楊思齊，張婧，趙晰，王耀光

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津 300381；2.國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300381）

腎性貧血是指各種腎臟疾病導(dǎo)致促紅細胞生成素（EPO）絕對或相對生成不足，及尿毒癥毒素影響紅細胞生成、代謝等而發(fā)生的貧血[1]。早在1836 年Richard Bright 首先發(fā)現(xiàn)了貧血與腎臟疾病的相關(guān)性[2]，現(xiàn)在已知貧血是慢性腎臟?。–KD）的常見并發(fā)癥，與神經(jīng)認知障礙、睡眠障礙、心腦血管并發(fā)癥、病死率有關(guān)。中國1 項多中心橫斷面研究顯示，CKD 非透析患者腎性貧血的患病率為51.5%，CKD1 期的患病率為22.4%，CKD5 期的患病率高達90.2%[3]。隨著CKD 的進展，貧血的患病率和嚴重程度增加?；谌珖阅I臟病的隊列研究（C-STRIDE）結(jié)果，隨著血紅蛋白水平降低，左心室肥大的患病率增加，血紅蛋白低于100 g/L 增加了CKD 患者的心血管風險[4]。血紅蛋白達標率低、心腦血管發(fā)病率高是目前腎性貧血治療方案需要解決的問題，積極糾正腎性貧血有助于改善慢性腎臟病患者生活質(zhì)量。王耀光教授從事中西醫(yī)結(jié)合治療腎臟疾病多年，運用中醫(yī)辨證治療腎性貧血，基于“溫腎化氣，利濕瀉濁”理論，補腎氣以固本虛，溫腎陽改善氣化，通腑利濕瀉濁，改善貧血狀態(tài)，標本同治，祛除病理產(chǎn)物，減輕毒素對紅細胞生成的抑制，取得了較好的臨床療效。

1 病因病機

根據(jù)臨床癥狀及病機，中醫(yī)將腎性貧血歸為“虛勞”“血虛”“血勞”等范疇。王耀光教授認為，腎性貧血的病機是虛實夾雜，本虛標實，以脾腎虧虛、氣血虧虛為本，痰濕、濁毒阻絡(luò)為標，累及臟腑以肝、脾、腎為主。

1.1 病理基礎(chǔ) 本虛以脾腎虧虛，先天稟賦不足，久病體虛，過度辛勞耗損過度，精微物質(zhì)流失過多，補養(yǎng)不及、氣機阻滯所致。水谷精微是血液化生的重要來源，《靈樞·決氣》云：“中焦受氣取汁，變化而赤，是謂血”，脾為后天之本，倉廩之官，通過“變化而赤”這一主動運化功能將水谷之氣化生為精微物質(zhì)，并升清輸布造血原料至造血器官。脾氣不足，脾失健運，氣機的升降出入運動失調(diào)，運而無權(quán)，《血證論》云“脾氣不布……土虛而不運，不能升達津液，以奉心化血，滲灌諸經(jīng)”，不能有效地將水谷化生為營氣、津液以滋血生。《諸病源候論·虛勞病諸侯》曰“腎藏精……精者，血之所成也”，主骨生髓，精髓是化生血液的基礎(chǔ)物質(zhì)，腎精不足，髓虛無以化生血氣?！端貑枴ち?jié)藏象論》載“腎者，主蟄，封藏之本，精之處也”，同時腎為先天之本，元陰元陽之根，元氣為血液的化生提供原動力，腎精不藏則血氣枯。腎陽虧虛不能溫煦脾陽，先天不能溫養(yǎng)后天，脾氣虛弱不能濡養(yǎng)腎精，后天不能培育先天，脾腎虧虛，氣血生化無原致貧血。

