許才紅　宋晨　鐘宏文

【摘要】 目的：研究血清纖維化-4（FIB-4）、殼多糖酶3樣蛋白1（CHI3L1）、高爾基體蛋白73（GP73）、甲胎蛋白（AFP）聯(lián)合檢測在乙型肝炎肝硬化鑒別診斷中的價值。方法：選取2020年1月—2023年2月于贛州市贛縣區(qū)人民醫(yī)院就診的乙型肝炎患者80例，按照是否發(fā)生肝硬化將其進行分組，其中發(fā)生肝硬化患者納入硬化組（n=38），未發(fā)生肝硬化患者納入對照組（n=42），比較兩組肝功能生化指標(biāo)[谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL）、白蛋白（ALB）]，比較兩組血清FIB-4、CHI3L1、GP73、AFP水平，并采用ROC曲線分析上述指標(biāo)的診斷價值。結(jié)果：兩組ALT、AST、TBIL、ALB水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），硬化組血清FIB-4、CHI3L1、GP73、AFP水平均顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。由ROC曲線得知，F(xiàn)IB-4的AUC可達0.956，敏感度可達100%，特異度可達90.48%，截斷值為3.32；CHI3L1的AUC可達0.956，敏感度可達94.74%，特異度可達92.86%，截斷值為158.15 ng/mL；GP73的AUC可達0.904，敏感度可達94.74%，特異度可達76.19%，截斷值為125.14 ng/mL；AFP的AUC可達0.734，敏感度可達60.53%，特異度可達85.71%，截斷值為30.50 μg/L；聯(lián)合診斷的AUC可達0.977，敏感度可達100%，特異度可達92.86%。結(jié)論：乙型肝炎肝硬化患者可采用FIB-4、CHI3L1、GP73、AFP進行聯(lián)合診斷，使患者可及時確診并進行治療。

【關(guān)鍵詞】 纖維化-4 殼多糖酶3樣蛋白1 高爾基體蛋白73 甲胎蛋白 乙型肝炎肝硬化

Value of Combined Detection of Serum FIB-4， CHI3L1， GP73 and AFP in the Differential Diagnosis of Hepatitis B Cirrhosis/XU Caihong， SONG Chen， ZHONG Hongwen. //Medical Innovation of China， 2024， 21（05）： -126

[Abstract] Objective： To study the value of combined detection of serum fibrosis 4 （FIB-4）， chitinase-3-like protein 1 （CHI3L1）， Golgi protein 73 （GP73） and alpha-fetoprotein （AFP） in the differential diagnosis of hepatitis B cirrhosis. Method： A total of 80 patients with hepatitis B admitted to Ganxian People's Hospital， Ganzhou City from January 2020 to February 2023 were selected and grouped according to the presence or absence of cirrhosis. Patients with cirrhosis were included in cirrhosis group （n=38）， and patients without cirrhosis were enrolled as control group （n=42）. Liver function biochemical indicators [alanine aminotransferase （ALT）， aspartate aminotransferase （AST）， total bilirubin （TBIL）， albumin （ALB）] were compared between the two groups. Serum FIB-4， CHI3L1， GP73 and AFP levels were compared between the two groups. ROC curve was used to analyze the diagnostic value of the above indicators. Result： There were no significant differences in ALT， AST， TBIL and ALB between the two groups （P>0.05）. The levels of serum FIB-4， CHI3L1， GP73 and AFP in cirrhosis group were significantly higher than those in control group， with statistically significant differences （P<0.05）. According to ROC curve， the AUC， sensitivity， specificity and cut-off value were 0.956， 100%， 90.48% and 3.32 of FIB-4， 0.956， 94.74%， 92.86% and 158.15 ng/mL of CHI3L1， 0.904， 94.74%， 76.19% and 125.14 ng/mL of GP73， and were 0.734， 60.53%， 85.71% and 30.50 μg/L of AFP. The AUC， sensitivity and specificity of combined diagnosis were 0.977， 100% and 92.86%. Conclusion： The combination of FIB-4， CHI3L1， GP73 and AFP in the diagnosis of hepatitis B cirrhosis can diagnose and treat patients in time.

