李東洋，陳小永，龐欣欣，張鴿

（河南省中醫(yī)院，河南 鄭州 450000）

慢性腎功能不全又稱慢性腎功能衰竭，是指各種類型的急、慢性腎臟疾病造成腎功能進行性的不可逆損傷，尤以慢性腎小球腎炎為主，大多表現(xiàn)為體內(nèi)的代謝產(chǎn)物潴留、電解質(zhì)水及酸性代謝失衡以及內(nèi)環(huán)境方面紊亂［1-2］。臨床上主要采用控制血壓、利尿、糾正水電解質(zhì)紊亂等方法，以及實施透析療法、腎移植術(shù)等治療手段［3］。近年來，中醫(yī)藥在慢性腎功能不全的治療方面效果顯著，可以改善患者臨床癥狀，延緩病程進展、保護殘余腎功能、提高患者生活質(zhì)量等4］。中醫(yī)學(xué)認為，腎功能不全病位主要在脾、腎兩臟，因腎病導(dǎo)致淋證、尿血、水腫等病證長期的遷延不愈，損耗人體中的正氣，以致脾、腎兩虛。我院根據(jù)臨床經(jīng)驗提出以“補脾益腎、化濕降濁”為治法治療慢性腎功能不全脾腎陽虛證患者，自擬溫腎湯予以相應(yīng)的治療，并觀察其是否影響腎臟纖維化的具體進程，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年8 月—2022 年8 月河南省中醫(yī)院腎病科收治的慢性腎功能不全脾腎陽虛證患者96 例，采用SAS軟件生成的隨機數(shù)字表隨機分為觀察組和對照組。觀察組48 例，男女比例為27∶21；年齡（54.07 ± 11.74）歲；病程（5.53 ± 2.82）年；原發(fā)病：高血壓腎病10例，糖尿病腎病14例，慢性間質(zhì)性腎炎6例，慢性腎小球腎炎13 例，其他5 例。對照組48 例，男女比例為29∶19；年齡（55.93 ± 12.08）歲；病程（4.95 ± 2.27）年；原發(fā)病：高血壓腎病12例，糖尿病腎病16例，慢性間質(zhì)性腎炎7例，慢性腎小球腎炎9例，其他4例。兩組患者一般資料經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性（P＞ 0.05）。本研究經(jīng)河南省中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號：202006098）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

符合《慢性腎臟病的評估及管理臨床實踐指南解讀——從K/DOQI 到KDIGO》［5］及《慢性腎衰竭中西醫(yī)結(jié)合診療指南》［6］中慢性腎功能不全的診斷標(biāo)準(zhǔn)。①內(nèi)生肌酐的具體清除率（Ccr） ＜ 80 mL/min；②血肌酐濃度水平（Scr） ＞ 133 μmol/L。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［7］中慢性腎功能不全脾腎陽虛證的診斷標(biāo)準(zhǔn)。主癥：肢冷畏寒，肢腫面浮，乏力神疲；次癥：納呆食少，膝腰畏寒，脘腹脹痛，夜尿清長，大便不實；舌脈：舌質(zhì)淡，邊存在齒痕，苔白滑，脈沉遲細無力。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①均符合上述中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②屬慢性腎功能不全早、中期，沒有進入透析階段；③對本研究采用的藥物無過敏史；④近期30 d 內(nèi)沒有服用過和此次試驗相似的藥物；⑤試驗開展前所有患者均告知本研究風(fēng)險并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

① 慢性腎功能不全伴多項并發(fā)癥患者；②實施過腎移植術(shù)或者血液透析的患者；③出現(xiàn)急性腎衰竭；④哺乳或者妊娠期婦女；⑤近6個月內(nèi)出現(xiàn)了腦出血、心肌梗死等方面的心腦血管疾??；⑥嚴(yán)重感染性疾病。

