趙仕國 楊子浩 張晨美 陳振杰 何瑋梅 夏姍姍 樓曉芳 周紅琴 邵琪琪

新生兒呼吸窘迫綜合征（respiratory distress syndrome，RDS）是一種在早產(chǎn)兒中極為常見的呼吸系統(tǒng)疾病，如何實現(xiàn)最優(yōu)化的管理仍然具有挑戰(zhàn)性。為此，2023 年1 月經(jīng)過歐洲兒科研究學會（European Society for Paediatric Research，ESPR）和歐洲新生兒與圍生期學會聯(lián)盟（Union of European Neonatal and Perinatal Societies，UENPS）聯(lián)合認證的《新生兒呼吸窘迫綜合征的管理：歐洲的共識指南（2022 版）》[1]發(fā)布（以下簡稱2022 年指南[1]），它是2019 年指南[2]的更新版本。制定2022 年指南[1]的專家小組由歐洲新生兒學專家和圍生期-產(chǎn)科學專家組成，通過檢索截至2022 年底的可用文獻，重點檢索了2019 年之后的文獻，利用新的文獻證據(jù)、專家意見對2019 年指南[2]進行更新（2007 年的指南為第1 版，此后每3 年更新1 次，2022 年的指南為第6 版）。利用推薦分級的評價、制訂與評估系統(tǒng)（grades of recommendations assessment, development and evaluation，GRADE）對所采用的文獻證據(jù)進行分級，共制定58 項推薦。文獻證據(jù)質(zhì)量說明：高質(zhì)量-A、中等質(zhì)量-B、低質(zhì)量-C、極低質(zhì)量-D；推薦力度說明：強烈推薦-1、有條件推薦-2。單純的指南推薦解讀可能不能完全理解，甚至有可能錯誤理解指南原意，故本文采用了從證據(jù)到?jīng)Q策（evidence-to-decision，EtD）框架（參考了2023 年第2 屆兒童急性肺損傷共識會議的框架[3]），對2022 年指南[1]以及指南主要支持性文獻證據(jù)進行解讀。因篇幅限制，對部分支持性文獻證據(jù)進行了省略。2022 年指南[1]適用年齡：胎齡＞24 周的早產(chǎn)兒和新生兒。

備注：與早產(chǎn)相關的疾病患病率在本文中簡稱為早產(chǎn)兒的患病率。另外，本文對2022 年指南[1]的推薦意見部分進行了很少但極為有益的補充，但這是建立在審查完所有6 版指南以及2022 年指南[1]的所有參考文獻的基礎上所作出的決定，使之更能被作為中國同行的本文所有作者所理解，并且也得到了所有作者的一致認可。

1 產(chǎn)前監(jiān)護指南

1.1 負責RDS 管理的監(jiān)護團隊 強烈建議將早產(chǎn)風險高且胎齡＜28～30 周的孕婦轉(zhuǎn)移到有RDS 管理經(jīng)驗的圍生期醫(yī)學中心進行監(jiān)護[1]（B1）。

1.2 黃體酮的給藥時機和方式 對于早產(chǎn)風險高且是單胎妊娠的孕婦（妊娠中期宮頸較短或既往有早產(chǎn)史），強烈建議使用陰道黃體酮治療來增加分娩時的胎齡，以降低圍生期早產(chǎn)兒的患病率和死亡率[1]（A1）。

1.3 預測早產(chǎn)的工具和作用 對于有早產(chǎn)癥狀的孕婦，建議通過準確測量宮頸長度和監(jiān)測早產(chǎn)的生物標志物，來防止保胎藥和（或）產(chǎn)前激素的非必要使用[1]（B2）。

1.4 產(chǎn)前激素的給藥方法和時機 強烈建議對所有妊娠＜34 周的早產(chǎn)風險高的孕婦提供單一療程的產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素，最優(yōu)化的給藥時間是至少于分娩前24 h 使用[1]（A1）。

1.5 激素重復給藥的時機 妊娠32 周前的先兆早產(chǎn)可以重復糖皮質(zhì)激素的療程，但建議至少應該在第1個療程后1～2 周進行[1]（A2）。

1.6 硫酸鎂的給藥時機 強烈建議對妊娠＜32 周即將分娩的孕婦進行硫酸鎂給藥[1]（A1）。

1.7 極早產(chǎn)孕婦的保胎藥使用 強烈建議考慮在極早產(chǎn)孕婦中短期使用保胎藥，以完成產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素療程和（或）在產(chǎn)前轉(zhuǎn)移到圍生期醫(yī)學中心進行監(jiān)護[1]（B1）。

1.8 決策依據(jù)（正當理由、辯解） 有圍生期服務的三級醫(yī)學中心，能提供全方位醫(yī)療的新生兒重癥監(jiān)護，可以降低分娩前的死亡率、產(chǎn)房死亡率、生后1 周內(nèi)的死亡率[4]（1.1）。

在先前有自發(fā)性早產(chǎn)史、宮頸較短或兩者都有的單胎孕婦中，與使用安慰劑相比，使用陰道黃體酮可以降低發(fā)生早產(chǎn)、圍生期死亡、低出生體重（＜2 500 g）、極低出生體重（＜1 500 g）、RDS、呼吸支持的風險[5]（1.2）。

胎盤α 微球蛋白-1（placental alpha microglobulin-1，PAMG-1）、磷酸化胰島素樣生長因子結合蛋白-1（phosphorylated insulin-like growth factor-binding protein-1，phIGFBP-1）、胎兒纖連蛋白（fetal fibronectin，fFN）都是預測早產(chǎn)的生物標志物。在對有早產(chǎn)癥狀的孕婦檢測后，預測7 d 內(nèi)發(fā)生自發(fā)性早產(chǎn)時，PAMG-1的準確性要顯著高于phIGFBP-1 或fFN[6]。結合宮頸長度測量，或許能夠更加準確預測早產(chǎn)的可能性大小以及具體時間，對于保胎藥和早產(chǎn)前激素的使用具有指導作用（1.3）。

