李曉嵐　黃建敏

【摘要】 小窩蛋白1（caveolin-1，Cav-1）是小窩中的一種支架蛋白和膽固醇結(jié)合蛋白，是細(xì)胞膜穴樣內(nèi)陷的主要結(jié)構(gòu)成分，在脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)、細(xì)胞生長分化、血管生成等方面有著重要的作用。Cav-1在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞等許多細(xì)胞中表達(dá)。現(xiàn)有研究表明Cav-1與多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病之間存在密切聯(lián)系，本文簡要概述Cav-1與腦梗死的關(guān)系。

【關(guān)鍵詞】 小窩蛋白1 腦梗死 動脈粥樣硬化 血管生成

Research Progress in the Correlation between Caveolin-1 and Cerebral Infarction/LI Xiaolan， HUANG Jianmin. //Medical Innovation of China， 2024， 21（05）： -179

[Abstract] Caveolin-1 （Cav-1） is a scaffold protein and cholesterol binding protein in caveolae. It is the main structural component of cell membrane hole-like invagination， and plays an important role in lipid transport， cell growth and differentiation， angiogenesis and other aspects. Cav-1 is expressed in many other cells， including endothelial cells， pericytes， and astrocytes of the central nervous system. Existing studies indicate a close link between Cav-1 and multiple central nervous system diseases， which provide a brief overview of the relationship between Cav-1 and cerebral infarction.

[Key words] Caveolin-1 Cerebral infarction Atherosclerosis Angiogenesis

腦梗死是嚴(yán)重危害人類健康的常見疾病，其發(fā)生發(fā)展是一個包含動脈粥樣硬化、神經(jīng)炎癥、神經(jīng)功能修復(fù)等在內(nèi)的復(fù)雜病理生理過程，隨著溶栓、介入治療等醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，目前治療效果仍不理想。越來越多研究表明小窩蛋白1（caveolin-1，Cav-1）在腦梗死中起著重要作用，Cav-1參與調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、血腦屏障通透性、血管生成等過程，因此期望通過充分認(rèn)識Cav-1在腦梗死中的作用，為臨床治療腦梗死提供新的靶點(diǎn)。本文就Cav-1與腦梗死的相關(guān)性進(jìn)行綜述。

1 小窩及Cav-1

小窩（caveolae）是細(xì)胞質(zhì)膜中50～100 nm的內(nèi)陷結(jié)構(gòu)，富含膽固醇和鞘糖脂，普遍存在于多種細(xì)胞類型中，在維持細(xì)胞功能和信號傳導(dǎo)中起著重要作用。小窩蛋白（caveolin）是小窩的重要蛋白，caveolin具有Cav-1、Cav-2、Cav-3三種亞型，Cav-1和Cav-2分布廣泛，而Cav-3主要在血管平滑肌、骨骼肌和心肌細(xì)胞中表達(dá)。Cav-1基因位于人類染色體7q31.1-31.2，處于D7S522與D7S2460位點(diǎn)之間[1]，Cav-1是小窩蛋白的主要成分，是小窩的特異性標(biāo)志物，在調(diào)節(jié)細(xì)胞生長分化、內(nèi)吞作用、膽固醇運(yùn)輸、細(xì)胞衰老等多種細(xì)胞過程中發(fā)揮重要作用[2]，還參與調(diào)控血管生成、神經(jīng)炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)等病理生理過程。