1.2 病理因素和病理產(chǎn)物 標實以痰濕、濁毒等為主。主要由于脾腎陽虛，無以運化溫煦水濕之邪。脾失運化，水濕內(nèi)停，濕性重濁黏滯，積聚成痰，久之耗氣傷陰，氣不行血，津液不生而血虛；水濕蘊久成毒，腎氣虛衰，溺毒不能排泄；水濕、痰濁留滯于體內(nèi)局部，阻滯氣機導(dǎo)致氣血流通不利。水濕、痰濁屬于陰邪，陰盛則阻礙陽氣輸布氣血津液的正常生理功能，病理產(chǎn)物影響氣血的生成和運行，臟腑不得輸送新血榮養(yǎng)，甚而損傷五臟六腑。痰濕、濁毒本是因臟腑虛損出現(xiàn)的病理產(chǎn)物，又作為病理因素擾亂臟腑功能的正常運行，日久氣血虛損，遷延反復(fù)。以上亦符合“本虛標實、虛實夾雜”的核心病機，臨床當辨病與辨證相結(jié)合，標本同治，又因患者不同病理因素的臨床表現(xiàn)各有側(cè)重。

1.3 病變臟腑 血液的化生，其本在腎，又非獨腎，腎所藏之精是化生血液的物質(zhì)基礎(chǔ)。《素問·生氣通天論》云：“骨髓堅固，氣血皆從”，“腎藏精，精生髓，髓養(yǎng)骨”。腎精足而骨壯，才能促進骨髓造血，促進血液的化生。肝腎同源，腎精化血養(yǎng)肝，肝血化精滋腎；精能生血，血亦充養(yǎng)臟腑之精，精血同源；母子相生，腎水生肝木；腎主封藏，肝主疏泄，藏泄互用，王耀光教授認為肝腎在生理和病理上相互影響。薛立齋曰：“血者，水谷之精氣也……故雖心主血，肝藏血，亦皆統(tǒng)攝于脾，補脾和胃，血自生矣。”脾統(tǒng)血，為后天之本，《靈樞·決氣》言“中焦受氣取汁，變化而赤，是謂血”，脾居中焦運化水谷精微，化生后天之精，《金匱要略編注》指出“五臟六腑之血，全賴脾氣統(tǒng)攝”，故血的生成亦有賴于脾的運化，脾胃虛弱，無力運化水谷精微，脾不統(tǒng)血，則生化之源受損，或血溢脈外，導(dǎo)致血虛。此外脾虛運化失司，影響肝之疏泄，出現(xiàn)“土壅木郁”之證，進而導(dǎo)致肝不藏血，出現(xiàn)血虛。

2 治則治法

2.1 益氣補血并用 氣為血之帥，血為氣之母，補血首先應(yīng)當補氣，氣旺則生血功能亦強，行血、攝血有權(quán)。CKD 伴有腎性貧血患者常有神疲乏力、氣短懶言、肌肉無力，雙下肢痿軟等氣虛表現(xiàn)，也有面色萎黃、眼瞼爪甲淡白等血虛表現(xiàn)，故當益氣與補血并用，張介賓在《景岳全書》中說“有形之血不能速生，無形之氣需當速固”。王耀光教授用藥時兼顧氣血，常常在臨床中應(yīng)用八珍湯、補中益氣湯、圣愈湯以益氣補血，急重者使用獨參湯、參附龍牡湯等方劑加減治療?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，八珍湯可提高促紅細胞生成素水平和加速造血干細胞進入細胞周期，特異性介導(dǎo)骨髓生成和增強造血功能，起到補血的作用[5]。同時，氣血虛弱則血行不暢，內(nèi)生痰濁瘀濁，瘀血不去新血不生，所以活血法須貫穿腎性貧血治療始終。對于“腎絡(luò)瘀阻”，腰酸痛明顯者，王耀光教授認為溫補脾腎的同時當使用祛邪通絡(luò)藥物，如地龍、水蛭等蟲蟻搜剔之品以辛溫通絡(luò)散結(jié)，同時配合當歸、丹參、川芎、赤芍、雞血藤、三七等養(yǎng)血活血，補而不滯，直達經(jīng)絡(luò)。

2.2 肝脾腎同治 CKD3～5 期，脾腎衰敗，瘀阻濁滯，脾氣虧虛，脾失健運，不能運化水谷精微，則血液化生無源，氣血不足，不能施精之于腎；腎氣腎精不足，先天之本虛弱，腎損又失脾精的益助，從而造成腎精虧耗，精不生血，久則其血虛。久病肝血瘀阻、肝絡(luò)不通，血液化生不足導(dǎo)致肝血虧虛，濁毒瘀血損傷肝藏血的功能，血不藏則血虛，又因肝腎同源，進一步影響腎精化生血液。