1.5 治療方法

兩組患者均進行低蛋白、低鹽、低鉀、低脂等合理飲食。

1.5.1 對照組

按照患者具體的病情實施常規(guī)的西醫(yī)治療?？垢腥荆航o予頭孢菌素類、青霉素、碳青霉烯類等抗生素；降壓：口服氨氯地平、硝苯地平、比索洛爾等；糾正電解質(zhì)紊亂；調(diào)整蛋白質(zhì)代謝：口服復(fù)方α - 酮酸片（北京費森尤斯卡比公司，國藥準(zhǔn)字H20041442，規(guī)格：0.63 g/片），3片/次，3次/d。2周為1個療程，治療2個療程。

1.5.2 觀察組

在對照組基礎(chǔ)上口服溫腎湯。組方：黨參20 g，白術(shù)15 g，黃芪15 g，薏苡仁15 g，制附子10 g，干姜10 g，山藥10 g，淫羊藿10 g，山茱萸10 g，甘草8 g。嘔吐嚴(yán)重者加吳茱萸10 g；水腫嚴(yán)重者加茯苓15 g，澤瀉15 g；氣喘者加補骨脂10 g，蛤蚧10 g；遺精者加金櫻子6 g。水煎服，每日1 劑，分早晚兩次口服。2 周為1 個療程，治療2個療程。

1.6 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)

參照《慢性腎衰竭的診斷、辨證分型及療效評定（試行方案）》［8］及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［7］擬定。顯效：臨床相關(guān)癥狀積分降低 ＞ 60%；Scr 水平降低 ＞ 50%。有效：臨床相關(guān)癥狀積分降低 ＞ 30%，＜ 60%；Scr 水平降低 ＞ 10%，＜ 50%。穩(wěn)定：臨床相關(guān)癥狀積分降低 ＞ 10%，＜ 30%；Scr 水平降低 ＜ 10%。無效：臨床相關(guān)癥狀積分未降低，Scr 水平?jīng)]有出現(xiàn)明顯改變?？傆行轱@效和有效之和。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 中醫(yī)癥狀評分

參考2002 年的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［7］制定。主癥（畏寒肢冷、面浮肢腫、神疲乏力）按照癥狀無、輕、中、重依次按照0、2、4、6 分進行評分；次癥（納呆食少、脘腹脹痛、膝腰畏寒）按照癥狀有、無依次計為0、2分。

1.7.2 腎功能相關(guān)損傷指標(biāo)

分別于治療前及治療4 周后收集患者24 h 尿液，檢測24 h 尿蛋白定量（24 h Pro）；采集5 mL 空腹肘靜脈血（非抗凝管），通過全自動生化分析儀（邁瑞B(yǎng)S - 350S，深圳邁瑞公司）檢測肌酐清除率（Ccr）、血尿素氮（BUN），并參考文獻［9］計算具體的腎小球濾過率（GFR）。

1.7.3 腎纖維化相關(guān)指標(biāo)

采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測結(jié)締組織的生長因子（CTGF）、骨形態(tài)發(fā)生蛋白 - 7（BMP - 7）、Ⅳ型膠原（type Ⅳ collagen，CIV）和Ⅲ型前膠原體（procollagen typeⅢ，PCⅢ）的水平。本研究使用上海酶聯(lián)生物科技有限公司的ELISA 試劑盒檢測，批號分別為ml025961 - 2、ml037087、ml061468、ml063225，檢測過程完全按說明書操作。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件，計量數(shù)據(jù)用均數(shù) ± 標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間用t檢驗或者是秩和檢驗；計數(shù)資料用［例（%）］表示，采用χ2檢驗。P＜ 0.05 表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

對照組臨床總有效率為77.1%，觀察組臨床總有效率為91.7%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05）。見表1。