對有早產(chǎn)風險的孕婦進行倍他米松給藥，會顯著降低早產(chǎn)兒呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)病率，但也會顯著增加早產(chǎn)兒低血糖的發(fā)病率，并且對死亡率沒有統(tǒng)計學上的顯著影響[7]。對于產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素的給藥，與給藥后2～7 d 分娩相比，＜2 d 發(fā)生晚期早產(chǎn)時，新生兒期不良反應（如新生兒短暫性呼吸急促、RDS 和低血糖）更常見；而給藥后＞7 d 分娩與低血糖風險降低有關[8]。說明對于早產(chǎn)的孕婦，應根據(jù)胎齡、預測早產(chǎn)的時間以及使用后可預見的風險，合理使用糖皮質(zhì)激素（1.4）。

對于妊娠25～32 周有早產(chǎn)風險的孕婦，與單個療程相比，產(chǎn)前多個療程的糖皮質(zhì)激素治療并沒有增加或減少患兒5 歲時的死亡或殘疾風險[9]。顯示出了多個激素療程的安全性，說明可以進行多個療程產(chǎn)前激素治療，但仍應考慮到低血糖的風險（1.5）。

對于即將早產(chǎn)的孕婦給予產(chǎn)前硫酸鎂可以降低后代的腦性癱瘓風險，并且不會增加圍生期死亡的風險[10]。法國、比利時、愛爾蘭和WHO 的指南一致建議對妊娠＜32 周發(fā)生早產(chǎn)的孕婦進行硫酸鎂給藥（1.6）。

建議使用保胎藥物來延緩早產(chǎn)，以便在產(chǎn)前給予糖皮質(zhì)激素來改善極早產(chǎn)兒的預后。目前許多不同的藥物已被用作保胎治療，但標準的一線藥物尚未出現(xiàn)。前列腺素抑制劑和鈣通道阻滯劑對于延遲分娩和改善早產(chǎn)兒結局的可能性最高[11]（1.7）。

2 產(chǎn)房穩(wěn)定病情指南

2.1 臍帶結扎的方式 （1）如果病情允許，強烈建議至少延遲60 s 結扎臍帶，因為有助于胎盤-胎兒輸血并且這是完全合理的[1]（A1）。（2）僅當延遲臍帶結扎不可行時，才建議對＞28 周的早產(chǎn)兒進行臍帶擠壓[1]（B2）。

2.2 復蘇工具的選擇 復蘇時強烈建議使用T-組合復蘇器，而非復蘇囊和面罩進行輔助通氣[1]（B1）。

2.3 呼吸支持方式的選擇 （1）強烈建議對有自主呼吸的早產(chǎn)兒使用持續(xù)氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure, CPAP）模式進行呼吸支持[1]（A1）。（2）如果有呼吸暫?；蛐膭舆^緩，建議進行正壓通氣。指南制定專家組的共識：開始正壓通氣時CPAP壓力至少為6 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa），而吸氣壓力峰值為20～25 cmH2O[1]（D2）。

2.4 復蘇的吸入氧濃度（fraction of insprired oxygen，F(xiàn)iO2）選擇和目標 建議使用空氧混合儀控制復蘇氣體的FiO2。初始FiO2：胎齡＜28周為30%，胎齡28～31周為21%～30%，胎齡≥32 周為21%。通過脈搏血氧飽和度（pulse oxygen saturation，SpO2）值指導FiO2調(diào)整（B2）。建議在5 min內(nèi)使SpO2≥80%、心率＞100次/min[1]（C2）。

2.5 插管的時機 氣管插管應該僅限于對使用面罩或鼻塞等接口進行正壓通氣治療無反應的患兒[1]（A1）。

2.6 保溫方式 胎齡＜32 周的早產(chǎn)兒，在產(chǎn)房內(nèi)進行干預穩(wěn)定病情的階段，強烈建議使用塑料袋或塑料膜包裹并置于輻射臺上，呼吸的氣體給予加溫濕化，以降低體溫過低的風險，但同時也必須注意避免體溫過高[1]（A1）。

2.7 決策依據(jù)（正當理由、辯解） 與＜60 s 結扎臍帶相比，出生后≥60 s 結扎臍帶可使極早產(chǎn)兒2 年內(nèi)死亡或重大殘疾的風險降低17%[12]。與及時臍帶結扎相比，延遲臍帶結扎（≥60 s）與早產(chǎn)兒死亡率的降低有關；與及時臍帶結扎相比，延遲臍帶結扎和臍帶擠壓與腦室內(nèi)出血的減少和對濃縮紅細胞輸注的需求減少有關；而對于以上結果，臍帶擠壓與延遲臍帶結扎之間差異均無統(tǒng)計學意義[13]。在胎齡＜32 周的早產(chǎn)兒中，臍帶擠壓與延遲臍帶結扎后的死亡或嚴重腦室內(nèi)出血的綜合結果沒有顯著差異，但臍帶擠壓與較高的嚴重腦室內(nèi)出血率有關（8%比3%）[14]（2.1）。

雖然自動充氣袋式呼吸皮囊仍然廣泛用于麻醉和兒科重癥監(jiān)護，但在新生兒復蘇期間的使用量已大大減少，取而代之的是T-組合復蘇器，并且它在大多數(shù)高收入國家中是出生時復蘇所使用的主要設備[15]（2.2）。

在早產(chǎn)兒呼吸支持方面，與機械通氣相比，在出生后15 min 內(nèi)或1 h 內(nèi)預防性地應用CPAP，可以降低支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）的發(fā)病率、死亡率和BPD 的綜合結果以及機械通氣的需求[16]。雖然目前不能確定低（≤5 cmH2O）或中高（＞5 cmH2O）經(jīng)鼻CPAP 水平是否會降低早產(chǎn)兒的患病率和死亡率[17]。但考慮到早產(chǎn)兒肺的解剖學和生理的不成熟，有肺不張的風險，經(jīng)鼻CPAP 有助于預防肺不張并支持足夠的氣體交換。對于CPAP 初始治療的壓力，當前缺乏循證證據(jù)，主要依據(jù)各地的臨床實踐和專家意見（2.3）。

