熊 琳,成 葉,周 敖,吳 楊△

(1.重慶大學附屬腫瘤醫(yī)院心理科,重慶 400030;2.重慶市急救醫(yī)療中心院辦,重慶 400014)

創(chuàng)傷后應激障礙(posttraumatic stress disorder,PTSD)是指個體在遭受嚴重的心理創(chuàng)傷后延遲出現(xiàn)的持續(xù)性精神障礙,其原因不僅是受害者自身生命安全受到威脅的經歷,也包括目睹其他個體受到傷害后產生的強烈反應。例如醫(yī)護人員和救援人員在面臨公共衛(wèi)生事件,尤其是參與患者的救治時,通常會面臨較大的感染、創(chuàng)傷風險,也可能由于目睹大量患者的傷亡而產生較多的負面情緒和心理創(chuàng)傷,進而增加PTSD的發(fā)病率[1-2]。

1 PTSD的流行病學

PTSD較詳細的報道和研究來源于近代的大規(guī)模戰(zhàn)爭。在兩次世界大戰(zhàn)期間部分士兵出現(xiàn)精神及行為障礙,在當時被稱作“炮彈休克癥”或“戰(zhàn)爭性神經官能癥”,而PTSD這一名稱正式出現(xiàn)于20世紀70年代參加越戰(zhàn)后的美國軍人的診治研究中。基于對人群的流行病學調查,結果顯示PTSD發(fā)病率為1%～10%,患者通常集中于重大創(chuàng)傷后的幸存者[3]。PTSD的治療由于方法多樣、療效無法統(tǒng)一、患者個體差異大等因素,一直是公認的世界性難題。

2 PTSD的原因和發(fā)病機制

PTSD的具體發(fā)病機制尚未完全解明。目前的研究普遍認為其與神經解剖結構受損、神經內分泌系統(tǒng)調節(jié)障礙、個人與社會心理因素及遺傳等有關,而經歷創(chuàng)傷性事件是觸發(fā)PTSD的前提條件和基礎。

2.1 神經解剖結構受損

通常情況下,為了適應環(huán)境提高生存率,大腦會對恐懼產生記憶,以便在未來能夠避免相似的危險情況,這和大腦中的海馬體與杏仁核有關[4]。PTSD患者的相關功能失調,恐懼反應過度夸大,導致一系列癥狀的出現(xiàn)。創(chuàng)傷性事件發(fā)生時,海馬體發(fā)生萎縮、功能活動下降、分泌、N-乙酰天冬氨酸減少,海馬體的神經元突觸萎縮、電生理信號傳導減少[5-6]。

杏仁核位于顳葉皮質、海馬體、紋狀體、下丘腦和側腦室的中間,是邊緣系統(tǒng)的重要組成部分,能夠參與內臟活動的調節(jié),與情緒的產生、調節(jié)和識別有關,同時還擁有部分學習和記憶功能[7]。杏仁核分為皮質內側核群、基底外側核群和中央核,對恐懼的形成和表達起著十分關鍵的作用[8-10]。KIM等[11]利用小鼠模型證明,與情境相關的恐懼記憶的形成與海馬體和杏仁核之間連接的增強有關,海馬體對特定環(huán)境做出反應并對其進行編碼,而杏仁核則可觸發(fā)防御行為。

此外,有研究發(fā)現(xiàn)前額葉的病變和損傷也可能與PTSD的發(fā)生、發(fā)展有關聯(lián)[12]。PTSD患者的前額葉可能發(fā)生病變,導致中央區(qū)的活動減少,使其無法集中注意力,抑制闖入性記憶的產生,及時調整自己的情緒,排除認知干擾的能力也會受到影響。