故在腎性貧血的治療中當肝脾腎同治，從脾論治當益氣健脾，從腎論治當溫腎填精，從肝論治當滋肝養(yǎng)血。腎性貧血之肝陰虛證見五心煩熱、盜汗、兩目干澀、腰膝酸軟等表現(xiàn)，亦可見眩暈耳鳴、面白無華、爪甲不榮、視力減退或雀目等肝血虛表現(xiàn)。肝血虛當用四物湯，肝陰虛當用補肝湯，常用藥有當歸、白芍、川芎、枸杞子、仙鶴草、熟地黃等。腎性貧血之脾腎虧虛證見面色萎黃、口唇色淡、氣短懶言、腹脹納差、便溏，亦可見頭暈乏力、心悸、失眠多夢等心血虛的表現(xiàn)。脾氣虛明顯者方用當歸補血湯加減，心血虛明顯者方用養(yǎng)心湯加減，常用藥有黃芪、黨參、白術(shù)、茯苓、茯神、山藥、砂仁、雞內(nèi)金、柏子仁、酸棗仁等。因補益之品多有滋膩礙胃之嫌，健脾助運有助精血的生化。腎性貧血之腎精虧損證見面色黧黑、耳鳴如蟬、發(fā)脫齒搖、腰酸腿軟、女子經(jīng)閉不孕、男子精少不育，亦可見畏寒肢冷、小便清長、夜尿頻多等腎陽虛，潮熱盜汗、耳鳴耳聾、小便短少黃赤等腎陰虛表現(xiàn)。益腎填精方用大補陰丸合龜鹿二仙湯加減，常用藥有熟地黃、山萸肉、黃精、女貞子、墨旱蓮、制何首烏、桑椹、鹿角霜等。李東垣云：“仲景以人參為補血者，蓋血不自生，須得生陽氣之藥乃生，陽生則陰長，血乃旺矣，若陰虛單補血，血無由而生，無陽故也?！蓖跻饨淌谂R床用藥于陰中求陽，陽中求陰，補陽不助熱，滋陰不戀邪，在滋補腎陰的同時，輔以溫腎陽藥物，如菟絲子、肉桂、鹿角霜、杜仲、巴戟天、仙茅、淫羊藿等溫而不燥之品，勿使太過與不及，陰陽相互資助，氣血化生得源，以平調(diào)陰陽為要。