胎齡＜29 周的早產(chǎn)兒需要CPAP 和氧療時，建議從30%的FiO2開始，并將FiO2目標調(diào)整為使出生后5 min 內(nèi)達到80%的SpO2，以獲得最佳的復蘇效果；長時間心動過緩（心率＜100 次/min，時間＞2 min）與包括死亡在內(nèi)的不良預后風險增加有關[18]。初始復蘇使用空氧混合氣體，可能是為了避免暴露于高氧環(huán)境以及與之相關的早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病（retinopathy of prematurity, ROP）、BPD，但這本身就是矛盾的，因為過低的SpO2將導致死亡率的增加（詳見第4 章節(jié)）（2.4）。

隨著微創(chuàng)表面活性物質(zhì)注射（less invasive surfactant administration，LISA）技術開展的增多，將導致患有RDS 的早產(chǎn)兒對機械通氣的需求顯著減少[19]?？傮w而言，2022 指南[1]強調(diào)大多數(shù)有呼吸暫停的早產(chǎn)兒，隨著時間的推移會嘗試自己呼吸，最好通過更溫和的干預來支持正常過渡；并且應該盡可能在沒有機械通氣的情況下進行管理。但如果通過正壓通氣進行呼吸支持的早產(chǎn)兒仍有呼吸暫停和心動過緩，通過氣管插管來保證通氣需求可能是必然的選擇[1]（2.5）。

大多數(shù)早產(chǎn)兒產(chǎn)房中的熱護理干預與核心體溫的改善有關；使用塑料膜、塑料袋包裹或使用加熱濕化的呼吸氣體與較低的重大腦損傷風險和死亡率有關[20]（2.6）。

3 肺表面活性物質(zhì)（pulmonary surfactant, PS）給藥指南

3.1 PS 的緊急給藥指征 如果早產(chǎn)兒的胎齡＜30 周并且需要氣管插管才能穩(wěn)定病情，則建議立即考慮PS給藥[1]（A2）。

3.2 制劑的選擇 強烈建議對需要PS 治療的RDS 患兒使用天然動物源性的PS 制劑[1]（A1）。

3.3 PS 的首選給藥方式 強烈建議將LISA 技術作為CPAP 支持下有自主呼吸的患兒首選的PS 給藥方式[1]（A1）。

3.4 喉罩給藥的選擇 喉罩給藥也是可以的，但是建議用在體重＞1.0 kg 的、相對成熟的早產(chǎn)兒中[1]（B2）。

3.5 PS 給藥的劑量選擇 在RDS 搶救性治療時，強烈建議使用200 mg/kg 初始劑量的豬肺磷脂注射液，因為效果要顯著優(yōu)于100 mg/kg 的豬肺磷脂注射液或貝拉康坦[1]（A1）。

3.6 PS 常規(guī)的給藥時機 （1）強烈建議在RDS 早期就進行PS 給藥[1]（A1）。（2）建議的給藥時機：當CPAP壓力≥6 cmH2O、FiO2＞30%時；肺部超聲提示需要PS時；RDS 進行性加重時[1]（B2）。

3.7 重復給藥的選擇 如果提示有持續(xù)的RDS 并且在已排除其他問題后仍有持續(xù)的高濃度吸氧需求，則強烈建議給予第2 劑PS 治療；當然，個別也可以給予第3 劑PS[1]（A1）。

3.8 決策依據(jù)（正當理由、辯解） 與推遲治療呼吸功能不全直至惡化出現(xiàn)RDS 相比，對需要輔助通氣的患兒進行早期PS 給藥，可降低急性肺損傷的風險（氣胸和肺間質(zhì)性肺氣腫的風險降低），也可以降低死亡和BPD 的風險[21]（3.1）。

臨床使用的動物源性PS 絕大多數(shù)都是從豬肺或牛肺中絞碎或洗滌、改性或純化所得。與第1 代合成PS 相比，動物源性PS 具有多種優(yōu)勢，是臨床中最常用的PS 制劑[22]（3.2）。

LISA 技術允許在CPAP 支持下向有自主呼吸的早產(chǎn)兒提供PS，是一種越來越多地用于向有自主呼吸的早產(chǎn)兒輸送PS 的方法。與通過氣管導管內(nèi)給藥相比，通過LISA 技術給藥能降低BPD 風險、重大并發(fā)癥發(fā)生率和住院死亡率，減少出生后72 h 內(nèi)插管[23]（3.3）。

對于出生體重＞800 g 且患有RDS 的早產(chǎn)兒，通過喉罩PS 給藥絲毫不遜于通過氣管導管內(nèi)給藥，并且可能通過避免術前用藥、喉鏡檢查和插管的不良反應而減少早期治療失敗的發(fā)生，這些特性使得它能夠成為PS 的理想給藥方法[24]（3.4）。

PS 給藥劑量從100 mg/kg 增加至200 mg/kg，與PS再次給藥需求、呼吸支持需求、BPD 發(fā)生的顯著減少有關[25]。在如今微創(chuàng)給藥的時代，在設計研究時，該信息可能很重要，因為PS 的給藥劑量以及是否能有效遞送很可能會影響結果（3.5）。

經(jīng)鼻CPAP 在極早產(chǎn)兒中的療效證明使用其作為初始呼吸支持的方法是合理的，胎齡＜30 周的失敗率為27.8%，影響結果的因素為出生體重和出生后第2 小時FiO2需求超過29%。在出生后的第1 和第2 小時內(nèi)，F(xiàn)iO2需求每增加1%，CPAP 失敗風險分別增加4.2%和7.5%[26]。一旦CPAP 失敗則意味著死亡和氣胸的風險要高出20 倍以上。故在RDS 早期就應考慮給予PS，以降低CPAP 失敗的風險（3.6）。

目前對晚期早產(chǎn)兒和足月新生兒的RDS 進行PS治療的證據(jù)表明，PS 治療與降低死亡、氣漏、新生兒持續(xù)性肺動脈高壓和呼吸支持持續(xù)時間的風險有關[27]。在機械通氣的患兒中，與單劑給藥相比，多劑PS 給藥較少發(fā)生氣漏（3.7）。

