朱帥傲 王霞云 余建明

環(huán)泊酚屬于新型的γ-氨基丁酸（GABA）受體增強(qiáng)劑，其安全性、耐受性良好，藥效活性約為丙泊酚的5 倍，起效快速平穩(wěn)，蘇醒迅速且完全，注射痛發(fā)生率極低，對(duì)呼吸的影響優(yōu)于丙泊酚，對(duì)心率和血壓的影響不劣于丙泊酚，脂質(zhì)輸入量小于丙泊酚[1]。因此環(huán)泊酚作為新型鎮(zhèn)靜藥物具有巨大潛力。本文就環(huán)泊酚臨床應(yīng)用和研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 環(huán)泊酚的藥理機(jī)制

環(huán)泊酚是新型靜脈麻醉藥，化學(xué)名稱為2-[（1R）-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基苯酚，為（R）-構(gòu)型異構(gòu)體小分子化合物，通過(guò)作用于GABA 受體介導(dǎo)的氯離子通道，增加電流的傳導(dǎo)，引起神經(jīng)元的超極化[2]。這種超極化引起了神經(jīng)信號(hào)傳遞一致，降低了動(dòng)作電位產(chǎn)生的成功率，實(shí)現(xiàn)了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用。環(huán)泊酚在核心結(jié)構(gòu)的側(cè)鏈中添加環(huán)丙基，形成一個(gè)手性結(jié)構(gòu)，增加了立體選擇性，因此環(huán)泊酚與GABA 受體結(jié)合的能力增強(qiáng)了4～5 倍，使其能夠以較低的劑量達(dá)到與丙泊酚相同的鎮(zhèn)靜作用。環(huán)泊酚的血漿濃度顯示三相消除，相應(yīng)的半衰期分別為0.54 min（t1/2，α）、6.26 min（t1/2，β）和105 min（t1/2，γ）[3]。環(huán)泊酚主要在肝臟代謝，Ⅱ期UDP-葡萄糖醛基轉(zhuǎn)移酶（UGTs）和Ⅰ期CYP2B6 是環(huán)泊酚的主要代謝酶，其在體內(nèi)迅速氧化或與葡萄糖酸和硫酸結(jié)合，代謝產(chǎn)物并不活躍[4]。

2 環(huán)泊酚的臨床應(yīng)用進(jìn)展

隨著各國(guó)學(xué)者的陸續(xù)試驗(yàn)和研究，環(huán)泊酚目前在中國(guó)被批準(zhǔn)用于非氣管插管手術(shù)中的鎮(zhèn)靜、全身麻醉的誘導(dǎo)和維持以及重癥監(jiān)護(hù)期間的鎮(zhèn)靜。

2.1 環(huán)泊酚應(yīng)用于胃腸鏡檢查 近年來(lái)鎮(zhèn)靜麻醉在診斷性或治療性消化內(nèi)鏡診療中的應(yīng)用頻率越來(lái)越高。丙泊酚是無(wú)痛胃腸鏡檢查最常用的鎮(zhèn)靜劑，其過(guò)度鎮(zhèn)靜、呼吸抑制和低血壓等不良事件與丙泊酚鎮(zhèn)靜有關(guān)[5-6]。

多中心Ⅱa 和Ⅱb 期臨床試驗(yàn)調(diào)查了環(huán)泊酚在接受結(jié)腸鏡檢查的患者中鎮(zhèn)靜的療效和安全性[7]。有64 名受試者參加了Ⅱa 期試驗(yàn)，0.2～0.5 mg/kg 環(huán)泊酚和2.0 mg/kg 丙泊酚組的結(jié)腸鏡插入成功率為100%，一般耐受性良好。隨后的Ⅱb 期試驗(yàn)的環(huán)泊酚的推薦劑量為0.4 mg/kg 和0.5 mg/kg。在Ⅱb 期試驗(yàn)（n=94）中，環(huán)泊酚0.4 mg/kg 和0.5 mg/kg 組以及丙泊酚2.0 mg/kg 組的成功率為100%。此外，0.5 mg/kg 環(huán)泊酚組麻醉醫(yī)生的滿意度明顯高于0.4 mg/kg 環(huán)泊酚組和2.0 mg/kg 環(huán)泊酚組。這些結(jié)果最初表明了環(huán)泊酚在結(jié)腸鏡檢查期間鎮(zhèn)靜的療效和安全性，并確定了最佳劑量。隨后的第三階段臨床試驗(yàn)，比較了環(huán)泊酚和丙泊酚在胃鏡檢查（n=30）和結(jié)腸鏡檢查（n=259）過(guò)程中誘導(dǎo)深度鎮(zhèn)靜的影響[8]。在這項(xiàng)試驗(yàn)中，環(huán)泊酚組的結(jié)腸鏡檢查成功率為100%，丙泊酚組為99.3%，兩組的胃鏡檢查成功率為100%。值得注意的是，環(huán)泊酚組的患者完全清醒時(shí)間和出院時(shí)間長(zhǎng)于丙泊酚組，而環(huán)泊酚組的患者滿意度明顯優(yōu)于丙泊酚組。更多的受試者證明，給藥劑量為0.4 mg/kg 的環(huán)泊酚可以完成胃鏡或結(jié)腸鏡檢查，與1.5 mg/kg 的丙泊酚相當(dāng)，同時(shí)急性呼吸道疾?。ˋDR）發(fā)生率大大降低[9]。

