李玉平,翟海英△,楊長?！?/p>

(1.貴州中醫(yī)藥大學(xué),貴陽 550025;2.國家衛(wèi)生健康委員會肺臟免疫性疾病診治重點實驗室,貴陽 550000)

《靈樞·本輸》曰“肺合大腸,大腸者,傳導(dǎo)之腑”,其中“肺合大腸”是關(guān)于“肺與大腸相表里”理論最早的描述[1-3]。唐代孫思邈在其評注《華佗神方》中,第一次明確提出了“肺與大腸相表里”的說法[3],從此便被后世醫(yī)家采納并應(yīng)用于臨床。隨著科學(xué)技術(shù)的進步,越來越多的研究者利用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)從不同研究角度對該理論進行現(xiàn)象觀察、物質(zhì)基礎(chǔ)探索及臨床應(yīng)用研究,并取得了一定的研究成果,但均不能明確和完整地說明其作用機制,此綜述就該理論研究進展進行了小結(jié)與展望。

1 現(xiàn)象觀察

1.1 腸病及肺

肺與腸在生理上相互聯(lián)系,病理上相互影響,腸病及肺為“肺與大腸相表里”的理論現(xiàn)象之一。有學(xué)者研究腹瀉型腸易激綜合征(irritable bowel syndrome,IBS)和潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)時觀察到腸病及肺的現(xiàn)象。如王鵬等[4]觀察發(fā)現(xiàn)腹瀉型IBS患者的肺部損害遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他腸外表現(xiàn);朱立等先后觀察發(fā)現(xiàn)UC患者特異性引起肺功能損害[5-6]。此外,葉建紅等[7]發(fā)現(xiàn)在與腸肺功能密切相關(guān)的微生態(tài)方面,便秘模型大鼠肺部需氧菌隨腸道需氧菌增多同步增多,肺部厭氧菌隨腸道厭氧菌減少同步減少。

1.2 肺病及腸

肺病及腸與腸病及肺一樣,都是“肺與大腸相表里”的理論現(xiàn)象,有學(xué)者在呼吸綜合征和慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)動物模型上觀察到肺部病理變化特異性地引起腸道的病理變化,如Zhao[8]觀察發(fā)現(xiàn),呼吸綜合征感染通過誘導(dǎo)炎癥破壞腸道的物理和免疫屏障,從而損害腸道完整性;王毅[9]觀察發(fā)現(xiàn),采用氣管滴注脂多糖加熏香煙聯(lián)合造模方法建立的COPD大鼠模型,除有肺的病理改變外,同時還伴有腸組織的病理改變,且心、肝、腎組織均未見明顯異常。

1.3 腸肺同病

腸功能異常會影響到肺功能異常,肺功能異常也會導(dǎo)致腸功能異常,最終導(dǎo)致肺腸同病。研究人員從肺腸組織病理形態(tài)以及黏膜免疫角度觀察到肺腸同病的現(xiàn)象,如鄭秀麗等[10-11]觀察發(fā)現(xiàn)模型大鼠的肺和結(jié)腸組織病理形態(tài)同步改變,而其他四臟無明顯變化;韓俊閣等[12]發(fā)現(xiàn)肺腸之間在黏膜免疫方面具有同步性。除此之外,胥靖域等[13]發(fā)現(xiàn)慢性支氣管炎時,肺腸之間的部分菌群或同步增多,或同步減少,或在肺增多而在腸減少,或在腸減少而在肺增多;潰瘍性結(jié)腸炎時,部分肺腸菌群或同步增多,或同步減少。

2 物質(zhì)基礎(chǔ)探索

2.1 實體結(jié)構(gòu)

對肺與大腸之間實體結(jié)構(gòu)的研究較少,主要從胚胎同源性方面反映肺腸的相互聯(lián)系。趙元辰[14]發(fā)現(xiàn)解剖結(jié)構(gòu)上肺與大腸有相同的胚胎起源,病理上腸道的屏障功能受到破壞,可引起肺的嚴(yán)重?fù)p傷;劉聲等[15]發(fā)現(xiàn)胚胎發(fā)育的3個時期,肺與腸基因表達均存在不同程度的相似性,此外他們還發(fā)現(xiàn)早期胚胎的肺與腸在上皮組織及細(xì)胞形態(tài)上具有一致性,這可能與其原始的同源性相關(guān)。