4 病情穩(wěn)定后的氧療指南

4.1 SpO2的目標 對于接受氧療的患兒，建議SpO2目標設定在90%～94%[1]（B2）。

4.2 報警限值的設置 建議SpO2報警限值設置為89%和95%[1]（D2）。

4.3 ROP 的管理 強烈建議醫(yī)療保健機構制定符合當?shù)貤l件以及與SpO2目標相匹配的篩查和治療ROP的方案[1]（A1）。

4.4 決策依據(jù)（正當理由、辯解） 對胎齡＜28 周的早產(chǎn)兒進行氧療，與較高的SpO2目標（91%～95%）相比，到18～24 個月的糾正年齡時，較低的SpO2目標（85%～89%）的死亡或重大殘疾的綜合結果沒有差異，但發(fā)現(xiàn)較低的SpO2目標與較低的ROP 治療率、較高的嚴重壞死性小腸結腸炎（necrotizing enterocolitis, NEC）發(fā)病率、較高的36 周年齡時的死亡率以及較高的出院時死亡率有關[28]。盡管兩組患兒ROP 治療率存在差異，但兩組患兒嚴重視力障礙發(fā)病率比較差異無統(tǒng)計學意義（沒有檢查不太嚴重的視力障礙或其他視覺功能標記），并且嚴重視力障礙與失明無關。而相比于嚴重NEC 及死亡，ROP 的發(fā)生及治療并不足以致命，并且也并未發(fā)生失明率的增加，足以說明SpO2目標應該偏向于較高的SpO2水平（4.1）。

在醫(yī)療保健機構SpO2報警限值設定方案中[29]：SpO2目標限值的增加與嚴重ROP 發(fā)病率的增加有關，更高的SpO2目標下限與更高的嚴重ROP 發(fā)病率有關。與SpO2目標下限在82%～87%的患兒相比，SpO2目標下限在88%～95%的患兒嚴重ROP 發(fā)病率更高。從另一方面說明，當偏向于較高的SpO2目標以降低嚴重NEC 和死亡的發(fā)生時，嚴重ROP 發(fā)病率增加，故在較高SpO2限值的醫(yī)療保健機構中應該增加對ROP 的監(jiān)測（4.2、4.3）。

5 無創(chuàng)呼吸支持指南

5.1 支持的時機 強烈建議所有存在RDS 風險的早產(chǎn)兒（如胎齡＜30 周不需要插管復蘇者）出生后立即使用CPAP 或無創(chuàng)間歇正壓通氣（non-invasive intermittent positive airway pressure，NIPPV）進行呼吸支持[1]（A1）。

5.2 無創(chuàng)下的PS 給藥 強烈建議將無創(chuàng)通氣聯(lián)合LISA 技術的RDS 早期搶救性PS 給藥，作為治療RDS的最優(yōu)化方案[1]（A1）。

5.3 接口的選擇 （1）提供CPAP 的設備并不重要，重要的是提供CPAP 的接口必須是短的雙側(cè)鼻插或鼻罩，建議初始壓力設為6～8 cmH2O[1]（A2）。（2）如果有條件，那么強烈建議升級至NIPPV，因為將減少部分早產(chǎn)兒對有創(chuàng)機械通氣的需求[1]（A1）。

5.4 雙水平氣道正壓通氣（bi-level positive airway pressure，BiPAP）和NIPPV 的選擇 （1）在減少機械通氣需求方面，與單獨使用CPAP 相比，BiPAP 并沒有明顯優(yōu)勢[1]（A2）。（2）通過呼吸機進行同步NIPPV 可以減少機械通氣需求或拔管失敗再插管的風險，并可能減少BPD 的發(fā)生[1]（A2）。

5.5 高流量鼻導管通氣（high-flow nasal cannula，HFNC）的選擇 在能夠提供CPAP 或NIPPV 作為備用呼吸支持設備的醫(yī)學中心，可以先使用有加溫和濕化的HFNC 作為小部分早產(chǎn)兒CPAP 的替代方案，因為優(yōu)點是鼻創(chuàng)傷較小[1]（B2）。

5.6 決策依據(jù)（正當理由、辯解） 對于患有RDS 的早產(chǎn)兒，與自主呼吸相比，應用CPAP 可以減少呼吸衰竭的發(fā)病率、機械通氣需求和死亡率，但同時也增加了氣胸發(fā)病率[30]。目前的證據(jù)不足以支持在產(chǎn)房中就使用CPAP，但同樣也沒有顯示危害[31]。相比于死亡率的顯著增加，氣胸顯得不那么致命并且CPAP 也降低了機械通氣需求以及此后可能的多種并發(fā)癥發(fā)生風險，而在已經(jīng)明確氣胸發(fā)病率增加的情況下更應合理設置壓力以及加強監(jiān)測，足以說明當前使用CPAP 的收益是要明顯大于風險的（5.1）。

對于胎齡26～28 周且FiO2需求超過30%的早產(chǎn)兒，在避免機械通氣方面的研究顯示：與接受標準治療（可以插管PS 給藥）的早產(chǎn)兒相比，LISA 技術減少了出生后72 h 內(nèi)的機械通氣需求（22%比46%，P=0.008）；LISA 技術還顯著減少了整個住院期間的機械通氣需求（33%比73%，P＜0.001）以及氧療的持續(xù)時間；LISA 組在第28 天時對氧的需求有所減少（30%比45%），在第36 周時BPD 發(fā)病率有下降趨勢（8%比14%，P=0.27）；其他并發(fā)癥（如腦室內(nèi)出血Ⅲ/Ⅳ級：7%比5%，P=0.59）和嚴重不良事件（19%比25%，P=0.34）總體上并無差異[32]。最初大家擔心不夠安全，因為LISA 技術需要喉鏡檢查以及將薄導管插入氣管，但對于此項隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）2年后的首次隨訪結果的研究顯示，沒有引起任何安全問題，包括體重、身高、頭圍、精神運動發(fā)育以及心理層面，與對照組比較并無統(tǒng)計學差異[33]。這些研究結果可以更加確定LISA 技術的安全性（5.2）。