2.2 環(huán)泊酚應(yīng)用于支氣管鏡檢查 纖維支氣管鏡檢查（fiberoptic bronchoscopy，F(xiàn)B）已逐漸成為治療呼吸道疾病的重要診斷和治療環(huán)節(jié)。Luo 等[10]在第三階段試驗(yàn)登記了接受光纖支氣管鏡檢查的267 名患者，以評(píng)估環(huán)泊酚的療效、安全性和藥代動(dòng)力學(xué)。環(huán)泊酚組和丙泊酚組的給藥劑量分別為0.4 mg/kg 和2 mg/kg，兩組都以100%的成功率完成了檢查。所有受試者都達(dá)到了深度鎮(zhèn)靜（MOAA/S≤1）或全身麻醉。此外，環(huán)泊酚組患者和麻醉醫(yī)生的麻醉/鎮(zhèn)靜滿意度得分與丙泊酚組相當(dāng)。然而，在環(huán)泊酚組中患者的完全清醒時(shí)間和出院時(shí)間稍長(zhǎng)。這項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)、非劣等平行組試驗(yàn)證實(shí)，在支氣管鏡檢查的患者中，環(huán)泊酚表現(xiàn)出與丙泊酚相當(dāng)?shù)逆?zhèn)靜作用，而且注射時(shí)疼痛的發(fā)生率較低。

2.3 環(huán)泊酚應(yīng)用于擇期手術(shù)中的全身麻醉 一項(xiàng)第二階段臨床試驗(yàn)評(píng)估了環(huán)泊酚在擇期手術(shù)患者中誘導(dǎo)和維持全身麻醉的療效和安全性（n=40）[11]。與丙泊酚2.0 mg/kg 相比，環(huán)泊酚0.4 mg/kg 進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)具有良好的鎮(zhèn)靜作用，鎮(zhèn)靜成功率為100%。隨后的第三階段試驗(yàn)將環(huán)泊酚與丙泊酚進(jìn)行了比較，以成功誘導(dǎo)接受擇期手術(shù)的患者（n=176）全身麻醉，結(jié)果顯示環(huán)泊酚具有劑量相關(guān)的鎮(zhèn)靜催眠作用，起效快，抵消迅速，效力是丙泊酚的4～6 倍，并且在單次治療劑量給藥后殘留副作用較小，表現(xiàn)出較低的注射部位疼痛率。這更加驗(yàn)證在全身麻醉誘導(dǎo)中，環(huán)泊酚并不劣于丙泊酚[12]。目前由于環(huán)泊酚用于誘導(dǎo)全身麻醉的數(shù)據(jù)有限，Cheng 等[13]探討了環(huán)泊酚在接受婦科手術(shù)的患者中用于全身麻醉誘導(dǎo)時(shí)的安全性和有效性，結(jié)果顯示丙泊酚組和環(huán)泊酚組的鎮(zhèn)靜起效時(shí)間、睫毛反射消失的時(shí)間或氣管插管期間不良反應(yīng)沒(méi)有顯著差異，但是環(huán)泊酚組不良事件發(fā)生率（包括插管反應(yīng)）明顯低于丙泊酚組，對(duì)循環(huán)系統(tǒng)的影響略小，同時(shí)環(huán)泊酚減輕了注射疼痛。由此可見(jiàn)，環(huán)泊酚是進(jìn)行擇期手術(shù)全身麻醉患者的良好選擇。