2 Cav-1可能的作用機(jī)制

2.1 Cav-1與炎癥反應(yīng)

炎癥是生物體對組織損傷做出反應(yīng)的過程，涉及免疫細(xì)胞募集和炎癥介質(zhì)釋放。炎癥反應(yīng)貫穿在腦卒中的發(fā)生發(fā)展過程中。組織損傷后，淋巴細(xì)胞通過血管內(nèi)皮上受損的緊密連接（tight junction，TJ）蛋白或小窩進(jìn)入組織中而誘發(fā)組織炎癥，Cav-1可以促進(jìn)Th1細(xì)胞進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，進(jìn)而誘發(fā)腦組織炎癥反應(yīng)[3]。Cav-1缺乏的小鼠其主動脈內(nèi)皮細(xì)胞的自噬作用減弱，血管炎癥和動脈粥樣硬化相對較輕[4]。Cav-1可以抑制小鼠主動脈外膜上巨噬細(xì)胞的炎癥反應(yīng)并調(diào)節(jié)其細(xì)胞功能[5]。研究發(fā)現(xiàn)，在短暫大腦中動脈閉塞（transient middle cerebral artery occlusion，tMCAO）的小鼠模型中，Cav-1缺失后血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障結(jié)構(gòu)有明顯損傷，伴有廣泛微血栓形成，增強(qiáng)內(nèi)皮Cav-1表達(dá)后小鼠的梗死體積減小、血管通透性降低和血栓炎癥減輕[6]。在創(chuàng)傷性腦損傷小鼠中，Cav-1敲除小鼠的腦損傷體積較大，同側(cè)大腦半球的炎癥介質(zhì)白細(xì)胞介素-2、白細(xì)胞介素-6表達(dá)水平增加，Cav-1可能有調(diào)節(jié)腦損傷的神經(jīng)炎癥反應(yīng)和神經(jīng)保護(hù)的作用[7]。Cav-1基因敲除的腦出血小鼠，腦組織白細(xì)胞浸潤、炎癥介質(zhì)表達(dá)、活性氧的產(chǎn)生均減少，Cav-1缺失在腦出血中起到腦保護(hù)作用[8]。這些研究結(jié)果提示Cav-1具有抗炎作用，Cav-1可能通過調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞募集、內(nèi)皮屏障通透性等途徑參與調(diào)節(jié)腦梗死的炎癥反應(yīng)，目前作用機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究探討。

2.2 Cav-1與動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是膽固醇大量沉積于血管壁，進(jìn)一步形成粥樣硬化斑塊，導(dǎo)致血管壁增厚和管腔狹窄的一種慢性炎癥改變。正常血管平滑肌細(xì)胞豐富表達(dá)Cav-1，Cav-1上有低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、B類清道夫受體Ⅰ型的受體[9]，可以介導(dǎo)細(xì)胞及細(xì)胞膜上小窩區(qū)域膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)和流出，在脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)和動脈粥樣硬化中發(fā)揮重要作用。嚴(yán)鵬科等[10]研究發(fā)現(xiàn)將低密度脂蛋白與正常血管平滑肌細(xì)胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）共同孵育96 h后，Cav-1 mRNA和蛋白表達(dá)明顯升高，細(xì)胞內(nèi)膽固醇流出量增多，Cav-1可介導(dǎo)細(xì)胞膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)和流出，參與調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞膽固醇平衡。Cav-1/caveolae缺失后抑制了低密度脂蛋白跨內(nèi)皮的轉(zhuǎn)運(yùn)和促動脈粥樣硬化纖連蛋白沉積，并擾亂了血流介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞炎癥[11]。巨噬細(xì)胞在動脈粥樣硬化中有重要作用，Cav-1缺失可降低巨噬細(xì)胞含量，減少炎癥相關(guān)細(xì)胞因子和趨化因子的釋放[12]。肝臟X受體（liver X receptors，LXR）是巨噬細(xì)胞中膽固醇流出和炎癥基因反應(yīng)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，Cav-1參與調(diào)節(jié)LXR依賴性膽固醇流出和炎癥反應(yīng)[13]。