2.2 黏膜免疫

黏膜免疫系統(tǒng)由呼吸道﹑胃腸道、泌尿生殖道及某些外分泌腺黏膜相關(guān)的淋巴組織共同構(gòu)成的相對獨立的體系,既是機體系統(tǒng)免疫的重要組成部分,同時又具有其相對獨立性。其中肺與腸通過淋巴系統(tǒng)歸巢發(fā)生聯(lián)系,共同發(fā)揮局部特異性免疫功能,兩者均以分泌性免疫球蛋白為主要抗體構(gòu)成公共黏膜的反應(yīng)系統(tǒng)[16]。肺腸之間在黏膜免疫方面具有同步性[12]。在T淋巴細(xì)胞方面,研究發(fā)現(xiàn)哮喘發(fā)病過程中大鼠的肺和大腸中CD4+、CD8+T細(xì)胞明顯增高[17],通過高氧刺激來研究肺和腸黏膜免疫因子的變化情況,發(fā)現(xiàn)兩者黏膜免疫因子的變化具有同步性,且流感病毒小鼠的肺臟T淋巴細(xì)胞可特異地向腸道黏膜遷徙并分泌細(xì)胞因子造成腸道免疫損傷[18]。

2.3 分子機制

現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)“肺與大腸相表里”理論可能與眾多分子機制相關(guān)。如付騫卉[19]發(fā)現(xiàn)C-C基序趨化因子(c-c motif chemokine,CCL)11、碳酸酐酶(carbonic anhydrase,CA)1和核激素受體亞家族1D組成員(nuclear receptor subfamily 1, group d,Nr1d)1基因及其信號通路可能是該理論的分子機制之一。江志超等[20-21]認(rèn)為Toll樣受體(toll-like receptors,TLR)/核因子 (nuclear factor,NF-)κB信號通路可能是該理論相關(guān)聯(lián)的分子機制之一。Li等發(fā)現(xiàn)核因子NF-E2相關(guān)因子(nuclear factor-erythroid 2-related factor,Nrf)2介導(dǎo)的鐵死亡可能是腸道缺血再灌注誘導(dǎo)的ALI分子機制[22-23]。閆昕等[24]發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子 (tumor necrosis factor,TNF)-α、白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-1β、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、丙二醛(malonic dialdehyde,MDA)可能是潰瘍性結(jié)腸炎“腸病及肺”的分子機制。鄭秀麗[25]研究發(fā)現(xiàn)TNF-α受體和IL-1β受體可能是肺病及腸的分子機制。陳顯韜[26]研究發(fā)現(xiàn)血管活性肽(vasoactive intestinal peptide,VIP)、P物質(zhì)(serum substance P,SP)、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)是聯(lián)系肺與大腸生理病理變化的分子機制。Chen等[27]基于文獻發(fā)現(xiàn)SIRT家族作為治療腸道和呼吸系統(tǒng)疾病共同的分子機制。綜上,該理論分子機制具有多路徑、多靶點的特點。

2.4 微生態(tài)

近年來,有學(xué)者從微生態(tài)與T細(xì)胞、NF-κB通路、內(nèi)毒素途徑的影響等角度出發(fā),為“肺與大腸相表里”理論物質(zhì)基礎(chǔ)的探索開辟了嶄新的視角。如胥靖域等等從微生態(tài)菌群變化角度進行觀察,發(fā)現(xiàn)肺病可以及腸,腸病也可以及肺,微生態(tài)菌群的變化可能是該理論的物質(zhì)基礎(chǔ)之一[13,28-34];Chen等[35]發(fā)現(xiàn)腸道菌群代謝產(chǎn)物丙酸鈉通過磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)/蛋白激酶 B(protein kinase B,PKB)/雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)信號通路減弱LPS誘導(dǎo)的肺上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化。萬艷等研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群對T細(xì)胞的影響干預(yù)著肺部疾病的轉(zhuǎn)歸與惡化[36-38]。Wang[39]發(fā)現(xiàn)腸道和肺部菌群作用于NF-κB信號通路干預(yù)肺纖維化。溫蕾等發(fā)現(xiàn)腸道菌群紊亂會導(dǎo)致腸道的通透性增加,腸源性內(nèi)毒素入血,經(jīng)內(nèi)毒素途徑導(dǎo)致腸病及肺[40-42];Lin等[43]發(fā)現(xiàn)腸道菌群六酰化的脂多糖(proinflammatory lipopolysaccharide,P-LPS)是最有效的TLR4激動劑之一,而五?；退孽；嗵?anti-inflammatory lipopolysaccharide,A-LPS)競爭性抑制P-LPS活性,這可能是調(diào)節(jié)腸道菌群而達到肺病治腸的機制或機制之一?？傊?隨著高通量測序技術(shù)快速發(fā)展的推動,肺部與腸道微生態(tài)在腸肺疾病發(fā)生發(fā)展中的作用日益受到關(guān)注,提出了與該理論相一致的“腸-肺”軸學(xué)說,將該理論的研究過渡到了新的階段。