[Key words] Fibrosis 4 Chitinase-3-like protein 1 Golgi protein 73 Alpha-fetoprotein Hepatitis B cirrhosis

乙型肝炎是由乙型肝炎病毒（HBV）引起的以肝臟病變?yōu)橹鞯囊环N傳染病，其主要臨床癥狀為食欲減退、上腹部不適、肝區(qū)疼痛等，部分患者可出現(xiàn)黃疸、發(fā)熱和肝大伴有肝功能損害等，嚴重者甚至發(fā)展成肝硬化或肝癌等不良結(jié)局[1]。肝硬化的主要表現(xiàn)為肝臟炎癥-壞死-再生，此過程在肝纖維化形成過程中起到關(guān)鍵作用，如果損傷因子一直存在，最終將導(dǎo)致肝硬化[2]。肝活組織檢查是肝硬化診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但其存在有創(chuàng)的限制，且具有較強的主觀性，在臨床實踐中存在很多不足之處，因此，無創(chuàng)性的診斷方法成為臨床的研究熱點。

血清纖維化-4（FIB-4）主要是用于評估慢性肝炎患者肝纖維化程度的指標(biāo)，殼多糖酶3樣蛋白1（CHI3L1）是由人類CHI3L1基因編碼的一種分泌性蛋白，相關(guān)研究證實，CHI3L1在肝細胞的表達中極為豐富，可作為肝硬化的診斷指標(biāo)。高爾基體蛋白73（GP73）是一種表達于肝、膽管內(nèi)皮細胞的高爾基體膜蛋白，在肝細胞中很少表達，當(dāng)發(fā)生肝硬化時，其表達水平增高，可作為肝硬化的早期敏感指標(biāo)[3]。甲胎蛋白（AFP）是腫瘤標(biāo)志物的一種，在臨床上主要用于原發(fā)性肝癌及其他惡性腫瘤的輔助診斷[4]，為研究FIB-4、CHI3L1、GP73、AFP聯(lián)合檢測在乙型肝炎肝硬化鑒別診斷中的價值，本文做了以下研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月—2023年2月于贛州市贛縣區(qū)人民醫(yī)院就診的乙型肝炎患者80例作為此次試驗的研究對象，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)臨床診斷均符合乙型肝炎診斷[5]；（2）硬化組經(jīng)病理學(xué)均符合肝硬化診斷[6]；（3）年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他類型肝炎病毒感染；（2）存在由酒精或藥物等方面引起的肝臟損傷；（3）存在惡性腫瘤；（4）存在自身免疫性疾病。按照是否發(fā)生肝硬化將患者進行分組，其中發(fā)生肝硬化患者納入硬化組（n=38），未發(fā)生肝硬化患者納入對照組（n=42）。本研究經(jīng)贛州市贛縣區(qū)人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，符合《赫爾辛基宣言》。患者均對本研究知情同意。

1.2 檢測方法

采集患者清晨空腹靜脈血3～5 mL，3 500 r/min離心5 min，分離血清，于-80 ℃的冰箱中保存，采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法（Roche Cobas E601型全自動電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀）檢測谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL）、白蛋白（ALB），采用酶聯(lián)免疫吸附法（美國Bio-Tek公司ELX800型酶標(biāo)儀）檢測CHI3L1、GP73和AFP。FIB-4的計算公式為年齡（歲）×AST（U/L）/血小板計數(shù)（×109/L）×ALT（U/L）的平方根。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

（1）比較兩組一般資料，包括性別、年齡、飲酒史、吸煙史等。（2）比較兩組肝功能生化指標(biāo)，主要包括ALT、AST、TBIL、ALB，其中ALT的正常范圍為0～40 U/L，AST的正常范圍為0～40 U/L，TBIL的正常范圍為3.4～17.1 μmol/L，ALB的正常范圍為35～51 g/L。（3）比較兩組FIB-4、CHI3L1、GP73、AFP，F(xiàn)IB-4的正常范圍為1.45～3.25，<1.45表示為無明顯肝纖維化或只有2級以下的肝纖維化，>3.25者為纖維化程度為3、4級或以上；CHI3L1<79 ng/mL時，提示為無顯著纖維化；GP73≥85 ng/mL，可診斷為顯著肝纖維化，GP73≥135 ng/mL，可診斷為肝硬化；AFP成人正常范圍<25 μg/L。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

本文數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析，計數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用字²進行檢驗，計量資料均以（x±s）表示，組間比較采用t進行檢驗，以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義，并繪制ROC曲線，計算曲下面積（AUC），分析不同指標(biāo)對乙型肝炎肝硬化的診斷準(zhǔn)確性。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

兩組年齡、性別及飲酒史差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），硬化組患者吸煙史比例顯著高于對照組（P<0.05），見表1。

2.2 兩組肝功能生化指標(biāo)比較

兩組ALT、AST、TBIL、ALB差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表2。

2.3 兩組血清FIB-4、CHI3L1、GP73、AFP水平比較

硬化組血清FIB-4、CHI3L1、GP73、AFP水平均顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表3。

2.4 血清FIB-4、CHI3L1、GP73、AFP診斷乙型肝炎肝硬化的ROC曲線分析

由ROC曲線得知，F(xiàn)IB-4和聯(lián)合診斷的敏感度最高，可達100%，其次為CHI3L1和GP73，其敏感度均可達94.74%，CHI3L1和聯(lián)合診斷的特異度最高，可達92.86%，其次為FIB-4，其特異度為90.48%，見表4、圖1。