2.4 環(huán)泊酚應(yīng)用于ICU 鎮(zhèn)靜 鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜是重癥監(jiān)護(hù)的重要環(huán)節(jié)，可以消除或減少患者的疼痛和身體不適，并減少機(jī)械通氣期間交感神經(jīng)系統(tǒng)的不良刺激和過(guò)度興奮，還可以幫助和改善患者的睡眠，并減少或消除患者在ICU 治療期間的記憶。此外，可以減少或消除焦慮和躁動(dòng)，從而最大限度地減少患者的無(wú)意識(shí)行為。Liu 等[14]對(duì)39 例ICU 患者進(jìn)行了多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、隨機(jī)、丙泊酚陽(yáng)性對(duì)照的Ⅱ期試驗(yàn)。環(huán)泊酚以0.1～0.2 mg/kg 負(fù)荷劑量注射0.5～5.0 min，然后以0.3 mg/（kg·h）的速度維持輸注6～24 h。環(huán)泊酚的負(fù)荷和維護(hù)劑量為0.5～1.0 mg/kg 和1.5 mg/（kg·h）。根據(jù)RASS 評(píng)分（-2≤RASS≤+1）調(diào)整劑量，以保持鎮(zhèn)靜的目標(biāo)深度。結(jié)果表明，環(huán)泊酚在ICU 病房產(chǎn)生的鎮(zhèn)靜水平與丙泊酚相當(dāng)，具有良好的耐受性和療效，而且低血壓和心動(dòng)過(guò)緩的發(fā)生率較低。隨后Liu等對(duì)135 例ICU 患者進(jìn)行Ⅲ期試驗(yàn)，更加證實(shí)了環(huán)泊酚對(duì)于ICU 患者的鎮(zhèn)靜作用和安全性[15]。Liu 等[16]將102 例患有躁動(dòng)和活動(dòng)性譫妄的ICU 患者隨機(jī)分為3 組：空白對(duì)照組、環(huán)泊酚組和右美托咪定組。環(huán)泊酚組連續(xù)靜脈注射環(huán)泊酚，負(fù)荷劑量為0.1 mg/kg，維持劑量為0.05～0.8 mg/（kg·h）。右美托咪定組連續(xù)靜脈注射右美托咪定，負(fù)荷劑量為0.1μg/kg，維持劑量為0.03～0.7 μg/（kg·h）。沒(méi)有充分鎮(zhèn)靜的患者以0.01～0.05 mg/kg 的劑量給予咪達(dá)唑侖，注射時(shí)間為3 min，每隔15 min 再次給藥，直到達(dá)到足夠的鎮(zhèn)靜（-2≤RASS≤+1），8 h 內(nèi)最大劑量為4 mg。結(jié)果顯示三組的額外給藥率分別為90%、40%和50%。進(jìn)一步展示了當(dāng)環(huán)泊酚用于機(jī)械通氣危重患者的輕度鎮(zhèn)靜時(shí)，縮短了機(jī)械通氣持續(xù)時(shí)間，并減少了譫妄發(fā)生的優(yōu)越性。

2.5 環(huán)泊酚應(yīng)用于老年人 隨著我國(guó)老齡化社會(huì)程度持續(xù)加重，老年人是一種特殊的群體，常伴有不同程度的多器官退行性改變，有高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病[17]。麻醉誘導(dǎo)期間的氣管插管會(huì)引起血流動(dòng)力學(xué)的波動(dòng)，甚至誘發(fā)嚴(yán)重的心腦血管意外，威脅患者的安全。因此，氣管插管期間不良反應(yīng)的抑制水平是用于評(píng)估靜脈麻醉誘導(dǎo)的常用臨床指標(biāo)。Li 等[18]將老年受試者（n=24，65～73 歲）按隨機(jī)數(shù)字表法分配到三個(gè)環(huán)泊酚組，分別接受0.2、0.3 和0.4 mg/kg 的單次靜脈注射劑量的環(huán)泊酚。通過(guò)比較患者的血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)和對(duì)誘導(dǎo)全身麻醉和氣管插管的反應(yīng)的腦頻監(jiān)測(cè)（BIS）值改變，評(píng)估誘導(dǎo)后鎮(zhèn)靜的理想水平，結(jié)果顯示，0.3 mg/kg 組的血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)最不明顯，不良事件的發(fā)生率也最低。因此建議劑量為0.3 mg/kg的環(huán)泊酚為老年患者全身麻醉期間提供安全的鎮(zhèn)靜。