3 臨床應(yīng)用研究

3.1 潰瘍性結(jié)腸炎

UC是發(fā)病原因尚不明確的炎癥性腸病,中醫(yī)基于“肺與大腸相表里”理論的治法治則對UC的療效顯著。臨床上用滋陰消潰湯、加味玉屏風(fēng)散、清肺愈結(jié)湯和葛根芩連湯干預(yù)UC的療效確切,優(yōu)勢明顯。如宋敬峰等[44]臨床觀察發(fā)現(xiàn)滋陰消潰湯對難治性UC的療效確切;周敏紅[45]臨床觀察發(fā)現(xiàn)加味玉屏風(fēng)散對UC具有一定的臨床療效;權(quán)春分等[46]臨床觀察發(fā)現(xiàn)采用邵氏五針法加葛根芩連湯治療的肺腸同治組和單采用葛根芩連湯治療的治腸組均能快速緩解UC癥狀,其中肺腸同治組改善更明顯。治療上根據(jù)“腸病治肺”的治法治則,多以補肺為主。如魏瑋教授提出治療本病當(dāng)補益肺氣,兼顧脾腎,同時結(jié)合調(diào)樞通胃理論,從肺治腸的思路[47];葉柏教授提出健脾補肺、化濕固腸的扶正固本治療原則[48];單兆偉教授認(rèn)為治療上以健脾貫穿全程,重視溫陽,五臟并治,從肺著手,內(nèi)服與灌腸結(jié)合[49]。此外,盛益華等還發(fā)現(xiàn)肺腸同治對UC及其肺損傷具有獨特優(yōu)勢[50-51]。

3.2 慢性阻塞性肺疾病

COPD是一種常見的以持續(xù)存在氣流受限和相應(yīng)的呼吸系統(tǒng)癥狀為特征的疾病,其在全球范圍內(nèi)造成重大經(jīng)濟、社會負(fù)擔(dān)。臨床治療COPD多在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上根據(jù)“肺與大腸相表里”理論,輔以相應(yīng)中醫(yī)方藥,主要有宣白承氣湯加減方、健脾化痰通腑顆粒、復(fù)方蒼術(shù)方和車前子粗多糖膠囊等。臨床觀察發(fā)現(xiàn),聯(lián)合治療組均較單純的西醫(yī)治療組療效更好。如廖文豪[52]臨床觀察發(fā)現(xiàn)宣白承氣湯加減方聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD)較單用西醫(yī)常規(guī)治療療效更顯著;Yong[53]發(fā)現(xiàn)西醫(yī)聯(lián)合健脾化痰通腑顆?？商岣逜ECOPD臨床療效;竇增娥等[54]發(fā)現(xiàn)常規(guī)西醫(yī)治療聯(lián)合復(fù)方蒼術(shù)方或復(fù)方蒼術(shù)方均能提高調(diào)節(jié)腸道菌群、抑制炎性反應(yīng)、提高肺功能和免疫功能,改善COPD臨床癥狀,療效較單純西醫(yī)治療組好;張露[55]發(fā)現(xiàn)車前子粗多糖膠囊聯(lián)合西藥通過調(diào)節(jié)腸道菌群改善老年慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期患者臨床癥狀、呼吸困難評分及炎癥水平方面均較單純西醫(yī)治療更有優(yōu)勢。此外,單純中醫(yī)方藥治療同樣可以有效緩解AECOPD患者臨床癥狀。如李文怡[56]臨床觀察發(fā)現(xiàn)其基于“肺與大腸相表里”理論自制“通腑肅肺方”可以有效的緩解AECOPD患者臨床癥狀。

3.3 肺炎

肺炎是肺部包括肺泡及肺間質(zhì)產(chǎn)生炎性改變的一種常見疾病。基于“肺與大腸相表里”理論指導(dǎo)的調(diào)味承氣湯、小承氣湯、六味能消膠囊等理氣潤腸類方藥對肺炎具有顯著療效。如張先進等[57]發(fā)現(xiàn)調(diào)味承氣湯有助于減輕重癥肺炎患者炎癥反應(yīng),提高臨床療效;譚蔡麟[58]發(fā)現(xiàn)小承氣湯同樣能有效治療肺炎;王麗娟[59]發(fā)現(xiàn)六味能消膠囊聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療可以提高肺胃熱盛型老年肺炎的總有效率;孫豪杰[60]認(rèn)為黃芩“酒炙上行”清肺熱的潛在機理為在回調(diào)短鏈脂肪酸和增加益生菌,實現(xiàn)調(diào)節(jié)肺部炎癥及異常免疫應(yīng)答的作用;錢文娟[61]發(fā)現(xiàn)金銀花和連翹組成的藥對可通過促進小鼠腸道對甘氨酸的吸收,最終發(fā)揮治療H1N1肺炎的作用。此外,鮑建敏[62]通過整理近年來有關(guān)呼吸系統(tǒng)與腸道微生態(tài)相關(guān)性文獻后發(fā)現(xiàn),“肺與大腸相表里”理論對指導(dǎo)新型冠狀病毒感染診治具有實踐意義,其實質(zhì)是通過調(diào)節(jié)腸道菌群來實現(xiàn)的。

