鄧珊,劉麗,項春陽,冷曉暄,胡嘉航綜述 蔡勝艷審校

癌癥是世界人口死亡的主要原因,也是延長預(yù)期壽命的重要障礙[1]。據(jù)統(tǒng)計每天有350人死于肺癌,是第二大導(dǎo)致人口死亡原因結(jié)直腸癌的2.5倍[2]。2020年,中國占全球癌癥新診斷病例的24%,癌癥相關(guān)死亡人數(shù)的30%[3]。中國癌癥的發(fā)病率和死亡率正在從發(fā)展中國家向發(fā)達(dá)國家轉(zhuǎn)變[4]。肺癌仍是中國最常見的癌癥類型,也是癌癥死亡的主要原因。但目前,肺癌確診的金標(biāo)準(zhǔn)是內(nèi)鏡下取組織活檢、經(jīng)皮穿刺等有創(chuàng)的病理檢查,這些確診手段均會對被檢者造成損傷。作為一種新興的醫(yī)學(xué)影像學(xué)診斷方式,影像組學(xué)通過分析圖像中灰分水平等信息,對病灶的紋理特征進(jìn)行評估,有助于早期對病變性質(zhì)的鑒別,近年來對于肺癌的診斷、鑒別診斷及診療預(yù)后等方面的研究也不斷增多,文章對其最新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 影像組學(xué)概述

影像組學(xué)的概念首次由荷蘭學(xué)者Lambin等[5]于2012年提出,并首次引入了“radiomics”這個學(xué)術(shù)名詞,指高通量地在圖像中提取大量影像學(xué)特征,應(yīng)用統(tǒng)計學(xué)和計算機(jī)學(xué)習(xí)的方法進(jìn)行量化分析,對提取的圖像特征進(jìn)行篩選,篩選出最有價值的影像組學(xué)特征的過程?？色@得大量肉眼無法辨識的定量參數(shù),對腫瘤異質(zhì)性進(jìn)行客觀定量的評估[6]。且可與人工智能應(yīng)用相結(jié)合形成預(yù)測和預(yù)后模型,應(yīng)用于諸多的臨床研究領(lǐng)域中,如腫瘤鑒別診斷、療效評估、病理分級、預(yù)后預(yù)測及基因檢測等[7]。鑒于影像學(xué)方法的非侵入性,因此影像組學(xué)可以作為“虛擬活檢”。影像組學(xué)的操作流程如下:(1)數(shù)據(jù)采集和預(yù)處理。數(shù)據(jù)采集包括患者的影像學(xué)資料及臨床信息等。獲得高質(zhì)量且標(biāo)準(zhǔn)化的圖像是整個影像組學(xué)流程的基礎(chǔ)。但由于不同的掃描參數(shù)及不同設(shè)備可能會導(dǎo)致數(shù)據(jù)出現(xiàn)差異,為了避免異質(zhì)性,需要對圖像進(jìn)行均質(zhì)化處理。(2)圖像分割。圖像分割即對病灶感興趣區(qū)域(region of interest,ROI)的勾畫,可以使用專用軟件對選取病灶區(qū)域進(jìn)行分割和處理。ROI的分割方式主要有3種[8]:手動分割、半自動分割和自動分割法,其中手動分割法是金標(biāo)準(zhǔn)。(3)特征提取及選擇。提取有價值的特征是影像組學(xué)的關(guān)鍵步驟,影像組學(xué)包括主要包括統(tǒng)計學(xué)特征、形態(tài)學(xué)特征和紋理特征并可通過特定軟件獲取。最小絕對收縮和選擇算子(least absolute shrinkage and selection operator,LASSO)、單變量或多變量分析,主成分分析(principal component analysis,PCA)等是特征提取的常用選擇方法[9]。(4)數(shù)據(jù)分析。數(shù)據(jù)分析方法眾多,包括支持向量機(jī),利用線性和Logistic回歸、隨機(jī)森林、LASSO,深度學(xué)習(xí)等算法生成預(yù)測模型,也可以使用其他軟件如SPSS。建模方式的選擇也是影響預(yù)測值的原因之一,應(yīng)用多種建模方式并檢測其性能,選擇最佳方式,常用的驗證模型性能的方法包括:決策曲線分析(decision curve analysis,DCA),受試者工作特性(receiver operating characteristic curve,ROC)曲線等[10]。