動脈粥樣硬化是多種因素參與的病理過程，Cav-1和自噬途徑參與低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）跨內(nèi)皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)胞吞作用，而微管相關(guān)蛋白1的輕鏈3B（microtubule-associated protein 1 light chain 3B，LC3B）是一種自噬標(biāo)志物，Cav-1和小窩相關(guān)蛋白1（caveolae associated protein 1，Cavin-1）的敲低激活了人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中的自噬作用，高葡萄糖抑制Cav-1-Cavin-1-LC3B介導(dǎo)的Cav-1自噬降解，促進(jìn)致動脈粥樣化脂質(zhì)的內(nèi)皮下滯留[14]。紅景天苷激活-磷酸腺苷活化的蛋白激酶、增強(qiáng)活性Src和Cav-1的自噬降解，使Cav-1水平降低，抑制LDL跨內(nèi)皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)胞吞作用，減少血管壁中的脂質(zhì)積累[15]。丹皮酚可通過上調(diào)Cav-1的表達(dá)并抑制核轉(zhuǎn)錄因子κB（nuclear transcription factor kappa B，NF-κB）途徑的活化來減輕動脈粥樣硬化大鼠的血管炎癥，發(fā)揮抗動脈粥樣硬化的作用[16]。Cav-1可能通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)、血管炎癥反應(yīng)等途徑參與動脈粥樣硬化過程，因此通過調(diào)節(jié)Cav-1的表達(dá)可能延緩動脈粥樣硬化進(jìn)程，有望成為動脈粥樣硬化性腦梗死的一個重要治療靶點(diǎn)。

2.3 Cav-1與血腦屏障

血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)與外周血液循環(huán)之間，由腦血管內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元組成，腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞起主要作用。幾乎所有的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生都有血腦屏障通透性的改變。Cav-1廣泛表達(dá)于血腦屏障血管內(nèi)皮細(xì)胞上，可通過抑制基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）、調(diào)節(jié)緊密連接蛋白5（claudin-5，CLDN5）發(fā)揮保護(hù)血腦屏障的作用，對于大鼠腦缺血模型的研究發(fā)現(xiàn)中Cav-1過表達(dá)可以抑制TJ蛋白的降解，進(jìn)而減輕BBB分解和血管源性腦水腫[17]。有研究發(fā)現(xiàn)，腦組織缺血早期（4.5 h內(nèi)），腦組織的Cav-1和基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）表達(dá)上調(diào)，CLDN5表達(dá)下調(diào)，參與早期血腦屏障損傷[18]。阻斷Cav-1介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)可改善缺氧內(nèi)皮細(xì)胞中TJ的完整性，并有效抑制急性低壓缺氧動物BBB通透性和腦水腫的增加[19]。Cav-1的敲低在一定程度上抑制了內(nèi)皮CLDN5在細(xì)胞膜上的重新分布，進(jìn)一步起到保護(hù)BBB作用[20]。

血腦屏障在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色，可能是疾病治療的一個重要靶點(diǎn)。藥物蘇合香（Storax）可以抑制細(xì)胞膜小窩介導(dǎo)的轉(zhuǎn)胞吞作用，抑制內(nèi)皮細(xì)胞中的Cav-1，從而減弱BBB的超微結(jié)構(gòu)破壞[21]。Cav-1通過調(diào)節(jié)Cav-1依賴性TJ蛋白從內(nèi)皮細(xì)胞膜到細(xì)胞質(zhì)的內(nèi)吞作用，損害急性腦梗死的BBB通透性；應(yīng)用間充質(zhì)干細(xì)胞和腦內(nèi)皮細(xì)胞來源的細(xì)胞外囊泡治療均減少了BBB滲漏和梗死體積，并改善神經(jīng)功能缺損情況[22]。血管內(nèi)皮通透性在血腦屏障功能中起重要作用，有研究發(fā)現(xiàn)槲皮素可通過抑制氧化應(yīng)激下內(nèi)皮細(xì)胞中Cav-1的磷酸化來保護(hù)血管內(nèi)皮[23]。Cav-1可能通過調(diào)節(jié)細(xì)胞膜上蛋白功能、分布等途徑來影響血腦屏障的功能，作用機(jī)制仍待進(jìn)一步研究。