2.3 補虛不忘通腑泄?jié)?腎性貧血是CKD 的常見并發(fā)癥之一，中醫(yī)病名為“關(guān)格”“水腫”“溺毒”“癃閉”等，李中梓在《證治匯補》中說“既關(guān)且格，必小便不通，旦夕之間，徒增嘔惡；此因濁邪壅塞三焦，正氣不得升降，所以關(guān)應(yīng)下而小便閉，格應(yīng)上而生吐嘔，陰陽閉絕，一日即死，最為危候”，其發(fā)生是由于腎病遷延日久，臟腑功能日漸虛損，尤以脾腎虛損為主，屬于正虛邪實證。正虛包括脾腎氣血陰陽俱虛，邪實則指水停、濕濁和瘀血諸邪，或夾雜外感之邪。其演變過程往往因?qū)嵵绿?，在虛的基礎(chǔ)上，滋生實邪，最后終因臟腑虛損過甚，水濕濁邪壅滯而發(fā)諸證。腎關(guān)不利，溺毒不能正常排泄，則痰濕、濁毒、瘀血內(nèi)停，久而成患。主要臨床表現(xiàn)為精神萎靡、面色晦暗無華、肌膚干燥起屑、唇甲色暗、口氣臭穢、小便尿少渾濁、舌暗苔厚膩、脈澀。如果濁邪停滯，有明顯的溺毒上犯者，則當側(cè)重排毒降濁，如無明顯溺毒壅盛表現(xiàn)，則當扶正祛邪并用，扶助正氣以抗毒。王耀光教授繼承黃文政教授“攻補兼施”學(xué)術(shù)思想的基礎(chǔ)上，以“腎主藏精、主泄?jié)帷睘槔碚撝笇?dǎo)，結(jié)合自身臨床經(jīng)驗，自擬腎衰方，方藥組成：黃芪30 g，丹參15 g，土茯苓15 g，鬼箭羽10 g，酒大黃6 g，肉桂6 g，桃仁10 g，萆薢10 g。基于此，王耀光教授強調(diào)在調(diào)補氣血的同時通腑泄?jié)?、活血化瘀，增加腎臟血流量，改善微循環(huán)狀態(tài)，提高患者生活質(zhì)量，延緩病情進展。黃芪增強丹參活血祛瘀之功，丹參助黃芪益氣活血不傷正；土茯苓、萆薢利濕瀉濁；鬼箭羽、酒大黃、桃仁活血化瘀，肉桂溫腎化氣，補命門之不足。體外實驗表明，腎衰方可提高CKD 大鼠腎功能、降低尿蛋白、改善腎臟纖維化程度，抑制CKD 大鼠胞內(nèi)磷脂酰肌醇激酶（PI3K）、蛋白激酶B（AKT）、核因子-κB（NF-κB）、白細胞介素-6（IL-6）等炎癥機制、氧化應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)信號通路的表達。王耀光教授團隊的1 項前瞻性研究結(jié)果顯示，腎衰方能改善CKD 3～4 期患者的腎功能，減少24 h 蛋白尿，臨床安全有效。

3 中西醫(yī)結(jié)合

西醫(yī)治療腎性貧血的方法包括輸血、促紅細胞生成素（EPO）、鐵劑等。腎性貧血最主要的原因是腎臟不能產(chǎn)生足夠的EPO，故現(xiàn)階段通過外源性補充EPO 聯(lián)合鐵劑是治療腎性貧血的主要手段。隨著EPO 和鐵劑的大量使用，導(dǎo)致心血管事件、癲癇、高鉀血癥、促紅素抵抗發(fā)生率上升。EPO 的反應(yīng)性會因隱匿性失血導(dǎo)致的鐵缺乏、感染、微炎癥狀態(tài)、營養(yǎng)不良、EPO 抗體的生成、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進等因素降低，病因復(fù)雜，需要個體化分析，但促紅素合鐵劑的治療方案單一，很難達到指南要求的血紅蛋白達標率[6]。近年來口服低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF-PHI）也是治療腎性貧血的潛在替代療法，脯氨酰羥化酶抑制劑能通過穩(wěn)定低氧誘導(dǎo)因子促進EPO 的表達，調(diào)節(jié)鐵代謝、直接促進骨髓細胞造血等改善CKD 患者的貧血程度[7]。目前在臨床針對HIF-PHI 已開展了較多臨床試驗[8]，用藥經(jīng)驗多來自于中國開展的兩項Ⅲ期臨床試驗，分別納入了305 例透析患者[9]和154 例未透析CKD 患者[10]，經(jīng)證實可以有效治療腎性貧血，但臨床安全性方面仍在進一步觀察中，并且對于肝功能不全、合并心腦血管疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、血管炎等繼發(fā)性腎病的患者，能否選擇HIF-PHI 仍在進一步研究中。同時，與外源性補充EPO 和鐵劑相比，HIF-PHI能夠明顯改善CKD 患者預(yù)后，但也存在著上呼吸道感染、動靜脈內(nèi)瘺血栓、潛在的腫瘤風險等并發(fā)癥。王耀光教授認為，外源性補充EPO 和HIF-PHI價格昂貴，長期用藥對CKD 患者造成了巨大的經(jīng)濟負擔，患者依從性差，而中藥價格相對低廉，不良反應(yīng)少，能夠促進內(nèi)源性EPO 釋放[11]，多靶點協(xié)同西藥提高療效，改善患者臨床癥狀。

