杜納,楊婧怡,張奕雯,呂心妍,閔瑋

掌跖膿皰病(palmoplantar pustulosis,PPP)是一種具有慢性復(fù)發(fā)性炎癥屬性的疾病,在其特征性病程中,掌跖部位會反復(fù)出現(xiàn)紅斑、鱗屑、無菌性膿皰。該疾病呈現(xiàn)為持久難以痊愈的狀態(tài),頻繁復(fù)發(fā),且患者往往伴隨著瘙癢、灼燒等不適癥狀。這些癥狀顯著影響患者的日常生活質(zhì)量。此外,鑒于PPP的治療方法相當(dāng)有限,迄今為止尚未發(fā)現(xiàn)特效藥物。在當(dāng)前醫(yī)學(xué)實(shí)踐中,Janus激酶(JAK)抑制劑正逐漸得到更廣泛的應(yīng)用。盡管如此,在用于治療PPP方面,關(guān)于JAK抑制劑的臨床療效及其安全性方面的認(rèn)識仍尚有局限。為此,本研究旨在分析JAK抑制劑在掌跖膿皰病治療領(lǐng)域的臨床應(yīng)用。

1 對象和方法

1.1研究對象 本研究從2022年7月—2023年6月期間,在蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院皮膚科門診接受烏帕替尼治療的患者中,選取23例PPP患者的臨床資料,對患者的一般資料、治療情況、治療效果等進(jìn)行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn):①皮損處組織病理檢查結(jié)果均符合PPP診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］,其病理特征為表皮內(nèi)存在海綿狀膿皰,膿皰內(nèi)可見中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞等炎性細(xì)胞浸潤,真皮層存在炎性細(xì)胞浸潤;②曾嘗試過系統(tǒng)性治療和/或紫外線光療,但未獲得有效治療或無法耐受。排除標(biāo)準(zhǔn):①同時正在接受其他系統(tǒng)性治療的患者;②處于妊娠期或哺乳期,或者在用藥期間計劃懷孕的婦女;③患有嚴(yán)重的心腦血管疾病、重度肝腎功能異常,或者存在腫瘤疾患等情況;④無法按規(guī)定用藥或無法完成隨訪的患者。該研究已經(jīng)通過蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥物臨床實(shí)驗(yàn)倫理委員會的審核批準(zhǔn)［審核編號:(2023)倫研批第315號］,并且所有患者均已簽署了知情同意書。

1.2烏帕替尼用藥劑量 治療過程中,依照烏帕替尼使用說明書,患者口服,1次/d劑量為15 mg/次。

1.3療效評價及判定標(biāo)準(zhǔn) 采用PPP皮損面積和嚴(yán)重程度指數(shù)(PPPASI)評分標(biāo)準(zhǔn)［2］對患者的掌跖部位紅斑、膿皰、鱗屑和皮損面積進(jìn)行評分,同時計算PPPASI改善率。PPPASI改善率=(治療前評分-治療后評分)/治療前評分×100%。PPPASI改善50%、75%、90%分別記為PPPASI50、PPPASI75、PPPASI90［2］。皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)量表(DLQI)［3］:該表主要用于研究過去1周內(nèi)患者的皮膚病對生活質(zhì)量的影響,包含10個方面的問題,通過不同程度的答案來反映影響的大小?？偡衷?～30之間,分?jǐn)?shù)越高說明皮膚病對生活質(zhì)量的影響越大。臨床醫(yī)師整體評估(PGA)［4-5］:根據(jù)患者的整體皮損狀態(tài),將其按照0～5分進(jìn)行分級,其中0分表示無皮損,5分表示皮損嚴(yán)重。