2.2 神經內分泌系統(tǒng)調節(jié)障礙

下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamus-pituitary-adrenal axis,HPA)軸與應激反應有關。當應激反應發(fā)生時,血液中的糖皮質激素水平會出現(xiàn)短暫上升,若反復持續(xù)接受相同應激刺激,糖皮質激素的基礎分泌會增加。然而有研究指出,PTSD患者的血漿皮質醇水平卻明顯下降[13],這與海馬體和杏仁核的調節(jié)有關。高水平的糖皮質激素對海馬體會產生毒性作用,使海馬體神經元受損,抑制HPA軸激活,減少皮質醇釋放激素,加重患者的痛苦感受[14];而PTSD患者在遭受與創(chuàng)傷有關的事件時,杏仁核活動增強,促進HPA軸激活,使促皮質醇釋放激素水平升高,引起患者出現(xiàn)非陳述性記憶損害的癥狀[15]。其機制可能是由于杏仁核是糖皮質激素的靶點,杏仁核中的皮質內側核群和中央核通過調節(jié)鹽皮質激素受體和糖皮質激素受體來增加糖皮質激素釋放[16]。

2.3 個人與社會心理因素及遺傳

性別、年齡等會影響個體對應激反應的敏感性。女性的PTSD發(fā)病率為男性的2倍,且女性患者更容易出現(xiàn)疾病的慢性化,這可能與男女海馬體的結構差異有關,因此性別是影響PTSD發(fā)病率的因素[17]。還有研究表明,PTSD的高危人群以中年人居多,而兒童則相對較少,年齡較大者更容易發(fā)生PTSD[18]。此外,個人的性格、受教育程度及家庭和諧程度等均有可能成為PTSD的影響因素。

另有多項研究表明人體內存在一些與PTSD相關的遺傳易感基因,如5-羥色胺系統(tǒng)基因、多巴胺系統(tǒng)基因、糖皮質激素受體系統(tǒng)基因、fkbp5基因、γ-氨基丁酸系統(tǒng)基因等[19],這些研究結果均提示PTSD和遺傳因素有一定關聯(lián)。

3 PTSD的診斷

PTSD的臨床特點主要表現(xiàn)為痛苦、反復回想創(chuàng)傷經歷、回避創(chuàng)傷情景及持續(xù)性應激,同時伴有一定的焦慮、抑郁等負面情緒及睡眠障礙[20]。目前PTSD的診斷標準參考《國際疾病分類》(ICD-10)、《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》(DSM-5)。

PTSD雖然是一種由創(chuàng)傷應激導致的精神障礙,但并非所有創(chuàng)傷后的應激反應都是PTSD,診斷PTSD需要同時滿足以下幾點,即(1)暴露于創(chuàng)傷性事件;(2)存在事件后侵入性癥狀;(3)回避創(chuàng)傷相關刺激;(4)認知和心境的負性改變;(5)警覺性和敏感性明顯提高;(6)上述癥狀產生在創(chuàng)傷性事件發(fā)生后的數(shù)天至半年,且反復出現(xiàn)持續(xù)1個月以上[21]。

4 PTSD的治療

4.1 心理治療

心理治療結合藥物治療是較為有效的方案,也是目前有關PTSD治療指南的首選,且已有較多臨床研究加以證實[22]。有關PTSD心理治療的研究主要集中在認知行為療法、認知加工療法、暴露療法、眼動脫敏與再加工治療等幾個方面。

4.1.1認知行為療法、認知加工療法

認知行為療法可以幫助患者認識和確認一些不良的邏輯思維及行為方式,通過認知活動來影響情感和行為,并對不良的認知進行矯正重建,從而達到消除PTSD相關癥狀的目的[23]。認知加工療法則通過阻止回避、釋放真實情感、識別和挑戰(zhàn)“阻滯點”等核心治療步驟,改變小腦、中央執(zhí)行網絡和默認網絡等相關腦區(qū)的功能連接從而改善PTSD癥狀。目前國外已有大量研究驗證了認知加工療法的療效,但國內尚未推廣該療法[24]。

4.1.2暴露療法、眼動脫敏與再加工治療

暴露療法的目的是教會患者正視在創(chuàng)傷過程中引起恐懼的感受、場景和記憶,并學會適應和控制恐懼[25]。暴露療法首先讓患者回憶較為輕微的創(chuàng)傷性記憶或場景,再引導患者逐步回憶越來越強烈的創(chuàng)傷性經歷,期間需重點關注身體和心理的反應并進行調節(jié)和放松,最終讓患者對創(chuàng)傷事件的影響能夠系統(tǒng)性脫敏。暴露療法、眼動脫敏與再加工治療是通過眼動、脫敏和再加工,幫助恢復大腦信息加工系統(tǒng)的平衡。研究發(fā)現(xiàn),對PTSD患者采取暴露療法、眼動脫敏與再加工治療,患者警覺性明顯降低,回避/麻木、重新體驗癥狀明顯減少[26],暴露療法、眼動脫敏與再加工治療在改善PTSD的臨床癥狀上有明顯效果。