2.4 Cav-1與神經(jīng)再生、分化

神經(jīng)發(fā)生包括神經(jīng)干細(xì)胞（neural stem cells，NSC）的增殖、遷移和分化，神經(jīng)干細(xì)胞可以分化為神經(jīng)元、室管膜細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞等多種細(xì)胞[24]。既往觀念認(rèn)為神經(jīng)不可再生，但隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)可再生，但過程復(fù)雜。有研究發(fā)現(xiàn)，與野生型小鼠相比，Cav-1敲除小鼠顯示出更多的少突膠質(zhì)細(xì)胞分化，β-連環(huán)蛋白表達(dá)水平較低，Cav-1可以通過調(diào)節(jié)β-連環(huán)蛋白的表達(dá)來抑制神經(jīng)祖細(xì)胞（neural progenitor cells，NPC）的少突膠質(zhì)細(xì)胞分化[25]。Cav-1可以在豬少突膠質(zhì)細(xì)胞分化和再生過程中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用[26]。Cav-1下調(diào)有助于增強(qiáng)神經(jīng)元分化，Cav-1可以通過下調(diào)血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、p44/42絲裂活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinases，MAPK）、蛋白激酶B（AKT）、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子與轉(zhuǎn)錄激活子3信號通路來抑制神經(jīng)祖細(xì)胞的神經(jīng)元分化，VEGF信號是Cav-1作用的關(guān)鍵靶點(diǎn)[27]。Cav-1和VEGF的總蛋白表達(dá)經(jīng)運(yùn)動后增加，跑步機(jī)運(yùn)動可以通過Cav-1/VEGF信號通路促進(jìn)缺血性大鼠大腦的神經(jīng)發(fā)生[28]。研究發(fā)現(xiàn)，Cav-1參與腦組織中的鐵代謝過程，激活Cav-1可增加海馬區(qū)神經(jīng)元的數(shù)量、改善小鼠的認(rèn)知功能[29]。神經(jīng)系統(tǒng)損傷后神經(jīng)再生、分化過程需要多種因子參與，Cav-1在其中的作用機(jī)制尚不明確，Cav-1或許可以促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后的神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)可塑性，但相關(guān)研究較少，且缺乏相應(yīng)臨床資料。

2.5 Cav-1與血管生成

血管生成是指從現(xiàn)有脈管系統(tǒng)中長出新的微血管，主要包括血管內(nèi)皮細(xì)胞的激活、增殖、遷移、黏附，管腔的形成等過程。血管生成過程有多種細(xì)胞因子參與，VEGF在血管生成過程占據(jù)重要地位，可刺激血管內(nèi)皮祖細(xì)胞的成熟和分化，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附和遷移。Cav-1參與調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長因子受體2（vascular endothelial factor receptor 2，VEGFR2）的自磷酸化及下游血管生成信號的激活過程，降低人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（human umbilical vein endothelial cell，HUVEC）中的Cav-1會損害VEGF/VEGFR2誘導(dǎo)的信號傳導(dǎo)，減少內(nèi)皮細(xì)胞分化、小管形成和細(xì)胞遷移，研究表明Cav-1可促進(jìn)血管生成[30]。Cav-1過表達(dá)可誘導(dǎo)VEGF的表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)血管新生，改善肢體缺血情況[31]。內(nèi)皮細(xì)胞Cav-1可以調(diào)節(jié)活性氮和活性氧的蛋白修飾，在小鼠后肢缺血的血管生成中發(fā)揮重要作用[32]。Cav-1表達(dá)過高和過低均抑制內(nèi)皮祖細(xì)胞（endothelial progenitor cells，EPCs）形成血管的功能，使磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）和AKT蛋白表達(dá)水平降低，Cav-1可能通過調(diào)節(jié)PI3K/AKT信號通路來調(diào)節(jié)EPCs的血管生成能力[33]。Cav-1作為中介因子，可以參與調(diào)節(jié)血管生成過程，miR-204-5p可降低大鼠血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）中的Cav-1蛋白的表達(dá)，影響VSMC增殖活性，促進(jìn)增殖信號通路蛋白磷酸化磷脂酰肌醇3-激酶/磷脂酰肌醇3-激酶（PPI3K/PI3K）的表達(dá)[34]。以上提示Cav-1可能可以促進(jìn)血管的生成，有望成為腦損傷后側(cè)支循環(huán)形成治療的新思路。