2 結(jié)果

2.1臨床資料 23例PPP患者中,男7例,女16例,平均年齡(34.3±12.8)歲,病程6個月～4年?；颊咂p組織病理示:表皮內(nèi)存在海綿狀膿皰,膿皰內(nèi)可見中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞等炎性細(xì)胞浸潤,真皮層存在炎性細(xì)胞浸潤(圖1)。既往診療情況:接受阿維A治療15例,11例療效不佳停藥,4例因藥物不良反應(yīng)停藥;雷公藤多苷治療6例,4例療效不佳,2例因藥物不良反應(yīng)停藥;環(huán)孢素治療5例,2例療效不佳,1例短期好轉(zhuǎn)但停藥后復(fù)發(fā);甲氨蝶呤治療6例,均療效不佳;阿達(dá)木單抗治療6例,2例短期好轉(zhuǎn)但長期失效,1例療效不佳。23例患者均否認(rèn)吸煙史。

圖1 皮損組織病理檢查結(jié)果

2.2烏帕替尼治療結(jié)果 在治療周期為12周及隨訪4周的情況下,共有23例PPP患者完成了治療及隨訪。結(jié)果顯示,治療前患者PPPASI評分為(12.96±3.32)分,而治療12周后下降至(6.01±1.98)分。治療后PPPASI評分明顯下降,兩者之間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=2.309,P<0.001)。其中有20例患者達(dá)到了PPPASI50,18例患者達(dá)到了PPPASI75,12例患者達(dá)到了PPPASI90。此外,有15例患者達(dá)到了PGA0/1,占總數(shù)的65.22%。隨訪4周,23例患者皮損控制良好,均無明顯復(fù)發(fā)(圖2～4)。

圖2 烏帕替尼治療前;圖3 烏帕替尼治療2周;圖4 烏帕替尼治療12周

2.3患者自評量表評分情況 23例PPP患者的DLQI評分均呈現(xiàn)改善趨勢。治療前DLQI評分為(11.45±5.86)分,治療4周時DLQI評分為(7.89±2.36)分,治療8周時DLQI評分為(4.09±2.08)分,治療12周后降至(2.33±1.23)分。治療4、8、12周的DLQI評分與治療前相比差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(t=16.712、21.578、20.021,P<0.05)。

2.4安全性評估 在烏帕替尼治療及隨訪期間,23例患者均無血栓等嚴(yán)重不良事件出現(xiàn)。其中,3例患者面部和胸背部出現(xiàn)了輕度的炎性丘疹和膿皰,但經(jīng)過使用外用阿達(dá)帕林凝膠逐漸好轉(zhuǎn);2例患者出現(xiàn)了短暫的轉(zhuǎn)氨酶升高,但其升高幅度未超出正常上限的2倍,口服多烯磷脂酰膽堿膠囊(易善復(fù))后,肝酶逐步恢復(fù)至正常水平,隨訪期間均未見肝酶再次出現(xiàn)異常。

3 討論

PPP作為一種罕見的慢性炎癥性復(fù)發(fā)性疾病,其發(fā)病率在0.05%～0.12%［6］。在是否將銀屑病和PPP視為同一疾病或不同疾病變體的問題上仍存在爭議。然而,有些研究結(jié)果表明,PPP可以被視為一種獨(dú)立的疾病。研究［7］顯示,女性和吸煙是導(dǎo)致PPP的高風(fēng)險因素,本研究中女性患者占了16/23,與文獻(xiàn)報道相符,但所有患者均未吸煙。其他可能導(dǎo)致或加劇PPP的因素包括感染(如扁桃體炎和牙齒感染等)、心理壓力,以及一些藥物,如TNF和IL-17抑制劑等,同樣可能引發(fā)PPP［8-10］。目前,PPP的病理生理機(jī)制尚未完全闡明,已知與膿皰性銀屑病相關(guān)的基因在PPP患者中只占少數(shù)。在歐洲患者中,除了AP1S3基因突變外,CARD基因的突變也與PPP相關(guān)［11］。研究發(fā)現(xiàn),人抗菌肽-18(hCAP-18)/LL-37等外源性或內(nèi)源性刺激抗菌肽,在PPP疾病早期可能起到一定作用,這些抗菌肽來源于外泌汗腺末端汗管的分泌,可能參與炎癥誘導(dǎo),影響炎癥因子的表達(dá)和Th17/Treg平衡［12］。與此同時,源自hCAP-18的TLN-58在PPP皮損中也有表達(dá),這種抗菌肽有助于中性粒細(xì)胞的募集和促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生,從而導(dǎo)致炎癥。研究還發(fā)現(xiàn),編碼炎癥細(xì)胞因子IL-36γ的基因在PPP患者中表達(dá)上調(diào),這表明IL-36通路的紊亂可能參與皮膚病變的發(fā)展［13］。IL-36受體的激活會導(dǎo)致核因子(NF)-κB的激活,進(jìn)而分泌IL-8、促炎細(xì)胞因子TNF-a、IL-1和IL-23,以及增加Th-17活性,而IL-8則能趨化中性粒細(xì)胞,成為無菌性膿皰的催化劑。除了IL-36通路的過度活躍,PPP患者中也存在IL-17通路的激活,IL-17家族的某些細(xì)胞因子(如IL-17A、IL-17C、IL-17F)在皮膚組織中明顯升高［14］。