2.2 兩組患者治療前后中醫(yī)癥狀評分比較

治療后兩組患者畏寒肢冷、面浮肢腫、神疲乏力、食少納呆、腰膝畏寒和脘腹脹痛的中醫(yī)癥狀評分均較治療前顯著降低（P＜ 0.05），且觀察組畏寒肢冷、面浮肢腫、神疲乏力、食少納呆、腰膝畏寒和脘腹脹痛的中醫(yī)癥狀評分降低程度顯著低于對照組（P＜ 0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后中醫(yī)癥狀評分比較（±s，分）

表2 兩組患者治療前后中醫(yī)癥狀評分比較（±s，分）

注：與治療前比較，*P ＜ 0.05；與對照組比較，#P ＜ 0.05。

組別對照組脘腹脹痛1.67 ± 0.57 1.17 ± 0.36*1.64 ± 0.43 0.54 ± 0.25*#例數(shù)48觀察組48時間治療前治療后治療前治療后畏寒肢冷5.32 ± 1.76 3.16 ± 1.14*5.41 ± 1.50 2.08 ± 0.55*#面浮肢腫5.14 ± 1.52 2.73 ± 1.21*5.09 ± 1.34 1.85 ± 0.58*#神疲乏力4.69 ± 1.47 2.60 ± 0.83*4.73 ± 1.44 1.57 ± 0.45*#食少納呆1.68 ± 0.53 1.23 ± 0.47*1.71 ± 0.45 0.77 ± 0.34*#腰膝畏寒1.82 ± 0.54 1.27 ± 0.36*1.77 ± 0.50 0.81 ± 0.29*#

2.3 兩組患者治療前后腎功能指標(biāo)比較

治療后兩組患者24h Pro、BUN 的水平較治療前顯著降低（P＜ 0.05），Ccr、GFR水平顯著升高（P＜ 0.05），且觀察組改善程度優(yōu)于對照組（P＜ 0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后腎功能指標(biāo)比較（±s）

表3 兩組患者治療前后腎功能指標(biāo)比較（±s）

注：與治療前比較，*P ＜ 0.05；與對照組比較，#P ＜ 0.05。

組別對照組例數(shù)48觀察組GFR/ ［mL/（min·1.73m2）］52.07 ± 9.64 61.41 ± 10.29*53.93 ± 9.15 79.26 ± 11.38*#48時間治療前治療后治療前治療后24 h Pro/（g/24 h）3.78 ± 1.04 2.83 ± 0.92*3.69 ± 0.85 1.75 ± 0.43*#BUN/（μmol/L）14.09 ± 3.25 11.51 ± 2.68*14.55 ± 3.53 8.83 ± 2.79*#Ccr/（mL/min）51.38 ± 6.27 64.76 ± 7.34*50.22 ± 6.81 75.07 ± 8.19*#

2.4 兩組患者治療前后腎纖維化指標(biāo)比較

治療后兩組患者CTGF、CIV 及PCⅢ水平較治療前明顯降低（P＜ 0.05），BMP - 7水平明顯升高（P＜ 0.05），且觀察組改善程度優(yōu)于對照組（P＜ 0.05）。見表4。

表4 兩組患者治療前后腎纖維化指標(biāo)比較（±s）

表4 兩組患者治療前后腎纖維化指標(biāo)比較（±s）

注：與治療前比較，*P ＜ 0.05；與對照組比較，#P ＜ 0.05。

BMP - 7/（μg/L）14.20 ± 2.75 18.12 ± 2.78*13.97 ± 2.12 21.13 ± 3.45*#組別對照組例數(shù)48觀察組48時間治療前治療后治療前治療后CIV/（ng/mL）152.34 ± 10.73 127.12 ± 9.81*153.87 ± 11.85 98.46 ± 7.53*#PCⅢ/（μg/L）213.97 ± 13.75 170.54 ± 10.76*212.65 ± 12.84 148.42 ± 11.36*#CTGF/（mg/L）19.63 ± 3.08 15.41 ± 2.42*19.58 ± 3.11 12.32 ± 1.95*#