4.1.3催眠療法

催眠療法通常是用催眠的方式使患者的意識范圍變得極度狹窄,同時借助暗示性語言,以消除病理心理和軀體障礙。國外也有不少關于采用催眠治療PTSD的報道[27],但由于其療效屬于個別案例,缺乏大樣本量論證,因此催眠療法治療PTSD的療效進一步研究。

4.1.4其他心理治療

PTSD的其他心理治療還有冥想-放松療法、游戲療法、藝術療法、太極療法、瑜伽療法等。冥想-放松療法的特點是干預場所易獲得,方法簡便,易于實施且更少的交談暴露,但臨床上關于其治療PTSD的有效性及安全性評價不一。游戲療法是對兒童PTSD采取繪畫、互說故事、玩偶游戲、棋類游戲等心理治療。

4.2 藥物治療

藥物治療能夠緩解PTSD引起的部分相關核心癥狀,但單獨使用藥物治療效果并不十分明顯,需要與心理治療相結合。

4.2.1改善睡眠類藥物

睡眠障礙是PTSD的主要癥狀之一。在診療過程中,評估PTSD患者是否罹患失眠、夢魘和睡眠呼吸暫停綜合征等睡眠障礙,并在此基礎上制訂臨床治療方案便顯得十分重要[28]。苯二氮類藥物(如阿普唑侖、艾司唑侖和地西泮等)是常見的鎮(zhèn)靜催眠藥物,能夠治療焦慮,且可在一定程度上降低患者警覺程度、抑制創(chuàng)傷記憶的再現(xiàn)[29]。然而苯二氮類藥物易成癮,停用后容易出現(xiàn)戒斷癥狀,長期使用可能會存在新的問題[30],因此并非理想的治療藥物。而近年來有多項研究表明哌唑嗪作為α-1受體拮抗劑能有效改善PTSD引起的睡眠障礙,其療效相較于5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor,SSRIs)和5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑等抗抑郁藥物更為明顯,且耐受性良好,被認為是目前最有希望的PTSD治療藥物[31]。但哌唑嗪無鎮(zhèn)靜作用,若患者存在單純的入睡困難可能效果不甚理想,此時可使用小劑量的曲唑酮[32],若兩者合用需注意有低血壓風險。

4.2.2抗抑郁類藥物

抗抑郁類藥物包括三環(huán)類抗抑郁藥、單胺氧化酶抑制劑和SSRIs等,對PTSD也有一定療效[33]。其中SSRIs類(包括舍曲林、帕羅西汀等)是由美國食品藥品監(jiān)督管理局批準的治療PTSD和其導致的慢性疾病狀態(tài)的藥物,能明顯緩解PTSD的闖入性回憶、警覺性增高和回避等癥狀,改善患者生活質量并預防復發(fā)[34-35]。但也有研究稱SSRIs的療效遠低于實際預期,同時可能引起失眠、惡心和腹瀉等不良反應[36]。因此,SSRIs治療PTSD仍存在一定爭議。

4.2.3非典型抗精神病藥物

PTSD的患者常會有闖入性回憶和類似精神病的癥狀,故可選用非典型抗精神病藥物進行治療。CHENG等[37]發(fā)現(xiàn)阿立哌唑可以通過減少大腦中突顯網絡的活性來減輕PTSD患者出現(xiàn)的言語幻覺類相關癥狀。REDDY等[38]利用奧氮平減輕了大鼠的應激-再應激引起的PTSD相關的精神錯亂癥狀。此外,奧氮平與帕羅西汀相當,對PTSD引起的與焦慮和記憶相關的行為改變也有緩解作用。