3 討論

肝硬化是肝纖維化的晚期階段，我國由HBV導(dǎo)致的肝硬化占比高達75%，目前臨床上診斷肝纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)是進行肝穿刺活檢，其存在創(chuàng)傷大、并發(fā)癥多、重復(fù)性差等不足，隨著醫(yī)學(xué)影像化的發(fā)展，近年來，常規(guī)彩超也逐漸應(yīng)用于肝纖維化的診斷，但其存在敏感度不足，不利于患者早期診治。因此，早期進行有效的肝硬化指標(biāo)的診斷具有重要的臨床意義。相關(guān)研究證實，F(xiàn)IB-4指數(shù)可反映肝臟纖維化的程度[7]。本次試驗結(jié)果顯示，硬化組患者血清FIB-4顯著高于對照組，且由ROC曲線得知，F(xiàn)IB-4的AUC可達0.956，敏感度可達100%，特異度可達90.48%，此結(jié)果提示為，F(xiàn)IB-4可作為診斷肝硬化的臨床指標(biāo)，這是因為：FIB-4指數(shù)將患者的年齡、PLT、AST、ALT等指標(biāo)進行計算，其計算值可用于診斷肝纖維化，且FIB-4指數(shù)的高低，與肝纖維化程度有關(guān)，因此，F(xiàn)IB-4指數(shù)在臨床上常作為未來肝硬化的預(yù)測指標(biāo)[8]。

CHI3L1是一類與炎癥有關(guān)的生物標(biāo)志物，是結(jié)締組織細胞的生長因子，在組織重塑、癌細胞增殖、抗體凋亡等過程中均起到重要作用，CHI3L1在肝臟中的表達水平遠遠高出其他組織，是肝特異度或高度肝富集基因[9-10]。本次研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，硬化組患者血清CHI3L1顯著高于對照組，且由ROC曲線得知，CHI3L1的AUC可達0.956，敏感度可達94.74%，特異度可達92.86%，此結(jié)果提示，CHI3L1可作為診斷肝硬化的臨床指標(biāo)，分析其原因：（1）在乙型肝炎患者發(fā)展成為肝硬化的過程中，持續(xù)的炎癥導(dǎo)致肝實質(zhì)被大量破壞，CHI3L1相應(yīng)的增加以促進機體的自我修復(fù)，因此，肝硬化患者體內(nèi)的CHI3L1水平顯著高于乙型肝炎患者[11]；（2）肝內(nèi)CHI3L1主要來源于肝巨噬細胞和肝星狀細胞，是成纖維細胞和肝星狀細胞的生長因子，可經(jīng)過肝星狀細胞并促進造血干細胞分化為肌纖維母細胞，當(dāng)患者肝內(nèi)發(fā)生纖維化時，CHI3L1會隨之增高[12-13]。

GP73在正常人的肝臟中，主要在膽管上皮細胞中表達，在肝細胞中僅有少量表達，但在肝炎患者體內(nèi)，GP73的表達水平顯著上升[14]，本次試驗顯示，硬化組患者體內(nèi)血清GP73顯著高于對照組，且由ROC曲線得知，GP73的AUC可達0.904，敏感度可達94.74%，特異度可達76.19%，此結(jié)果提示，GP73可作為診斷肝硬化的臨床指標(biāo)，分析其原因：GP73的異常表達可能與肝細胞的廣泛變性、壞死，肝小葉纖維支架塌陷有關(guān)，進而殘存的肝細胞無序排列再生，形成再生結(jié)節(jié)，最終導(dǎo)致肝硬化[15-17]。本次試驗還顯示，AFP的AUC可達0.734，敏感度可達60.53%，特異度可達85.71%，提示AFP為診斷肝硬化的臨床指標(biāo)，究其原因：當(dāng)患者肝臟發(fā)生纖維化時，肝細胞受到損傷，幼稚肝細胞上升，患者體內(nèi)AFP水平會顯著增加[18-19]。但相關(guān)研究表示，AFP的敏感度較低，無法作為單一的診斷指標(biāo)[20]，因此本研究將上述指標(biāo)進行聯(lián)合檢測，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合檢測的AUC可達0.977，敏感度可達100%，特異度可達92.86%，由此可見，聯(lián)合檢測的診斷率顯著高于單一指標(biāo)，可在臨床上推廣使用。

綜上所述，F(xiàn)IB-4、CHI3L1、GP73、AFP等指標(biāo)均與乙肝患者肝硬化密切相關(guān)，均可在一定程度上反應(yīng)肝硬化，為提高臨床診斷效率，可將上述指標(biāo)進行聯(lián)合檢測，為臨床提供一定的參考價值。

參考文獻

[1]陳欣欣，張海萍，黃春洋，等.自身免疫性肝炎中隱匿性HBV感染的情況及其對疾病進展的影響[J].臨床肝膽病雜志，2022，38（12）：2738-2743.