2.6 環(huán)泊酚應(yīng)用于特殊人群 根據(jù)Clinicaltrials.gov和NMPA 的中國(guó)產(chǎn)品說(shuō)明，輕度和中度肝功能不全對(duì)環(huán)泊酚（MOAA/S，BIS）的療效影響不大[19]。對(duì)于輕度和中度肝損傷的受試者，單次靜脈輸注環(huán)泊酚后的安全性良好，沒(méi)有報(bào)告嚴(yán)重不良事件，也沒(méi)有受試者因不良事件而退出試驗(yàn)。輕度和中度肝功能不全患者的臨床靜脈輸注環(huán)泊酚不需要調(diào)整劑量；但是，需要加強(qiáng)安全監(jiān)測(cè)。同樣，由于蛋白質(zhì)結(jié)合率高，腎功能損害的程度對(duì)環(huán)泊酚的藥效學(xué)指標(biāo)（MOAA/S和BIS）影響不大。環(huán)泊酚在輕度至中度腎功能不全患者中的安全性也得到了證實(shí)；沒(méi)有報(bào)告嚴(yán)重不良事件，沒(méi)有受試者因不良事件而退出研究，在臨床環(huán)境中無(wú)需調(diào)整劑量。由于缺乏嚴(yán)重肝或腎功能不足患者或需要透析患者的臨床研究數(shù)據(jù)，不建議此類患者使用環(huán)泊酚。Qin 等[20]比較了120 例接受全身麻醉進(jìn)行腎移植的患者中丙泊酚和環(huán)泊酚的療效和安全性。結(jié)果表明，兩組的鎮(zhèn)靜成功率為100%。與丙泊酚組比較，在環(huán)泊酚組中，睫毛反射消失的時(shí)間和BIS 下降到60 的時(shí)間更短，恢復(fù)時(shí)間更長(zhǎng)，術(shù)中鎮(zhèn)靜藥物劑量更低。環(huán)泊酚組注射疼痛和術(shù)中低血壓的發(fā)生率低于丙泊酚組，其他不良反應(yīng)的發(fā)生率沒(méi)有顯著差異。兩組的早期術(shù)后腎移植功能似乎都有顯著改善，腎功能恢復(fù)指數(shù)沒(méi)有顯著差異，這表明環(huán)泊酚可以安全地用于腎移植患者。

3 藥物與藥物相互作用

環(huán)泊酚與芬太尼、舒芬太尼或咪達(dá)唑侖結(jié)合沒(méi)有藥理學(xué)不相容性，效果令人滿意。一項(xiàng)研究比較了環(huán)泊酚單獨(dú)或與低劑量舒芬太尼聯(lián)合在無(wú)痛胃鏡中的麻醉效果[21]。結(jié)果表明，與單組比較，聯(lián)合組的環(huán)泊酚總劑量顯著降低，誘導(dǎo)時(shí)間更短（P＜0.05），不良事件的總體發(fā)生率顯著降低（P＜0.01）。此外，在中國(guó)進(jìn)行了單中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、2×2 因子臨床試驗(yàn)，以評(píng)估艾司氯胺酮聯(lián)合使用環(huán)泊酚對(duì)患者呼吸和血流動(dòng)力學(xué)的影響，為當(dāng)日雙向內(nèi)窺鏡的日常鎮(zhèn)靜方案提供證據(jù)[22]。此臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行中，但尚未報(bào)告相關(guān)數(shù)據(jù)。然而，作為這項(xiàng)試驗(yàn)的一個(gè)組成部分，還將檢查艾司氯胺酮和環(huán)泊酚之間的藥物相互作用。這兩種藥物之間是否存在任何藥理不相容性，以及該組合的安全性將在未來(lái)的結(jié)果中得到充分驗(yàn)證。

4 小結(jié)與展望

環(huán)泊酚的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)該藥具有耐受性好、鎮(zhèn)靜滿意度評(píng)分高、不良反應(yīng)發(fā)生率低等優(yōu)勢(shì)，特別是能有效降低注射疼痛的發(fā)生率。遺憾的是，環(huán)泊酚上市時(shí)間短，仍然缺乏長(zhǎng)期的用藥經(jīng)驗(yàn)和更廣泛的臨床方案的臨床數(shù)據(jù)驗(yàn)證。此外，缺乏18歲以下兒童、孕婦和哺乳期婦女的臨床研究數(shù)據(jù)，嚴(yán)重限制了環(huán)泊酚的廣泛應(yīng)用。麻醉醫(yī)生更熟練也更習(xí)慣使用丙泊酚，即使在處理丙泊酚的不良反應(yīng)時(shí)，麻醉醫(yī)生也可以更冷靜地處理它。因此，在臨床靜脈麻醉中丙泊酚仍然是鎮(zhèn)靜藥物的首選。盡管如此，環(huán)泊酚的安全優(yōu)勢(shì)可以為患者提供更穩(wěn)定的麻醉過(guò)程，并有效減少和緩解患者尤其是老年患者的術(shù)后并發(fā)癥。隨著對(duì)環(huán)泊酚研究的不斷深化，可以合理地預(yù)計(jì)這種藥物將成為新一代的臨床靜脈麻醉藥物，并將為患者帶來(lái)更多益處。