-3]。2023年9月,美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)制訂的2023年V4版《NCCN前列腺癌臨床實(shí)踐指南》(以下簡(jiǎn)稱為指南)進(jìn)行了更新,與2023年V3版指南相比,基于PROpel、TALAPRO-2和MAGNITUDE研究結(jié)果,此次更新主要集中在轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer,mCRPC)采用新型內(nèi)分泌藥物聯(lián)合多腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly ADP-ribose polymerase,PARP)抑制劑治療的推薦。本文對(duì)2023年 V4版指南更新內(nèi)容及相關(guān)研究進(jìn)行解讀。

一、PARP抑制劑與前列腺癌

近些年研究發(fā)現(xiàn),同源重組修復(fù)(homologous recombination repair,HRR)基因突變與前列腺癌的不良預(yù)后有關(guān)[4-6],存在HRR基因(包括BRCA1,BRCA2,ATM,CDK12,BRIP1,PALB2,FANCL,RAD51D,CHEK1,CHEK2等)突變的前列腺癌通常對(duì)內(nèi)分泌治療效果不佳,對(duì)PARP抑制劑敏感[7-10]。臨床前的研究發(fā)現(xiàn),PARP可以增加雄激素受體信號(hào)通路的活性,而新型內(nèi)分泌藥物可以抑制HRR基因的轉(zhuǎn)錄,產(chǎn)生類似于HRR基因缺陷的效果[11-13]。因此,PARP抑制劑聯(lián)合新型內(nèi)分泌藥物用于mCRPC的治療可能起到協(xié)同抗腫瘤的效果,而且這種協(xié)同抗腫瘤效果可能不僅僅局限于存在HRR基因突變的mCRPC人群。

二、奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍用于mCRPC的治療

奧拉帕利是首款上市的PARP抑制劑,基于前瞻性、多中心、隨機(jī)的Ⅲ期PROfound臨床研究,2020年5月奧拉帕利在美國(guó)獲批用于既往接受過阿比特龍或者恩扎盧胺治療且攜帶HRR基因突變的mCRPC治療,2020年V3版指南增加了奧拉帕利用于mCRPC治療的推薦,證據(jù)級(jí)別為1類。2021年6月,奧拉帕利在中國(guó)獲批用于mCRPC的治療,不過其適應(yīng)證限于既往接受過阿比特龍或者恩扎盧胺治療且攜帶BRCA1/2基因突變的人群。

PROpel研究中期分析結(jié)果公布后,2023年V2版指南增加了奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍用于既往未接受過化療和新型內(nèi)分泌藥物治療、且存在BRCA基因突變的mCRPC治療的推薦,證據(jù)級(jí)別為1類。本次V4版指南更新,增加了奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍用于既往接受過化療、但是未接受過新型內(nèi)分泌藥物治療、且存在BRCA基因突變的mCRPC治療的推薦,證據(jù)級(jí)別為2A類。PROpel研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲的Ⅲ期研究,共納入了796例隨機(jī)前不清楚HRR突變狀態(tài)的mCRPC病人,意在評(píng)估奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍用于mCRPC一線治療的效果,其主要的研究終點(diǎn)是研究者評(píng)估的影像學(xué)無進(jìn)展生存時(shí)間(radiographic progression-free survival,rPFS),總生存期(overall survival,OS)是其關(guān)鍵的次要研究終點(diǎn)[14]。PROpel研究允許納入人群在局限期或者去勢(shì)敏感階段使用過多西他賽,但是不允許既往使用過新型內(nèi)分泌藥物治療。最終,奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍治療組有97例(24%)病人既往使用過多西他賽,安慰劑聯(lián)合阿比特龍組則有98例(25%)病人既往使用過多西他賽[15]。PROpel研究的中期分析結(jié)果顯示,通過對(duì)意向性分析(intention-to-treat,ITT)人群的分析,奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍組和安慰劑聯(lián)合阿比特龍組的rPFS分別為24.8個(gè)月和16.6個(gè)月[14]。亞組分析結(jié)果顯示,HRR突變、非HRR突變、既往接受過多西他賽治療、既往未接受多西他賽治療的人群,使用奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍治療組均有rPFS獲益[14]。但是最終結(jié)果顯示,ITT人群使用奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍治療,OS無顯著獲益;亞組分析顯示,OS獲益最顯著的是存在BRCA突變的人群(HR：0.29,95%CI：0.14～0.56),HRR基因突變和既往接受化療的人群也有獲益的趨勢(shì)[15]。PROpel研究作為首個(gè)探索PARP抑制劑聯(lián)合新型內(nèi)分泌藥物治療mCRPC的Ⅲ期研究,盡管研究設(shè)計(jì)之初希望奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍能夠用于所有mCRPC的一線治療,不過基于其最終的研究結(jié)果,指南僅推薦存在BRCA突變的mCRPC病人使用奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍,且病人既往未使用過新型內(nèi)分泌藥物。