3.4 急性肺損傷

急性肺損傷(acute lung injury, ALI)是各種直接和間接致傷因素導(dǎo)致的肺泡上皮細(xì)胞及毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷,造成彌漫性肺間質(zhì)及肺泡水腫,導(dǎo)致的急性低氧性呼吸功能不全。臨床療效觀察發(fā)現(xiàn),瀉肺法、通腑法及瀉肺通腑法均能有效緩解ALI病情。如馮錦等[63]發(fā)現(xiàn),大承氣湯灌腸可有效改善肺急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)癥狀;蔣歡歡等[64]發(fā)現(xiàn),常規(guī)治療基礎(chǔ)上輔以大黃,可有效抑制ALI患者炎癥反應(yīng),促進呼吸功能及血氣指標(biāo)恢復(fù),防止病情惡化;徐彩超等[65]發(fā)現(xiàn)以“肺與大腸相表里”理論為指導(dǎo),中西醫(yī)結(jié)合治療ARDS的方案有效緩解病情。動物實驗也表明,瀉肺法、通腑法及瀉肺通腑法均能有效治療ALI[66-72]。此外,實驗研究還發(fā)現(xiàn)瀉肺通腑法(肺腸同治)療效優(yōu)于單純治肺或單純治腸。如Sultan[73]發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性大麻素通過抑制肺部和腸道中的炎癥和防止生態(tài)失調(diào),從而減輕ARDS癥狀;沈延飛等[74-75]發(fā)現(xiàn)肺腸同治能減輕LPS誘導(dǎo)的ALI大鼠肺腸組織病理損害,療效優(yōu)于單純治肺或單純治腸;李輝[76]發(fā)現(xiàn)肺腸同治法可顯著改善膿毒癥相關(guān)ARDS。

3.5 哮喘

哮喘為一種肺部疾病,其特征為可逆性氣道阻塞、氣道炎癥和對多種刺激的氣道反應(yīng)性增高。基于“肺與大腸相表里”這一理論,哮喘多以調(diào)腸通腑為治療原則,調(diào)腸通腑方藥控制哮喘療效明顯。如吳婷婷[77]臨床觀察發(fā)現(xiàn)基于“肺與大腸相表里”理論的調(diào)腸法是治療支氣管哮喘的有效療法。動物實驗也顯示調(diào)節(jié)腸道功能有效緩解哮喘。如He等[78]發(fā)現(xiàn)枇杷葉水提取物可能通過抑制基質(zhì)金屬肽酶(matrix metallopeptidase, MMP)-9/金屬蛋白酶組織抑制劑-(tissue inhibitor of metalloproteinases, TIMP)-1通路和調(diào)節(jié)腸道菌群可減輕小鼠咳嗽變異性哮喘;黃聰?shù)萚79]發(fā)現(xiàn)半夏多糖可能通過調(diào)節(jié)哮喘模型大鼠結(jié)腸水通道蛋白(aquaporin,AQP)5的表達,干預(yù)哮喘進程。

3.6 便秘

便秘是消化系統(tǒng)常見的功能障礙,中醫(yī)在“肺與大腸相表里”理論指導(dǎo)下,應(yīng)用宣肺通便方、益氣通便方、宣肺降濁方等通腑理肺方的法療效確切。如宣肺通便方治療功能性便秘療效顯著[80-81];益氣通便方、理氣通腑湯均可有效改善慢傳輸型便秘患者臨床癥狀[82-83];李博林等發(fā)現(xiàn)宣肺降濁方能改善便秘型腸易激綜合征及帕金森病伴便秘患者的運動及便秘癥狀[84-85];王愿達[86]發(fā)現(xiàn)麥門冬湯合增液承氣湯加味方進行肺腸同治可有效緩解因使用阿片類藥物引起的陰虛便秘;石雷等發(fā)現(xiàn)加味桔梗湯、暢通飲子對氣滯型便秘療效確切[87-88]。