4.2.4抗驚厥藥

抗驚厥藥如托吡酯、拉莫三嗪等具有穩(wěn)定情緒的作用,能夠有效阻止患者雙相情感障礙引起的情緒轉變,在減少創(chuàng)傷體驗重現(xiàn)、回避、麻木尤其是抗攻擊性等癥狀方面效果明顯。在治療PTSD患者的睡眠障礙時,可加用抗驚厥藥物來輔助改善睡眠,降低夢魘發(fā)生率,延長睡眠持續(xù)時間,達到中度及以上程度的改善[39]。

4.3 物理治療

4.3.1生物反饋

借助腦電生物反饋治療儀將大腦皮層各區(qū)的腦電活動節(jié)律反饋出來,并對特定的腦電活動進行訓練,通過訓練選擇性強化某一頻段的腦電波以達到預期的治療目的。臨床研究表明,神經反饋可以改變患者腦電波活動,從而緩解患者的PTSD癥狀[40]。

4.3.2經顱磁刺激

重復經顱磁刺激作為一種物理治療方法,能夠調節(jié)大腦皮質的興奮性。高頻重復經顱磁刺激(>1 Hz)可增加大腦的興奮度,而低頻重復經顱磁刺激(≤1 Hz)能夠降低大腦的興奮度,因此對PTSD患者的大腦皮質進行重復經顱磁刺激治療,可以抑制與PTSD癥狀相關腦區(qū)的異?；顒?從而改善相應的腦功能。此外長時程重復經顱磁刺激能夠提高腦源性神經營養(yǎng)因子的水平,在一定程度上逆轉PTSD患者腦部的病理及分子異常變化[41]。

4.3.3虛擬現(xiàn)實技術

虛擬現(xiàn)實技術是近年來出現(xiàn)的高新技術,美軍已嘗試將該技術運用到對參與了伊拉克和阿富汗戰(zhàn)爭的PTSD軍人治療中,通過分級暴露可以明顯減弱PTSD軍人的癥狀,但其缺點在于開發(fā)成本較高,需要適時更新[42]。

4.4 中醫(yī)治療

中醫(yī)在治療PTSD方面也取得了一定進展,尤其是中西醫(yī)結合治療取得了良好效果。張金等[43]研究發(fā)現(xiàn),甘麥大棗湯可通過抑制PTSD模型大鼠海馬體NPY1R表達,減輕海馬體神經元損傷,從而改善PTSD模型大鼠神經功能損傷,發(fā)揮神經保護作用。李曉艷等[44]研究發(fā)現(xiàn),中醫(yī)針灸可有效減輕PTSD相關癥狀。但這些結果都有待進一步論證。

4.5 基因治療

有研究發(fā)現(xiàn),PTSD可能和表觀遺傳改變有關,PTSD易感性較高的動物將甲基轉移到DNA上的DNMT3A酶會明顯減少;此外DNA甲基化受到視磺酸受體控制,而視磺酸受體通常由維生素A激活[45]。因此,將DNMT3A酶和視磺酸受體基因植入動物大腦后可逆轉PTSD樣表型。此外,該研究組還利用一種可提供甲基供體S-腺苷蛋氨酸(SAMe)的天然產物替代DNMT3A酶,聯(lián)合視磺酸受體治療PTSD,也取得了類似的效果。該項研究為從基因層面治療PTSD提供了新的思路。

5 未來與展望

目前,PTSD作為一種影響人類健康的精神疾病在全球范圍內引起關注,隨著人們對PTSD逐漸深入的探究,其治療措施已朝著多樣化的方向發(fā)展,其中也不乏中醫(yī)藥取得的一些成果,但缺乏充分的數(shù)據(jù)支撐,心理治療聯(lián)合藥物治療仍是目前治療的主流趨勢。同時每個患者的情況都是獨特的,個體化選擇治療方案也很重要。未來需要探索和發(fā)展更有效的治療方法,以提高PTSD患者的治療效果和生活質量。疾病的預防有時遠比治療更重要,因此建立有效干預PTSD發(fā)生的措施是必不可少的;其發(fā)病機制目前尚未完全明晰,發(fā)生后的各種神經生物學改變及相關的基礎研究仍需進一步加強。此外,軍人,以及一些公共衛(wèi)生事件中參與患者救治的一線醫(yī)護人員,通常被認作是患PTSD的高風險人群,理應受到更多關注,加強其精神心理干預防護措施。