對于患有RDS 的早產(chǎn)兒，與CPAP 和HFNC 相比，NIPPV 降低了機械通氣的需求；與CPAP 和HFNC 相比，NIPPV 和BiPAP 與治療失敗的相關性較??；但與NIPPV 相比，BiPAP 的氣漏風險增加[34]。說明NIPPV 可能是患有RDS 的早產(chǎn)兒最有效的初級無創(chuàng)呼吸支持方式，用于在出生后的最初幾天預防有創(chuàng)機械通氣和呼吸衰竭（5.3）。

對于患有RDS 的早產(chǎn)兒，與CPAP 對比，BiPAP 沒有減少出生后72 h 內(nèi)的有創(chuàng)機械通氣需求，但有證據(jù)表明減少了無創(chuàng)通氣、氧氣需求和住院時間[35]。NIPPV 在避免插管方面要優(yōu)于BiPAP，主要結果是拔管后的前7 天內(nèi)需要進行有創(chuàng)機械通氣（再插管），次要結果是BPD[36]（5.4）。

盡管HFNC 治療失敗的風險更高，但考慮到與CPAP 相比，插管率并無差異，并且使用HFNC 的鼻創(chuàng)傷發(fā)病率較低[37]；故HFNC 可以用作早產(chǎn)兒的初級呼吸支持。但可能還需要額外的呼吸支持設備作為失敗后的備用選擇（5.5）。

6 機械通氣指南

6.1 機械通氣的時機 當其他呼吸支持方法失敗時，就必須要考慮使用機械通氣[1]（A1）；但同時也應該盡可能縮短機械通氣的持續(xù)時間[1]（B2）。

6.2 通氣模式的選擇 強烈建議將目標潮氣量容積通氣（volume targeted ventilation，VTV）模式或高頻振蕩通氣（high-frequency oscillatory ventilation，HFOV）等肺保護性通氣模式作為有機械通氣需求的RDS 患兒首選的機械通氣模式[1]（A1）。

6.3 pH 值和PaCO2的目標 （1）當脫離機械通氣時，建議容忍適度的高碳酸血癥，但需要pH 值保持在7.22 以上[1]（B2）。（2）使用機械通氣時，為了減少腦損傷的發(fā)生，建議要避免PaCO2＜4.7 kPa（35 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa）[1]（C1）。

6.4 吸入性一氧化氮（inhaled nitric oxide，iNO）的給藥 iNO 僅限于對那些有證據(jù)證明患有肺動脈高壓同時也伴有嚴重呼吸窘迫的早產(chǎn)兒進行試驗性給藥，如對治療無反應，則建議停止[1]（D2）。

6.5 咖啡因的給藥 （1）強烈建議將咖啡因[負荷量：20 mg/kg，維持量：5～10 mg/（kg·d）]用作促進脫離機械通氣的藥物[1]（A1）。（2）對于需要機械通氣的高風險患兒（如正使用無創(chuàng)通氣），也建議早期使用咖啡因[1]（C1）。

6.6 地塞米松的給藥 對于機械通氣1～2 周后仍不能拔管的患兒，可以使用短療程、低劑量并逐漸減量的地塞米松來促進拔管[1]（A2）。

6.7 鎮(zhèn)靜-鎮(zhèn)痛藥物的選擇 （1）建議根據(jù)臨床的判斷和疼痛指標的評估，選擇性使用阿片類藥物[1]（D1）。（2）不建議對機械通氣的早產(chǎn)兒常規(guī)使用嗎啡或咪達唑侖[1]（A1）。

6.8 決策依據(jù)（正當理由、辯解） 機械通氣的目的是提供“可接受”的血氣交換，將肺損傷、血流動力學損害和其他不良事件（如與神經(jīng)損傷相關的）的風險降至最低。雖然機械通氣對肺部有害，但對于大量患有RDS 的早產(chǎn)兒來說，它是CPAP 失敗后的必然選擇[38]。通過氣管插管的機械通氣與后續(xù)的BPD 和神經(jīng)發(fā)育受損之間存在明顯的聯(lián)系[39]。已經(jīng)專門采用了幾種策略來提高無創(chuàng)輔助通氣的成功率并縮短機械通氣的持續(xù)時間，包括咖啡因治療、允許性高碳酸血癥和出生后的糖皮質(zhì)激素的使用（6.1）。

對于胎齡＜26 周且患有RDS 的早產(chǎn)兒，與壓力限制通氣相比，VTV 可以放心安全地使用，并因此使低碳酸血癥發(fā)病率降低，但在BPD 發(fā)病率和機械通氣持續(xù)時間方面并無差異[40]。HFOV 已被廣泛用于治療患有RDS 的早產(chǎn)兒，相比于傳統(tǒng)機械通氣的潛在優(yōu)勢包括可以使用更小的潮氣量和能夠更安全地使用更高的平均氣道壓力。對于胎齡＜32 周且患有RDS 的早產(chǎn)兒，與單獨的HFOV 相比，HFOV+容量保證策略提供了更好的通氣，并能實現(xiàn)最佳的氣體交換：HFOV+容量保證患兒低碳酸血癥和高碳酸血癥的發(fā)病率均低于單獨的HFOV[41]。但由于樣本量較少（20 例早產(chǎn)兒）[41]，可能需要更大規(guī)模的RCT，以確定單獨VTV、單獨HFOV 以及VTV+HFOV 3 者所提供的通氣在短期和長期優(yōu)勢方面的差異（6.2）。