3.7 肺癌

肺癌嚴(yán)重危害患者的生命健康,手術(shù)、化療、放療、靶向、免疫治療是目前肺癌的主要治療手段。除此之外,基于“肺與大腸相表里”理論,調(diào)節(jié)維持腸道菌群平衡,恢復(fù)腸道菌群的多樣性等方式抑制腸道內(nèi)炎癥反應(yīng)、改善腸道的功能狀態(tài)能有效提高肺癌療效。如Xia等[83]發(fā)現(xiàn)腸肺微生態(tài)平衡可能成為肺癌治療的新靶點;賈羲等[89]研究發(fā)現(xiàn)山茱萸單煎液能促進雙歧桿菌、乳酸桿菌等有益菌的繁殖,抑制有害菌,使Lewis肺癌細(xì)胞的增殖受到抑制;蔣海燕等[90]發(fā)現(xiàn)健脾固腸方可改善腸道菌群進而抑制小鼠肺癌細(xì)胞的侵襲及轉(zhuǎn)移;王振宇等[91]發(fā)現(xiàn)清肺合劑可通過改變腸道菌群某些物種豐度,提高機體免疫力及抑制肺癌小鼠腫瘤生長。

4 小結(jié)與展望

“肺與大腸相表里”既有完整的理論基礎(chǔ),又體現(xiàn)了中醫(yī)的整體觀,是古人長期診療實踐的經(jīng)驗總結(jié),歷經(jīng)時代的變遷,不僅沒有沒落,反而與時俱進,協(xié)同現(xiàn)代醫(yī)學(xué)共同為患者減輕病痛,受到越來越多臨床醫(yī)生的重視。從研究論文數(shù)量看,該理論的相關(guān)研究論文數(shù)從2007年至2011年間快速增長,之后有下降趨勢。得益于高通量測序技術(shù)快速發(fā)展帶來“腸-肺”軸研究的推動,從2018年至2022年,相關(guān)研究又呈快速增長之勢。

古人利用“肺與大腸相表里”理論闡述腸肺病機以及指導(dǎo)腸肺疾病治療,認(rèn)為肺主宣發(fā)肅降,通調(diào)水道,維持水液代謝平衡,保證腸腑濡潤、傳導(dǎo)之功正常;大腸傳導(dǎo)化物,有助肺氣調(diào)暢,即肺與腸在生理上相互聯(lián)系,病理上相互影響。現(xiàn)代研究表明,解剖學(xué)上肺與腸是兩個獨立器官,但在生理上它們具有共同胚胎來源,可通過血液、淋巴循環(huán)、黏膜免疫、信號通路、微生態(tài)等方面相互關(guān)聯(lián),相互影響。隨著高通量測序技術(shù)快速發(fā)展的推動,肺部與腸道微生態(tài)在腸肺疾病發(fā)生發(fā)展中的作用日益受到關(guān)注,提出了與“肺與大腸相表里”理論相一致的“腸-肺”軸學(xué)說,將該理論的研究過渡到了新的階段。理論物質(zhì)基礎(chǔ)探索及臨床療效觀察,顯示了該理論的科學(xué)性及其對UC、COPD、肺炎、ALI、哮喘、便秘和肺癌等肺腸疾病臨床治療的有效性,其物質(zhì)基礎(chǔ)可能是多層次、多路徑、多靶點的多因素動態(tài)過程。遺憾的是,已有研究存在實驗動物模型重復(fù)性、客觀性、公認(rèn)性不高,以及大樣本、多中心、隨機雙盲對照實驗缺乏等問題,多為僅研究少數(shù)基因或蛋白質(zhì)等的小型實驗,不能明確和完整的說明該理論機制。

系統(tǒng)生物學(xué)是在多組學(xué)技術(shù)深入發(fā)展的基礎(chǔ)上形成的,通過高通量的研究手段進行大規(guī)模、系統(tǒng)性地同時觀察機體復(fù)雜分子網(wǎng)絡(luò)的相互關(guān)系?；谙到y(tǒng)生物學(xué)評價方式建立的實驗動物模型能更好地解決實驗動物模型的模糊性問題,其研究思路與方法改變了以往僅研究少數(shù)基因或蛋白質(zhì)等的研究現(xiàn)狀,強調(diào)系統(tǒng)內(nèi)部復(fù)雜分子網(wǎng)絡(luò)之間的相互作用和規(guī)律。系統(tǒng)生物學(xué)以整體研究為特征的系統(tǒng)理論與研究理念,與中醫(yī)學(xué)的整體觀念不謀而合,或可推動“肺與大腸相表里”理論研究迎來新的突破。