3 討論

慢性腎功能不全在中國古典醫(yī)籍中沒有完全對應(yīng)的病名，根據(jù)其臨床癥狀可將其歸為“癃閉”“溺毒”“腎衰”“關(guān)格”“水腫”“虛勞”等范疇。《靈樞·水脹》指出：“水起始，目窠上微腫，如新臥起之狀……腹乃大，其水已成矣?！敝赋鏊[病位在腎。慢性腎功能不全病因病機錯綜復(fù)雜，以本虛標(biāo)實為基本病機，腎虛為本，濕濁為標(biāo)。正如《素問·陰陽應(yīng)象大論篇》載：“上竅出清陽，下竅出濁陰；濁陰在人體中走五臟，清陽在人體中發(fā)腠理；濁陰歸于六腑，清陽實四肢?！敝嗅t(yī)學(xué)認為，長期的慢性腎功能不全會導(dǎo)致胃的受納和運化功能減退，水谷精微不能循正常通道運化，損害中焦運化功能，久病及腎，腎精不足，命門火衰，最終導(dǎo)致脾腎陽虛［10］。腎陽虛失于溫煦，則會導(dǎo)致脾陽損傷，脾陽虛的運化出現(xiàn)不利，則導(dǎo)致濕濁不化，蘊停于內(nèi)，發(fā)為水腫。故慢性腎功能不全患者治則當(dāng)以補脾益腎、溫補腎陽為主［11］。

溫腎湯以黨參、白術(shù)、茯苓為君，大補脾氣。黨參主五臟虛弱，大補元氣，助脾運化；脾主濕，脾胃既虛，運化無力，則濕濁容易出現(xiàn)停滯，故以茯苓、白術(shù)健脾去濕。以黃芪、干姜、制附子為臣藥，制附子可通脈溫陽、救逆回陽，干姜可以助陽溫腎、降逆溫中，黃芪可以補脾益氣，更可升陽舉陷。佐以澤瀉、薏苡仁發(fā)揮利水滲濕的效果；山藥聯(lián)合山茱萸能夠益氣健脾、收斂正氣，避免大量的正氣損傷；淫羊藿則可以補腎壯陽，配伍甘草使諸藥得以調(diào)和。全方溫腎壯陽、益氣健脾，共奏補脾益腎之效。本研究中，觀察組治療后脾腎陽虛主癥、次癥方面的評分較對照組低，且臨床療效較對照組更佳，證實溫腎湯可以很好地改善慢性腎功能不全脾腎陽虛證患者中醫(yī)相關(guān)的體征，加快病情的恢復(fù)。

慢性腎衰竭患者主要的病理基礎(chǔ)是因腎臟免疫功能紊亂，導(dǎo)致腎小球系膜的細胞外間質(zhì)出現(xiàn)堆積和細胞的增殖，促進腎臟纖維化指標(biāo) PCⅢ和CⅣ水平的表達，引起腎間質(zhì)纖維化［12-13］。故慢性腎衰竭發(fā)生時，血清 CIV、PCⅢ含量表達均異常升高［14］。研究顯示，TGF - β1是腎間質(zhì)纖維化過程中的主要誘導(dǎo)因子，CTGF 作為最主要的促纖維化因子，主要協(xié)同TGF - β1促進腎間質(zhì)纖維化，其具體的表達水平和腎間質(zhì)纖維化程度方面密切相關(guān)［15-16］。BMP - 7 是重要的腎營養(yǎng)因子，能夠拮抗TGF - β1的生物活性，阻斷TGF - β1的信號傳導(dǎo)，進而負性調(diào)節(jié)腎纖維化［17］。本研究結(jié)果顯示，溫腎湯治療后，CIV、PC Ⅲ、CTGF 水平顯著降低（P＜ 0.05），BMP - 7水平顯著升高（P＜ 0.05），提示溫腎湯可以有效抑制腎間質(zhì)纖維化，進而延緩腎臟衰竭的進程。

綜上所述，溫腎湯可以改善腎功能，有效減輕腎纖維化程度，進而延緩腎功能惡化，減輕病情。