早在2013 年指南[38]中就指出，中度高碳酸血癥被認為是在脫離機械通氣期間可以接受的，以減少機械通氣治療時間，但前提是pH 值要＞7.22[42]。在早產(chǎn)兒與新生兒中，低碳酸血癥主要與神經(jīng)系統(tǒng)不良預后有關，而高碳酸血癥與神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)和胃腸道不良預后以及ROP 有關。對于與低碳酸血癥相關的疾病PaCO2范圍，有研究確定了腦性癱瘓（PaCO2＜4.7 kPa，＜35.3 mmHg）、腦室周圍白質(zhì)軟化（PaCO2＜4.67 kPa，＜35.0 mmHg）、新生兒腦?。≒aCO2＜3.3 kPa，＜24.7 mmHg）[43]，表明當?shù)陀谝陨戏秶?，將導致腦性癱瘓、腦損傷和新生兒腦病的風險顯著增加（6.3）。

在早產(chǎn)兒或新生兒中使用iNO 是治療嚴重缺氧性呼吸道疾病的有效方法。但美國兒科學會不建議在胎齡≤34 周的早產(chǎn)兒中使用iNO 作為常規(guī)和搶救呼吸衰竭時的急救措施，因為它不會提高生存率[44]。在＜34 周呼吸衰竭早產(chǎn)兒的轉(zhuǎn)診期間，也不建議常規(guī)使用iNO，因為盡管一些血氣參數(shù)（pH 值和PaCO2）有所改善，但沒有顯著改善SpO2[45]（6.4）。咖啡因的使用，使機械通氣時間縮短、呼吸暫停頻率下降，降低了拔管失敗、BPD 的風險。但盡管有咖啡因治療并且血清濃度也在5～20 mg/L 的目標范圍內(nèi)，仍有許多早產(chǎn)兒發(fā)生呼吸暫停，所以建議至少保持15 mg/L 的咖啡因濃度[46]。兩種方案比較[46]：（1）標準劑量，使用20 mg/kg 的負荷量，然后5 mg/（kg·d）維持；（2）高劑量，20 mg/kg 的負荷量，然后10 mg/（kg·d）維持，使用標準劑量方案將導致產(chǎn)后第2 周咖啡因濃度低于15 mg/L，而高劑量方案保持在15 mg/L 以上，甚至可以達到30 mg/L。說明合理使用咖啡因以及保持其有效濃度的重要性，而過高的咖啡因濃度也帶來了其他風險（如心動過速），故臨床中應該加強監(jiān)測，確保最優(yōu)化的給藥（6.5）。

對于早產(chǎn)兒出生后的糖皮質(zhì)激素治療是有爭議的，主要是擔心其對神經(jīng)系統(tǒng)的不利影響。但是晚期糖皮質(zhì)激素治療（出生后7 d 或更長時間開始）可以降低死亡率和BPD 的風險，以及死亡率或BPD 的綜合結果，且沒有增加腦性癱瘓，所以仍然建議對不能脫離機械通氣的早產(chǎn)兒使用晚期糖皮質(zhì)激素[47]。但目前晚期糖皮質(zhì)激素治療對未插管的早產(chǎn)兒作用尚不清楚，也不確定它對長期的不良神經(jīng)發(fā)育結果增加率的影響（6.6）。

機械通氣是一種潛在的疼痛和不適的干預措施，廣泛用于新生兒ICU。新生兒表現(xiàn)出對疼痛的敏感性增加，可能會影響臨床和神經(jīng)發(fā)育結果。使用減輕疼痛的藥物可能對提高存活率和神經(jīng)發(fā)育結果很重要，但尚不確定阿片類藥物是否對18～24 個月時的疼痛和神經(jīng)發(fā)育結果有影響；而使用嗎啡或芬太尼在減少機械通氣時間和新生兒死亡率方面可能作用很小或沒有作用[48]（6.7）。

7 監(jiān)護和護理指南

7.1 目標體溫 始終建議保持核心溫度在36.5～37.5 ℃[1]（C1）。

7.2 液體輸注的目標量 （1）建議將絕大多數(shù)的患兒放置在有保濕功能的暖箱中，初始靜脈輸液量：70～80 mL/（kg·d），但對于極早產(chǎn)兒可能需要更多的液體量[1]（C2）。（2）建議必須根據(jù)血清鈉水平、尿量和體重減輕情況來定制液體輸注方案[1]（D1）。

7.3 腸外營養(yǎng)的選擇 （1）建議從出生后就開始腸外營養(yǎng)。從第1 天開始補充氨基酸，建議啟始劑量為1.5～2 g/（kg·d），然后迅速增加至2.5～3.5 g/（kg·d）[1]（B2）。（2）從第1 天開始補充脂肪乳劑，建議起始劑量為1～2 g/（kg·d），如果可以耐受，則建議迅速增加至4.0 g/（kg·d）[1]（C2）。

7.4 母乳喂養(yǎng)的時機 如患兒血流動力學穩(wěn)定，則建議在出生后第1 天就開始微量母乳喂養(yǎng)[1]（B2）。

7.5 抗生素的給藥 雖然抗生素可能是必不可少的，但是仍然建議在選擇使用時要仔細考慮必要性，并且應該在膿毒癥被排除后就應早期停止用藥[1]（D1）。

7.6 決策依據(jù)（正當理由、辯解） 早產(chǎn)兒體溫過低與更高的死亡率和患病率有關。因此，分娩后的溫度控制是新生兒監(jiān)護的重要組成部分。確定早產(chǎn)兒在出生后最初幾個小時的理想體溫可能有助于降低不良預后的風險。而入院溫度與不良的早產(chǎn)兒預后之間的關系是“U”形的，不良預后的最低發(fā)生率與36.5～37.2 ℃的入院溫度有關[49]（7.1）。

通常暖箱中的患兒初始靜脈輸液量約為70～80 mL/（kg·d）[1-2]。雖然身體含水量本身受補液量和補鈉量的影響較大，但早產(chǎn)兒常規(guī)補充鈉的時間發(fā)生的微小改變也對出生后1 周的體重有顯著影響。早期補充鈉將使正常的細胞外身體水分流失受損，而出生后身體含水量的持續(xù)增加與更高的呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)病率有關，這些可能對早產(chǎn)兒特別重要。Hartnoll等[50]的RCT 在比較了出生后前兩周的早期（出生后第2 天）和延遲（較出生體重減輕6%時）補充鈉[接受4 mmol/（kg·d）]對體重和身體含水量的影響之后，建議采用個體化的臨床管理方法，推遲常規(guī)補充鈉，直到出現(xiàn)產(chǎn)后體內(nèi)水分流失，臨床表現(xiàn)為體重減輕（7.2）。