2.6 Cav-1與腦梗死

腦梗死包括神經(jīng)元丟失、BBB損傷、小膠質(zhì)細(xì)胞激活、神經(jīng)炎癥、星形膠質(zhì)細(xì)胞增生和缺血再灌注損傷等病理生理過程[35]。Cav-1呈波動性表達(dá)，在腦梗死急性期患者中Cav-1表達(dá)水平低于健康對照組，隨著發(fā)病天數(shù)增加表達(dá)水平逐漸下降，在發(fā)病第7天Cav-1表達(dá)水平仍低于正常水平[36]。溶栓后Cav-1表達(dá)下降可改善神經(jīng)功能障礙、腦血管儲備功能，促進(jìn)神經(jīng)功能修復(fù)[37]。Zhang等[38]研究發(fā)現(xiàn)與高Cav-1水平的患者相比，低Cav-1水平的急性腦梗死患者發(fā)生腦微出血的風(fēng)險增加了3倍。內(nèi)源性Cav-1在缺血后最初幾天可以促進(jìn)新血管形成、星形膠質(zhì)細(xì)胞增生和瘢痕形成，具有潛在的神經(jīng)保護(hù)作用[39]。腦卒中后Cav-1敲除的小鼠反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)學(xué)變化明顯減少，腦組織腫脹增加[40]。大腦中動脈閉塞大鼠的跑步機(jī)運(yùn)動相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，跑步機(jī)運(yùn)動可通過上調(diào)Cav-1/VEGF信號通路促進(jìn)缺血半暗帶的樹突和突觸可塑性，使局灶性腦缺血/再灌注引起的神經(jīng)功能缺損得到改善[41]，并可以通過影響Cav-1/瞬時受體電位香草素受體4型通道/水通道蛋白4通路改善腦水腫[42]。一項關(guān)于前循環(huán)大血管閉塞并進(jìn)行機(jī)械取栓術(shù)患者的研究表明，血清Cav-1水平升高的患者其3個月后的預(yù)后較好[43]。Cav-1在腦梗死中的作用受多種因素影響，是否表現(xiàn)為神經(jīng)保護(hù)作用仍需進(jìn)一步研究。

3 總結(jié)及展望

Cav-1在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮舉重若輕的作用，不僅表現(xiàn)在上述疾病，在其他疾病中亦發(fā)揮重要作用，在阿爾茨海默病的病理前體中，恢復(fù)Cav-1的水平后，學(xué)習(xí)和記憶障礙癥狀改善[44]。Cav-1支架結(jié)構(gòu)域肽通過抑制多種酪氨酸激酶活性的機(jī)制逆轉(zhuǎn)大腦中與衰老相關(guān)的纖維化、微血管滲漏和器官功能障礙[45]。Cav-1可能在腦梗死中發(fā)揮腦保護(hù)作用，或許可以通過調(diào)節(jié)Cav-1水平來延緩進(jìn)展，而為現(xiàn)有治療方案予以補(bǔ)充、擴(kuò)展，但這一設(shè)想仍有待更多的實驗室結(jié)果及臨床證據(jù)來支撐。相信隨著科技進(jìn)步、研究工作深入，未來對于Cav-1在腦梗死中作用機(jī)制的認(rèn)識會越來越清晰，可能會給臨床診療工作帶來新的目標(biāo)。

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