目前，對中藥復(fù)方聯(lián)合西藥（HIF-PHI 或EPO聯(lián)合鐵劑）治療腎性貧血的機制的探索主要包括下調(diào)Hepcidin 水平以干預(yù)鐵代謝紊亂[12]、加快造血干細胞增殖[13]、改善機體微炎癥狀態(tài)[14-15]、促進毒素清除[16]、促進旁分泌造血因子分泌[17]等。大量臨床研究也證實中西醫(yī)結(jié)合治療能改善患者神疲乏力、頭暈等貧血的臨床癥狀[18]，減少外源性EPO[19]及HIFPHI[20]用量，進而減少高血壓病、血栓發(fā)生率，優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療方案。

4 自擬方

王耀光教授靈活運用黃精丹和二至丸加減化裁，自擬益腎養(yǎng)血方，藥物組成為生黃芪30 g，黃精20 g，當歸20 g，女貞子20 g，墨旱蓮20 g，制首烏10 g，雞血藤30 g，藥味簡潔，臨證施用，效驗可期。黃精丹首見于《清太醫(yī)院配方》[21]，曰“黃精五斤，用黃酒蒸九次，曬九次；當歸五斤，用黑豆湯泡九次，曬九次，共研細末，煉蜜和丸”，“治男婦一切不足之癥”。蒲輔周先生認為，其為平補方，久服可促進腦功能的恢復(fù)。薛伯壽教授用六味地黃湯時常用黃精丹易熟地黃，認為黃精“甘平，入肺、脾、腎三經(jīng)，其功用益精，填髓，強筋骨，安五臟，祛風濕”，薛教授臨床辨證為肝腎陰虛而熱象不著或腦力勞動或須發(fā)早白者，常予地黃丸，而以黃精丹代替熟地黃[22]。二至丸出自明代吳曼輯的《扶壽精方》，清代汪昂于《醫(yī)方解集》中論：“二至丸，補腰膝，壯筋骨，強陰腎，烏髭發(fā)。”二至，指的是冬至和夏至，是女貞子、墨旱蓮兩味藥的采集時間。女貞子于冬至之日采摘，而墨旱蓮于夏至之日采摘，故名為二至丸，兩者補肝腎之精以化生血液。王耀光教授加黃芪補氣養(yǎng)血，制首烏補腎填精，雞血藤活血補血，諸藥合用達到溫腎化氣、扶正固本的功效，且補而不滯，行血不傷血。根據(jù)臨床癥狀、舌脈特點等辨證論治，兼痰濁者加石菖蒲、萆薢、藿香、厚樸祛濁化痰，兼水濕者加白術(shù)、蒼術(shù)、山藥、白扁豆健脾祛濕，兼瘀血者加丹參、桃仁、紅花、蟲類藥活血通絡(luò)，兼濁毒者加土茯苓、大黃炭、蒲黃炭、煅牡蠣化濁解毒。

王耀光教授團隊臨床觀察“泄?jié)狃B(yǎng)血方”（腎衰方、益腎養(yǎng)血方合方）對腎性貧血的臨床療效[23]，共納入88 例患者，觀察周期為3 個月，研究表明泄?jié)狃B(yǎng)血方能夠明顯改善腎性貧血患者癥狀和體征。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析發(fā)現(xiàn)泄?jié)狃B(yǎng)血方可能通過基因表達調(diào)控、調(diào)節(jié)凋亡過程、細胞缺氧反應(yīng)、RNA 聚合酶Ⅱ啟動子對轉(zhuǎn)錄的正調(diào)控、細胞增殖調(diào)控、炎癥反應(yīng)等生物過程，干預(yù)癌癥信號通路、缺氧誘導(dǎo)因子-1（HIF-1）、腫瘤壞死因子（TNF）和PI3K-Akt 信號通路等多靶點，保護腎功能。