關于早產(chǎn)兒氨基酸供應的指南顯示：建議在出生后就開始補充，第1 天至少攝入1.5 g/kg，以達到基礎合成代謝需要；第2 天氨基酸腸外攝入量應在2.5～3.5 g/kg，并且應攝入的非蛋白質(zhì)量要＞65 kcal/（kg·d）和充足的微量營養(yǎng)素；而＞3.5 g/（kg·d）應該僅在開展臨床試驗時進行[51]。一項關于早產(chǎn)兒早期攝入高劑量腸外脂質(zhì)（即在出生后24 h 內(nèi)≥1.5 g/kg）的Meta 分析（9 項RCT、520 例早產(chǎn)兒）顯示：平均體重和平均頭圍增加、生長受限及ROP 的發(fā)病率下降，并且沒有顯著增加不良代謝的風險（如高甘油三酯血癥、低血糖）[52]。早產(chǎn)兒的早期脂質(zhì)起始和立即增加到高劑量似乎不僅生長更好，而且安全。但早產(chǎn)兒由于過高的脂質(zhì)更易引起不耐受，故腸外脂質(zhì)攝入量通常不建議超過4 g/（kg·d）[53]（7.3）。

對于胎齡＜32 周的低出生體重早產(chǎn)兒，營養(yǎng)喂養(yǎng)的主要目的是加快胃腸道生理、內(nèi)分泌、代謝的成熟，但可能也會導致NEC 發(fā)病率的增加。Morgan 等[54]經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，與相同時期的禁食相比，早期營養(yǎng)喂養(yǎng)（出生96 h 內(nèi)的患兒，以＜24 mL/（kg·d）的標準進行牛奶喂養(yǎng)并至少持續(xù)至出生后1 周）對NEC 發(fā)病率并無影響。但是Morgan 等[54]強調(diào)以上研究對于極低出生體重兒和極早產(chǎn)兒適用有限。與牛奶相比，母乳的益處則更加凸顯（7.4）。

平均妊娠年齡和平均出生體重較低的RDS 患兒更有可能接受經(jīng)驗性抗生素治療。但對于血培養(yǎng)陰性的早產(chǎn)兒，抗生素治療＞5 d 與NEC、BPD、侵襲性真菌感染、ROP 和死亡的風險增加有關[55]。減少不必要的抗生素暴露的一個預防措施是實施抗生素管理計劃。對于RDS 患兒，啟動抗生素管理計劃后，經(jīng)驗性抗生素的治療從95%下降到41%，并且沒有遺漏任何膿毒癥患兒[56]。說明合理的抗生素管理計劃可以安全地減少經(jīng)驗性抗生素治療以及與之相關的并發(fā)癥（7.5）。

8 血壓和灌注管理指南

8.1 低血壓的管理 當有證據(jù)表明存在組織灌注不良時，例如有少尿、酸中毒和毛細血管充盈時間延長等，建議積極治療低血壓[1]。但是治療方案的選擇要取決于病因（C2）。

8.2 動脈導管未閉（patent ductus arteriosus，PDA）的管理 （1）當決定嘗試對有血流動力學意義的PDA 進行藥物性關閉時，建議使用具有類似療效的吲哚美辛、布洛芬或?qū)σ阴０被覽1]（A2）。（2）當有血小板減少或腎功能損害時，建議首選對乙酰氨基酚[1]（B2）。

8.3 Hb 的輸注閾值 對于有嚴重心肺疾病的患兒，Hb 輸注閾值建議設定為120 g/L（紅細胞壓積36%）；對于有氧依賴的患兒，建議設定為110 g/L（紅細胞壓積30%）；對于出生2 周以上病情穩(wěn)定的患兒，建議設定為70 g/L（紅細胞壓積25%）[1]（A2）。

8.4 決策依據(jù)（正當理由、辯解） 由于早產(chǎn)兒心血管系統(tǒng)的復雜性和獨特性，血流動力學損害病因的異質(zhì)性，以及對生理學理解的演變，目前血流動力學支持試驗的方法未能確定處理早產(chǎn)兒血流動力學損害的理想方法[57]。早產(chǎn)兒低血壓的治療方法可能包括給予容量、血管活性藥物、糖皮質(zhì)激素等（8.1）。

對于有PDA 的患兒，與標準劑量的靜脈注射布洛芬或靜脈注射吲哚美辛相比，高劑量的口服布洛芬與更高的有血流動力學意義的PDA 關閉可能性有關[58]。一項評估新生兒使用對乙酰氨基酚后的長期不良反應的研究顯示，在5 年隨訪期間，與未接觸的新生兒相比，在新生兒期靜脈注射對乙酰氨基酚與兒童期的疾?。ㄏ⒀装Y性腸病、腦性癱瘓、自閉癥、語言障礙）無關，顯示了其安全性[59]。而布洛芬、吲哚美辛與對乙酰氨基酚均會使PDA 關閉, 但布洛芬、（尤其是）吲哚美辛會增加胃腸道穿孔和出血以及腎功能損害的風險（8.2）。

最新的關于早產(chǎn)兒輸血閾值的研究顯示：對于出生后第1 周內(nèi)病情危重或需要大量呼吸支持的患兒，Hb 輸注閾值不應高于130 g/L 或低于110 g/L；對于病情穩(wěn)定、年齡相對較大且病情不太嚴重/不需要大量呼吸支持的早產(chǎn)兒，Hb 輸注閾值不應高于100 g/L 或低于70 g/L；使用較低的閾值，危重患兒為110 g/L，穩(wěn)定患兒為70 g/L，將減少輸血，為更需要的患兒保存血液，并降低輸血相關的風險[60]。更高的輸血閾值可能會有增加血液黏度的風險，可能會影響血液流動和向大腦和其他器官輸送氧氣，并且可能會對認知的功能產(chǎn)生不利影響；但不容忽視的是，更低的輸血閾值也會引起大腦和其他組織缺氧（8.3）。