[2]宋永蕾，陳進，吳旭東，等.全新無創(chuàng)診斷乙肝肝硬化模型的建立與評估[J].胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2022，31（8）：926-930.

[3]周青，李丹，葉俊，等.血清殼多糖酶3樣蛋白1聯(lián)合二維實時剪切波彈性成像對慢性肝病顯著肝纖維化/肝硬化的診斷價值[J].現(xiàn)代消化及介入診療，2022，27（6）：766-770.

[4]高瑩.乙型肝炎肝硬化與肝癌患者HBV DNA、AFP-L3、GP73的差異及HBV DNA與AFP-L3、GP73相關(guān)性分析[J].檢驗醫(yī)學(xué)與臨床，2020，17（7）：938-941.

[5]亞太肝病學(xué)會慢性乙型肝炎治療共識工作組.亞太地區(qū)慢性乙型肝炎治療共識（2012最新版）[J].臨床肝膽病雜志，2012，28（8）：后插1-后插21.

[6]中華消化雜志.乙肝肝硬化診療規(guī)范專家共識2014[J].藥學(xué)與臨床研究，2014（2）：99.

[7]吳英桂，劉映霞，陳培錦，等.2D-SWE、FIB-4指數(shù)聯(lián)合肝臟生化指標(biāo)在乙型肝炎肝硬化患者中的應(yīng)用價值[J].中國醫(yī)藥科學(xué)，2022，12（3）：197-200.

[8]劉娜娜，黃祎，劉華寶.Fibroscan、APRI及FIB-4用于HBV相關(guān)肝硬化的診斷價值研究[J].河北醫(yī)藥，2018，40（1）：61-64.

[9]黎村艷，段貞，朱雅祺，等.殼多糖酶3樣蛋白1、層粘連蛋白、Ⅳ型膠原在乙型肝炎病毒相關(guān)肝硬化中的診斷價值[J].國際檢驗醫(yī)學(xué)雜志，2019，40（15）：1807-1810.

[10]曾光群，魏世剛，楊成，等.血清殼多糖酶3樣蛋白1和甲胎蛋白聯(lián)合檢測對不同肝臟疾病的診斷價值[J].實用醫(yī)院臨床雜志，2019，16（5）：83-86.

[11]陳麗，談潘莉，葉榮夏，等.肝纖維化患者外周血殼多糖酶3樣蛋白1檢測的臨床意義[J].浙江臨床醫(yī)學(xué)，2020，22（8）：1194-1196.

[12]李洪，嚴桐，朱珍，等.血清殼多糖酶3樣蛋白1在慢性肝病顯著纖維化和肝硬化中的診斷價值[J].中華肝臟病雜志，2018，26（5）：337-341.

[13]莫慧玲，卓傳尚，呂旭江，等.殼多糖酶3樣蛋白1在肝纖維化分期中的診斷價值[J].檢驗醫(yī)學(xué)與臨床，2020，17（7）：914-917，920.

[14]杜喬慧，吳克儉，王爭爭.GP73、GPR對慢性乙型肝炎患者肝硬化的診斷價值[J].胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2022，31（7）：758-763.

[15]劉沁雨，常越，張青，等.血清GP73與PYGO2對已長期抗病毒治療慢性乙型肝炎肝硬化的診斷價值[J].山東醫(yī)藥，2020，60（29）：64-66.

[16]魏雪菲，施鳴，陳載融，等.GP73在肝硬化中的表達及其對肝硬化分級的輔助診斷價值[J].中華核醫(yī)學(xué)與分子影像雜志，2019，39（10）：597-600.

[17]魯鳳民，張蕓.血清高爾基體糖蛋白73在肝硬化診斷中的應(yīng)用及其相關(guān)機制[J].中華肝臟病雜志，2018，26（5）：321-324.

[18]王瑜，王志軍.聯(lián)合監(jiān)測血清AFP-L3與HBV DNA在診斷肝硬化癌變中的價值[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2018，28（7）：51-54.

[19]吳丹，張錫堅，陳偉.乙肝肝硬化患者血清HBV-DNA水平與肝功能、CEA及AFP水平的相關(guān)性[J].海南醫(yī)學(xué)，2022，33（21）：2815-2817.

[20]邱正強.血清CEA、AFP、CA199、CA125在肝炎及肝硬化患者中的檢測意義[J].湖南師范大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2017，14（3）：171-174.