5 典型病案

患者女性，42 歲，2022 年9 月19 日首診于王耀光教授門診，慢性腎衰竭病史7 年。此次因“全身乏力伴雙下肢輕度水腫2 個月余”就診，曾多次于醫(yī)院住院治療予以診斷“慢性腎功能衰竭，腎性貧血”，住院期間靜脈注蔗糖鐵注射液，出院后規(guī)律口服“百令膠囊、琥珀酸亞鐵膠囊、葉酸片、復(fù)方α 酮酸片”，皮下注射促紅細胞生成素，治療效果欠佳，血紅蛋白波動于73～87 g/L，病情反復(fù)，現(xiàn)為求中西醫(yī)結(jié)合治療，就診于王耀光教授門診?？滔掳Y見：全身乏力，偶有心悸，腰背酸痛，畏寒肢冷，頭暈，未訴頭痛，汗出多（活動后尤甚），雙下肢輕度水腫，面色晦暗，瞼結(jié)膜蒼白，爪甲色淡，納差，失眠，小便尿量尚可，泡沫尿，夜尿3～4 次，舌淡暗，苔厚膩，脈沉。血常規(guī)示：紅細胞計數(shù)4.23×1012/L，血紅蛋白73 g/L；腎功能示：血肌酐：232 μmol/L，血尿素氮：10.6 mmol/L，腎小球濾過率：21.62 mL/min，尿常規(guī)示：尿蛋白2+。中醫(yī)診斷：腎衰?。I虛血瘀，濁毒內(nèi)蘊），治以益腎養(yǎng)血，降濁解毒，方用泄?jié)狃B(yǎng)血方加減，組成：生黃芪30 g，炒白術(shù)20 g，防風10 g，雞血藤30 g，女貞子20 g，墨旱蓮20 g，當歸20 g，炒白扁豆10 g，桑椹20 g，酒萸肉10 g，杜仲20 g，菟絲子20 g，茵陳10 g，蒲黃10 g，酒大黃10 g，土茯苓30 g。14 劑，水煎服，每日1 劑早晚分服。口服藥減去琥珀酸亞鐵膠囊。方中生黃芪、炒白術(shù)、防風合為玉屏風散，益氣固表；雞血藤、當歸補血活血，祛瘀生新，補而不滯；女貞子、墨旱蓮合為二至丸，滋補肝腎，平補氣血，補腎養(yǎng)血藥多偏燥熱，炒白扁豆補脾和中不礙胃，桑椹、酒萸肉、菟絲子、杜仲補肝腎，益精髓；茵陳、蒲黃活血化瘀、降濁解毒；土茯苓、酒大黃通腑泄?jié)帷?/p>

2 診（2022 年10 月10 日）：患者面色晦暗情況改善，自訴倦怠乏力感、畏寒肢冷、腰酸減輕，仍有寐差，納差，二便尚可，夜尿次數(shù)減少，舌淡苔薄白膩，脈沉細。上方增生黃芪至40 g，去桑椹、酒萸肉、杜仲，加炒酸棗仁10 g，遠志10 g，山藥20 g。

3 診（2022 年10 月29 日）：患者癥狀較2 診明顯改善，未訴畏寒肢冷、倦怠乏力，納寐可，舌淡苔薄白，脈細，血常規(guī)示：紅細胞計數(shù)3.45×1012/L，血紅蛋白88 g/L；腎功能示：肌酐：227 μmol/L，尿素氮：9.2 mmol/L，腎小球濾過率：22.20 mL/min，尿常規(guī)示：尿蛋白2+，余基本情況尚可，繼續(xù)前方診療思路加減，囑患者堅持服藥，定期復(fù)查。2023 年2 月20 日復(fù)查血常規(guī)示：血紅蛋白105 g/L；腎功能示：肌酐：168 μmol/L，尿素氮：7.5 mmol/L，腎小球濾過率：31.95 mL/min，尿常規(guī)示：尿蛋白1+。

6 小結(jié)

腎性貧血是慢性腎臟病常見的慢性并發(fā)癥之一，目前臨床治療的方法包括靜脈、口服補充造血原料、HIF-PHI 等，但因療效欠佳、病情易反復(fù)、價格昂貴，患者依從性較差。王耀光教授認為應(yīng)當發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢，整體辨證正邪盛衰，不應(yīng)拘泥于益腎養(yǎng)血，當溫腎化氣的同時，通腑泄?jié)?，利濕解毒清除病因?/p>