三、他拉唑帕利聯(lián)合恩扎盧胺用于mCRPC的治療

他拉唑帕利是另一款PAPR抑制劑,在之前的TALAPRO-1研究中,使用他拉唑帕利單藥用于治療存在HRR基因突變的mCRPC,其客觀反應(yīng)率達(dá)到了29.8%,顯示出了良好的治療存在HRR基因突變的mCRPC的前景[7]。不過考慮到TALAPRO-1僅是一項(xiàng)單臂的Ⅱ期研究,他拉唑帕利單藥治療未獲得指南推薦用于mCRPC的治療。為進(jìn)一步評(píng)估他拉唑帕利治療mCRPC的效果,該研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步開展了TALAPRO-2研究。TALAPRO-2研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲的Ⅲ期研究,共分為兩個(gè)隊(duì)列(隊(duì)列1：未加選擇的隊(duì)列;隊(duì)列2：DNA損傷修復(fù)缺陷隊(duì)列),意在評(píng)估他拉唑帕利聯(lián)合恩扎盧胺用于mCRPC一線治療的效果,其主要的研究終點(diǎn)是中心評(píng)估的rPFS。與PROpel研究不同,TALAPRO-2研究允許局限期或者去勢(shì)敏感階段接受過多西他賽或(和)阿比特龍治療的病人入組。

目前,TALAPRO-2研究完成了隊(duì)列1的入組并發(fā)布了相關(guān)的研究結(jié)果,隊(duì)列1總共入組了805例事先已知HRR基因突變狀態(tài)的mCRPC病人,他拉唑帕利聯(lián)合恩扎盧胺組和安慰劑聯(lián)合恩扎盧胺組分別有86例和93例病人既往接受過化療、23例和27例病人既往接受過阿比特龍治療[16]。從TALAPRO-2研究中期分析的結(jié)果來看,他拉唑帕利聯(lián)合恩扎盧胺組能夠使總體人群的rPFS顯著延長(zhǎng)(HR：0.63,95%CI：0.51～0.78,P<0.001),OS數(shù)據(jù)目前尚不成熟;亞組分析結(jié)果顯示,HRR突變?nèi)巳簉PFS獲益尤為顯著,既往接受過多西他賽或(和)阿比特龍治療的人群rPFS也有明顯獲益。結(jié)果發(fā)布后,2023年V3版指南就更新了他拉唑帕利聯(lián)合恩扎盧胺用于存在HRR基因突變mCRPC的推薦,推薦他拉唑帕利聯(lián)合恩扎盧胺可用于既往未接多西他賽和新型內(nèi)分泌藥物治療的mCRPC的一線治療(證據(jù)級(jí)別1類)、既往接受過多西他賽或新型內(nèi)分泌藥物治療的mCRPC的治療(證據(jù)級(jí)別2A類)。此次V4版指南更新主要更改了既往接受過新型內(nèi)分泌藥物治療、未接受過多西他賽治療的mCRPC使用他拉唑帕利聯(lián)合恩扎盧胺的證據(jù)級(jí)別(從2A類更改為2B類)。從指南的推薦來看,他拉唑帕利聯(lián)合恩扎盧胺治療mCRPC的推薦不再局限于BRCA突變的人群,而是擴(kuò)大到了HRR突變的人群,一方面由于聯(lián)合治療組HRR人群的rPFS獲益較為顯著,另外由于OS數(shù)據(jù)尚不成熟,待成熟OS數(shù)據(jù)公布后聯(lián)合治療對(duì)于整個(gè)HRR人群是否仍然有顯著的OS獲益有待進(jìn)一步觀察。此外,在指南的討論部分提到,將他拉唑帕利聯(lián)合恩扎盧胺治療既往接受過新型內(nèi)分泌藥物治療、未接受過多西他賽治療的mCRPC的證據(jù)級(jí)別由2A類更改為2B類,主要是由于TALAPRO-2研究中入組的既往接受阿比特龍治療的病人比例很低(他拉唑帕利和安慰劑組分別為6%和7%),而且目前缺乏相關(guān)的研究比較PAPR抑制劑聯(lián)合新型內(nèi)分泌藥物和單用PARP抑制劑治療既往接受過新型內(nèi)分泌藥物治療,且存在HRR基因突變的mCRPC病人的效果。

四、尼拉帕利聯(lián)合阿比特龍用于mCRPC的治療

尼拉帕利也是一種PAPR抑制劑,與他拉唑帕利類似,首先進(jìn)行了尼拉帕利單藥用于治療存在HRR基因突變的mCRPC的Ⅱ期研究,研究結(jié)果顯示,存在BRCA基因突變的人群其客觀反應(yīng)率達(dá)到了34.2%,同樣顯示出了良好的治療存在HRR基因突變,尤其是BRCA突變的mCRPC的前景[9]。在進(jìn)一步的隨機(jī)、雙盲的Ⅲ期MAGNITUDE研究中,評(píng)估了尼拉帕利聯(lián)合阿比特龍用于mCRPC一線治療的效果,其主要的研究終點(diǎn)是中心評(píng)估的rPFS。與TALAPRO-2研究類似,MAGNITUDE研究允許去勢(shì)敏感階段或者非轉(zhuǎn)移去勢(shì)抵抗階段接受過多西他賽或(和)新型內(nèi)分泌藥物治療的病人入組。