2 影像組學(xué)在肺癌中的應(yīng)用

2.1 肺結(jié)節(jié)良惡性鑒別診斷 肺結(jié)節(jié)良惡性的判斷通常依靠CT征象,肺結(jié)節(jié)診斷的準(zhǔn)確性與放射醫(yī)師的個人主觀性相關(guān),且肉眼難以觀察到病灶內(nèi)部細(xì)微結(jié)構(gòu)。影像組學(xué)可以捕捉大量的肉眼不可見的CT特征,近年來,大量研究證實(shí)影像組學(xué)對肺結(jié)節(jié)良惡性鑒別診斷具有重要價值和發(fā)展前景。劉小華等[11]基于CT 紋理分析(CT texture analysis,CTTA)參數(shù)構(gòu)建預(yù)測肺結(jié)節(jié)良惡性的鑒別診斷模型,對肺結(jié)節(jié)動、靜脈期的圖像進(jìn)行紋理特征分析,發(fā)現(xiàn)動脈期的熵、靜脈期均值和偏度對肺結(jié)節(jié)具有較大的鑒別診斷價值,且構(gòu)建的預(yù)測模型具有良好的鑒別診斷能力。除基于CCTA構(gòu)建的模型外,也有研究學(xué)者利用深度學(xué)習(xí)方法鑒別肺結(jié)節(jié)良惡性。Saied等[12]將所獲得圖像中的結(jié)節(jié)裁剪并進(jìn)行預(yù)處理,使用機(jī)器學(xué)習(xí)方法提取圖像特征。在深度學(xué)習(xí)中,構(gòu)建了一個卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(convolutional neural network,CNN)模型,此研究表明深度學(xué)習(xí)方法比統(tǒng)計學(xué)習(xí)方法更準(zhǔn)確、更高效。與以往專注于惡性結(jié)節(jié)類型分類或依賴圖像預(yù)處理的研究不同,Wang等[13]將原始CT圖像直接放在CNN中,以降低系統(tǒng)的復(fù)雜性,并使用基于圖像分割的CNN設(shè)計了一個新的計算機(jī)輔助檢測系統(tǒng)。結(jié)果表明基于CNN的計算機(jī)輔助系統(tǒng)適合用于幫助放射科醫(yī)生進(jìn)行診斷工作。還有研究學(xué)者采用深度學(xué)習(xí)重建人工智能迭代重建(artificial intelligence iterative reconstruction,AIIR)和混合迭代重建(hybrid iterative reconstruction,HIR)技術(shù)對CT圖像進(jìn)行了回顧性重建[14],使用Mann-WhitneyU檢驗和t檢驗對提取的紋理特征進(jìn)行比較。結(jié)果表明利用AIIR圖像訓(xùn)練的CT紋理分析模型在區(qū)分肺部良惡性結(jié)節(jié)方面顯示出良好的診斷準(zhǔn)確性。體現(xiàn)影像組學(xué)在肺結(jié)節(jié)研究中已經(jīng)處于相對成熟階段。

2.2 肺癌的分型

2.2.1 小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌:肺癌主要分為小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)和非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)2種病理類型[15]。兩者在治療方案存在顯著差異,且大多數(shù)早期NSCLC由于缺乏臨床表現(xiàn),患者錯過了最佳治療時機(jī)[16],因此診斷并鑒別肺癌分型對患者治療方案的選擇非常重要。用于組織學(xué)確認(rèn)的侵入性活檢在臨床實(shí)踐中十分常用[17],但近年來高精度無創(chuàng)檢測越來越受到臨床醫(yī)生的重視和認(rèn)可。有研究顯示影像組學(xué)特征異質(zhì)性可能與其癌細(xì)胞組織結(jié)構(gòu)異質(zhì)性相關(guān),如梁偉等[18]在收集到的SCLC患者與NSCLC患者中,選取了主要的影像組學(xué)特征進(jìn)行肺癌分型鑒別。結(jié)論表明這些特征對于SCLC與NSCLC均有較好的區(qū)分能力。徐圓等[19]回顧性收集了SCLC及NSCLC圖像,利用Mazda軟件勾畫感興趣區(qū),選取灰度共生矩陣中熵、相關(guān)度、對比度、逆差矩、差方差等5個紋理特征,對比度、相關(guān)度、差方差及逆差矩的P值均<0.05。繪制ROC曲線,相關(guān)度、逆差矩及兩者聯(lián)合預(yù)測均具有診斷效能,且聯(lián)合預(yù)測診斷效能最好。表明影像組學(xué)對SCLC及NSCLC的鑒別具有一定的臨床意義。