由于PPP的發(fā)病機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜,目前對其缺乏特異性治療方法和手段。在臨床上,治療PPP的方法多種多樣,外用藥物包括糖皮質(zhì)激素、維甲酸類藥物、角質(zhì)剝脫劑等,然而這些療法的效果有限,往往需要聯(lián)合使用系統(tǒng)性治療或光療。系統(tǒng)性治療首選藥物一般為阿維A、甲氨蝶呤、環(huán)孢素等［2］。然而,部分患者因?yàn)橹委煼磻?yīng)遲緩、療效不佳或不良反應(yīng)嚴(yán)重而停藥,而且不論使用何種治療方法,都存在停藥后易復(fù)發(fā)的情況。

JAKs是一類胞內(nèi)非受體酪氨酸激酶,由JAK1、JAK2、JAK3和TYK2等4種亞型組成,與多種Ⅰ型和Ⅱ型細(xì)胞因子(如IL-6、IL-17、IL-19、IL-20、IL-22、IL-23、IFN-γ等)受體下游的信號傳導(dǎo)相關(guān)。這些細(xì)胞因子和信號通路參與了免疫細(xì)胞分化、成熟、體液免疫調(diào)控、免疫屏障功能、細(xì)胞增殖和凋亡等生物學(xué)過程,在自身免疫、過敏和炎癥性疾病反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用［15］。烏帕替尼是一種新型的JAK1選擇性抑制劑,對其他JAK亞型的影響較小,因此減少了對其他JAK亞基生理功能的干擾。此外,進(jìn)一步的細(xì)胞分析顯示,烏帕替尼對CD4+T細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等炎癥細(xì)胞的增殖和激活產(chǎn)生影響,可以減少炎癥因子如IL-6、IL-17、IL-2、IL-36、IFN-γ的表達(dá),影響Th細(xì)胞分化和炎細(xì)胞浸潤,從不同角度影響炎癥過程［16-17］。烏帕替尼目前已在全球范圍內(nèi)獲批用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、特應(yīng)性皮炎、潰瘍性結(jié)腸炎等疾病,大量的臨床研究和真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究均證實(shí)了烏帕替尼在特應(yīng)性皮炎等炎癥性疾病治療中的有效性和安全性［18］。

目前關(guān)于使用烏帕替尼治療PPP的報道還較少,國內(nèi)外相關(guān)研究不多。本研究采用口服烏帕替尼治療PPP患者,結(jié)果顯示,在之前接受系統(tǒng)性治療效果不佳、無效或不耐受的PPP患者中,短期使用烏帕替尼可以顯著改善臨床癥狀,且安全性良好,同時提高患者的生活質(zhì)量。長期使用烏帕替尼可能有助于維持療效并減少疾病復(fù)發(fā),這可能成為治療PPP的新選擇。然而,由于本研究納入病例數(shù)較少,治療及隨訪時間較短,并且未設(shè)立對照組等局限性,以及關(guān)于烏帕替尼治療PPP的文獻(xiàn)報道還相對較少,因此仍需要更多的臨床研究數(shù)據(jù)來評估和驗(yàn)證其安全性、有效性,并確定維持治療的最佳方法。