根據(jù)MAGNITUDE研究的結(jié)果,尼拉帕利聯(lián)合阿比特龍組和安慰劑聯(lián)合阿比特龍組分別有41例和44例病人既往接受過化療,8例和5例病人既往接受過新型內(nèi)分泌藥物治療[17]。根據(jù)最新公布的MAGNITUDE研究結(jié)果,存在BRCA突變的人群使用尼拉帕利聯(lián)合阿比特龍rPFS顯著獲益,但是HRR基因突變?nèi)巳簉PFS獲益不明顯[18]。盡管直接的分析顯示存在BRCA突變的病人尼拉帕利組和安慰劑組的OS無顯著差異,但是考慮到兩組病人后續(xù)治療存在差異,通過預(yù)先設(shè)定的逆概率刪失加權(quán)法調(diào)整不平衡因素后分析顯示,尼拉帕利聯(lián)合阿比特龍能夠使存在BRCA突變的mCRPC病人OS獲益[18]?；贛AGNITUDE研究的最新結(jié)果,此次更新的V4版指南增加了尼拉帕利聯(lián)合阿比特龍用于mCRPC治療的推薦,不過其適用人群局限于存在BRCA2突變的人群。指南推薦尼拉帕利聯(lián)合阿比特龍可用于既往未接多西他賽和新型內(nèi)分泌藥物治療的mCRPC的一線治療(證據(jù)級(jí)別1類)、既往接受過多西他賽未接受過新型內(nèi)分泌藥物治療的mCRPC的治療(證據(jù)級(jí)別2A類)、既往接受過新型內(nèi)分泌藥物治療未接受過多西他賽治療的mCRPC的治療(證據(jù)級(jí)別2B類)。在指南的討論部分可以看到,鑒于MAGNITUDE研究入組了既往接受過多西他賽或(和)新型內(nèi)分泌藥物治療的病人,因此指南對(duì)既往接受過多西他賽或新型內(nèi)分泌藥物治療的mCRPC病人,同樣推薦了尼拉帕利聯(lián)合阿比特龍治療的方案。不過由于尼拉帕利聯(lián)合阿比特龍?jiān)谡麄€(gè)HRR人群中生存獲益有限,因此與奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍一樣,指南推薦尼拉帕利聯(lián)合阿比特龍局限于存在BRCA突變的mCRPC人群。

五、總結(jié)

近年來,晚期前列腺癌的聯(lián)合治療開展了眾多的臨床研究,包括免疫治療聯(lián)合新型內(nèi)分泌藥物、免疫治療聯(lián)合化療、新型內(nèi)分泌藥物聯(lián)合化療、PARP抑制劑聯(lián)合新型內(nèi)分泌藥物、新型內(nèi)分泌藥物聯(lián)合核素治療等。PARP抑制劑聯(lián)合新型內(nèi)分泌藥物是首個(gè)在mCRPC治療中取得陽性結(jié)果的治療方案。因此PROpel、TALAPRO-2和MAGNITUDE研究結(jié)果一經(jīng)發(fā)布,指南立即就更新了相關(guān)治療方案推薦,為mCRPC的治療提供新的選擇。但是,PARP抑制劑聯(lián)合新型內(nèi)分泌藥物治療mCRPC在臨床應(yīng)用仍然存在一些問題。首先,HRR突變?cè)趍CRPC人群中比例不足30%,BRCA突變比例則更低,通常在10%左右,因此只有部分mCRPC病人能夠使用PARP抑制劑聯(lián)合新型內(nèi)分泌藥物的治療方案并從中獲益[14,16,19]。此外,PARP抑制劑聯(lián)合新型內(nèi)分泌藥物治療mCRPC的不良反應(yīng)發(fā)生率較高,要顯著高于安慰劑組,因不良反應(yīng)導(dǎo)致PARP抑制劑停藥的比例在17%～18%,導(dǎo)致PAPR抑制劑減量或暫時(shí)中斷治療的比例在23%～75%;而且臨床研究中入組的病人一般狀況相對(duì)較好(ECOG評(píng)分0～1分),真實(shí)世界中mCRPC病人的一般狀況往往不佳,其采用PARP抑制劑聯(lián)合新型內(nèi)分泌藥物受到較大限制。因此,在臨床中應(yīng)用PARP抑制劑聯(lián)合新型內(nèi)分泌藥物,應(yīng)根據(jù)病人的具體情況,與病人充分溝通后綜合考慮是否采用這樣的治療方案。