2.2.2 鱗癌、腺癌分型:NSCLC最常見的組織學(xué)亞型是腺癌(adenocarcinoma,ADC)和鱗狀細(xì)胞癌(squamous cell carcinoma,SCC)。不同病理亞型的表型和生物學(xué)特征不同,其與臨床治療和結(jié)果直接相關(guān)。隨著靶向治療的進(jìn)展,抑制表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)和間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)的分子靶向藥物可以顯著提高NSCLC的療效并降低毒性,因為這些基因突變幾乎都在ADC中發(fā)現(xiàn)[20-21]。因此,準(zhǔn)確預(yù)測組織學(xué)亞型對于確定更好的NSCLC治療策略至關(guān)重要。陳亮等[22]收集了術(shù)后確診NSCLC的患者資料,將患者分為訓(xùn)練隊列和測試隊列進(jìn)行特征選擇,將最終獲得的最佳影像組學(xué)特征與常見機(jī)器學(xué)習(xí)分類器相結(jié)合,開發(fā)了一個集成分類器。實(shí)驗表明此集成分類器在術(shù)前預(yù)測區(qū)分ADC及SCC時具有良好的精度和穩(wěn)定性。也有研究學(xué)者構(gòu)建影像組學(xué)特征與實(shí)驗室指標(biāo)相結(jié)合的模型鑒別NSCLS亞型,如Ren等[23]應(yīng)用腫瘤標(biāo)志物、臨床因素、CT、PET影像組學(xué)及其組合分別開發(fā)了獨(dú)立的預(yù)測模型來區(qū)分ADC及SCC。實(shí)驗證明由2個腫瘤標(biāo)志物、2個臨床因素、3個CT影像組學(xué)特征參數(shù)、7個PET影像組學(xué)特征參數(shù)相結(jié)合的模型預(yù)測NSCLC亞型時有較高效率和臨床實(shí)用性。此研究還表明結(jié)合臨床因素和腫瘤標(biāo)志物可以進(jìn)一步提高基于影像組學(xué)的預(yù)測性能。

2.3 肺癌基因突變預(yù)測 肺腺癌已成為癌癥中最常見的亞型,基因突變率最高。肺腺癌的驅(qū)動基因主要包括EGFR、ALK和Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因(Kirsten rat sarcomaviral oncogene homolog,KRAS)[24]。隨著肺腺癌診斷和治療的進(jìn)步以及分子檢測的出現(xiàn),預(yù)測癌基因甚至耐藥性基因突變已成為個體化和精確臨床治療的關(guān)鍵,以延長生存期并提高生活質(zhì)量。近年來,影像組學(xué)在肺腺癌基因突變預(yù)測方面的研究也逐漸增多,如Zhang等[25]從CT圖像中提取影像組學(xué)特征,利用深度學(xué)習(xí)模型可以準(zhǔn)確識別ADC患者的EGFR突變狀態(tài)。該方法融合了深度學(xué)習(xí)模式識別的強(qiáng)大能力和良好的影像組學(xué)特征的可解釋性,因此可以擴(kuò)展到其他醫(yī)學(xué)應(yīng)用。Choe等[26]研究表明,基于CT圖像的影像學(xué)特征在預(yù)測ALK突變方面也具有良好的性能。影像組學(xué)在KRAS基因突變方面的研究相對較少,王婧伊[27]建立了5個影像組學(xué)模型,可用于預(yù)測 NSCLC 患者 KRAS 基因突變,結(jié)果表明影像組學(xué)特征的模型對NSCLC患者預(yù)測KRAS基因突變狀態(tài)有意義,說明影像組學(xué)對肺腺癌基因突變預(yù)測方面的研究具有發(fā)展前景。