9 合并（或僅存在）其他疾病時的PS 給藥指南

9.1 合并先天性肺炎的PS 給藥 PS 治療可以用于合并先天性肺炎的RDS[1]（C2）。

9.2 肺出血的PS 給藥 PS 治療可以用于改善肺出血后的SpO2[1]（C1）。

9.3 胎糞吸入綜合征的PS 給藥 PS 治療可以用于改善重度胎糞吸入綜合征患兒的SpO2[1]（B2）。

9.4 決策依據(jù)（正當理由、辯解） 對于患有先天性肺炎的晚期早產(chǎn)兒（胎齡＞34 周）和足月兒，當在產(chǎn)后72 h 內(nèi)出現(xiàn)呼吸窘迫時，給予PS 替代治療后，氧合功能顯著改善[61]。這種治療方式可能在治療先天性肺炎中有著重要作用，但受限于樣本量（24 例患兒）[61]，可能還需要更大規(guī)模的對照試驗來證明（9.1）。

根據(jù)Aziz 等[62]的研究，肺出血患兒使用PS 治療后氧合指數(shù)和通氣指數(shù)改善，并且可能會降低死亡率和BPD 發(fā)病率（9.2）。

對于患有胎糞吸入綜合征的早產(chǎn)兒，給予PS 治療可能會降低呼吸系統(tǒng)疾病的嚴重程度，并減少需要體外膜肺氧合支持的進行性呼吸衰竭的患兒數(shù)量，但對死亡率沒有統(tǒng)計學上的顯著影響[63]。PS 治療與其他治療方法（如iNO、HFOV）相比或結合使用的相對療效仍有待測試（9.3）。

10 國內(nèi)現(xiàn)狀及與其他指南對比

10.1 國內(nèi)現(xiàn)狀 國內(nèi)目前暫未查到關于早產(chǎn)兒的RDS 發(fā)病率的文獻，已知新生兒RDS 發(fā)病率為1%，但近年來有增加的趨勢[64]。國外關于RDS 發(fā)病率的研究顯示，98%胎齡24 周出生的早產(chǎn)兒患有RDS，而34 周時的發(fā)病率為5%，37 周時的發(fā)病率低于1%[65]。

目前國內(nèi)有歐洲RDS 共識指南的2007 年[66]、2010年[67]、2019 年[68-69]解讀，以及2014 年美國兒科學會RDS呼吸支持指南的解讀[70]（以下簡稱2014 年指南[70]），但這些指南解讀無一為EtD 框架。單獨的推薦意見極為簡潔，不能理解指南推薦所指的深層含義，以及具體的指向，而EtD 框架則很好的解決了這個問題。從另一方面也說明2022 年指南[1]對作出推薦的說明有所欠缺。本文作者審查了2022 年指南[1]所有支持性文獻（也審查了部分2010[71]、2013[38]、2016[72]、2019 年[2]的原指南主要支持性文獻），對主要的支持性文獻證據(jù)進行了深刻剖析和總結，讓國內(nèi)的臨床同行充分理解指南制定的依據(jù)，并以此加深對2022 年指南[1]的理解。

10.2 與2019 年指南[2]對比 2022 年指南[1]主要是對2019 年指南[2]的更新優(yōu)化，推薦意見主要增加了（詳見本文）1.2、2.1（2）、2.2、3.4、4.3、5.3（2）、6.3（2）、6.4、7.5、8.2（2）、9.3，也對部分推薦等級做了改變。正如原指南專家組在前幾版指南中所一直在強調(diào)的：指南更新的目的是不斷地利用新的高質(zhì)量的研究證據(jù)（大型RCT/Meta 分析等），提供新的干預措施來優(yōu)化RDS 的管理，最大限度地提高生存率，同時最大限度地減少潛在的不利影響，包括晚期發(fā)生BPD 的風險，即降低早產(chǎn)兒的患病率和死亡率。

10.3 與2014 年指南[70]對比 2014 年指南[70]主要推薦：（1）早產(chǎn)兒出生后就可以立即使用CPAP；必要時選擇性使用PS 的呼吸支持策略，可以代替?zhèn)鹘y(tǒng)的呼吸支持治療（即常規(guī)插管給予預防性PS 治療）。（2）如果不能避免機械通氣，INSURE 策略優(yōu)于長期機械通氣[INSURE 策略：指生后立即氣管插管（Intubation）、應用PS（SURfactant）、迅速拔管（Extubation），隨后使用（CPAP）]。盡管過去了近10 年，但仍可以看出對于在出生后應早期使用CPAP的兩個指南的意見是一致的。

受限于當時的醫(yī)療條件，氣管插管PS 給藥可能是當時最優(yōu)化的方案，但隨著近年來LISA 技術的不斷開展優(yōu)化，INSURE 策略已不再是最優(yōu)化的方案，甚至可以說是被淘汰的方案。對于國內(nèi)的醫(yī)療保健機構，如當?shù)氐尼t(yī)療條件有限，建議更多的考慮將早產(chǎn)兒轉(zhuǎn)診至擁有更好醫(yī)療技術（包括有LISA 技術）和設備的上級醫(yī)院（醫(yī)學中心），以獲得更好的臨床結果。如部分醫(yī)學中心還沒有開展或較少開展LISA 技術，建議盡快派出團隊去更高級別的醫(yī)學中心學習。當然，如果本身就準備進行有創(chuàng)機械通氣，那么插管給藥依然是首選項。

11 結語

2022 年指南[1]更像是一個全面系統(tǒng)審查后的證據(jù)總結+專家共識，對臨床工作指導作用較強。本文將原指南參考文獻的核心內(nèi)容進行了歸納總結，旨在通過對原指南核心內(nèi)容的解讀，以期為國內(nèi)同行的RDS的管理提供新的臨床參考和決策依據(jù)。

利益沖突 所有作者聲明不存在利益沖突

（本文由浙江省醫(yī)學會推薦）