2.4 肺癌療效評估 目前肺癌的療效主要通過形態(tài)學(xué)等評定。近年來,研究者也逐漸關(guān)注肺癌治療反應(yīng)與影像組學(xué)特征之間是否具有相關(guān)性、可否先于形態(tài)學(xué)進(jìn)行評定。若能更早評估療效或判別出對治療后反應(yīng)不佳的患者,則可調(diào)整治療計劃,減少延誤病情的情況從而改善療效和預(yù)后。劉強(qiáng)等[28]將收集到的肺腺癌化療的患者,在治療3個周期后均行CT檢查提取紋理特征,并依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)評估化療效果, 結(jié)果未緩解組對比度、熵均高于緩解組,標(biāo)準(zhǔn)差、逆差距均低于緩解組。祝令武[29]選擇了接受新輔助化療的肺腺癌患者,均接受新輔助化療并進(jìn)行CT檢查提取紋理特征,結(jié)果預(yù)后不良組CT紋理參數(shù)熵、平均灰度值大于預(yù)后良好組,表明影像組學(xué)對肺腺癌患者新輔助化療預(yù)后也具有一定評估價值。Su等[30]收集接受鉑治療的SCLC患者特征選擇及模型構(gòu)建,計算所選的紋理特征獲得影像組學(xué)評分(Radscore),預(yù)測模型由Rad評分和選擇的臨床特征組成,結(jié)果開發(fā)并驗證了一個影像組學(xué)模型,用于預(yù)測SCLC患者對鉑治療的反應(yīng),可以幫助患者定制二線化療,改善臨床決策。Wang等[31]研究了接受姑息治療的晚期癌癥患者,根據(jù)療效評估標(biāo)準(zhǔn)對患者進(jìn)行分組,分為緩解組和非緩解組,對2組患者的CT圖像進(jìn)行紋理分析比較,結(jié)果表明,灰度共生矩陣參數(shù)能評價癌癥患者姑息治療的效果,此研究對癌癥的診斷和療效評價具有積極的指導(dǎo)意義。

2.5 肺癌的預(yù)后預(yù)測 肺癌防治工作中的重要環(huán)節(jié)是對肺癌的預(yù)后預(yù)測,肺癌的預(yù)后與多種因素有關(guān),如腫瘤TNM分期、個體因素、病理類型及是否轉(zhuǎn)移等,而使用計算機(jī)算法的影像組學(xué)將更有利于肺癌患者的預(yù)后預(yù)測可視化的研究。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)CT的幾種紋理特征與縱隔淋巴結(jié)的惡性程度有關(guān),因此可能有助于鑒別[32]。曹恩濤等[33]收集了原發(fā)性肺惡性腫瘤的術(shù)前CT圖像,從縱隔淋巴結(jié)的CT圖像中提取不同紋理特征參數(shù),進(jìn)行良惡性統(tǒng)計分析,發(fā)現(xiàn)良惡性組間8個圖像紋理特征存在差異。此項研究表明圖像紋理特征模型、紋理特征聯(lián)合短徑預(yù)測模型、紋理特征聯(lián)合橫截面積預(yù)測模型對于鑒別肺癌縱隔淋巴結(jié)良惡性均具有重要意義。Andersen等[34]回顧性收集了非小細(xì)胞肺癌患者并進(jìn)行紋理參數(shù)篩選,選擇具有統(tǒng)計學(xué)意義的參數(shù),并確定最佳截止值,結(jié)果發(fā)現(xiàn),歸一化均勻性紋理參數(shù)、中等濾波器的偏度和粗濾波器的熵是患者生存的重要預(yù)后因素,表明影像組學(xué)對肺癌預(yù)后預(yù)測的研究具有臨床價值。

3 小結(jié)與展望

影像組學(xué)對腫瘤異質(zhì)性、腫瘤特征描述、腫瘤病理類型鑒別、腫瘤基因狀態(tài)預(yù)測、腫瘤治療療效評估、患者預(yù)后預(yù)測等均具有重要意義,正逐步成為精準(zhǔn)醫(yī)療的核心工具。但目前影像組學(xué)的相關(guān)研究尚處于起步階段,在臨床應(yīng)用中存在一定局限性。相信隨著對影像組學(xué)技術(shù)的研究不斷的深入,未來會對肺癌診療方面的臨床應(yīng)用提供更多幫助。