公元前12世紀(jì)，古埃及紙莎草書(shū)里就記載了一位控制不住自己流口水的帝王；古印度阿育吠陀文字中提及到一種進(jìn)行性發(fā)展的震顫和活動(dòng)減少的現(xiàn)象；萊昂納多·達(dá)·芬奇發(fā)現(xiàn)有些人的“肢體在不斷地顫動(dòng)，但他們卻無(wú)法控制它”。然而，直到1817年，詹姆斯·帕金森（James Parkinson）才在他的《震顫麻醉之隨筆》中第一次對(duì)這種疾病進(jìn)行了完整的臨床描述，之后就用“帕金森”對(duì)這種疾病進(jìn)行命名。

約100年前，德國(guó)神經(jīng)病理學(xué)家弗雷德里克·路易（Frederick Lewy）首先發(fā)現(xiàn)帕金森病的病例特征路易小體。

約50年前，左旋多巴治療開(kāi)啟了帕金森病治療新紀(jì)元，其發(fā)現(xiàn)者阿爾維德·卡爾森因此于2000年榮獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

約30年前，法國(guó)的阿利姆·路易斯·貝納彼得教授通過(guò)腦深部電刺激（腦起搏器）手術(shù)治療帕金森病。

20多年前，帕金森病首個(gè)致病基因α-突觸核蛋白被報(bào)道，并探明該蛋白是帕金森病發(fā)病核心致病環(huán)節(jié)。

2002 年，美國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì) （AAN） 發(fā)布了“開(kāi)始治療帕金森病”實(shí)踐指南，其中包含有關(guān) PD（帕金森）患者使用多巴胺能藥物的建議。

2006年，中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)帕金森病及運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)組制定了首部《中國(guó)帕金森病治療指南》，并在2009、2014年和2020年跟進(jìn)發(fā)布了第二、第三、第四版治療指南。

這些，是人類(lèi)認(rèn)識(shí)、防治帕金森病過(guò)程中的里程碑式事件。對(duì)于科研工作者和臨床醫(yī)生來(lái)說(shuō)，這意味著他們是攻克了一個(gè)個(gè)醫(yī)學(xué)難題；而對(duì)于患者來(lái)說(shuō)，這就是一個(gè)接一個(gè)的驚喜與希望！近些年，在科學(xué)家和醫(yī)生的努力下，這種“驚喜”仍在不斷呈現(xiàn)。

從多巴胺替代進(jìn)入疾病修正時(shí)代

為了討論帕金森病治療的現(xiàn)狀與未來(lái)，2024年1月18日，《柳葉刀》雜志首次發(fā)布帕金森病的專(zhuān)題，包含《帕金森病的流行病學(xué)分析》，《帕金森病的發(fā)病機(jī)制》，以及《帕金森病的藥物、手術(shù)及物理治療》3篇綜述文章。該系列的3篇論文都認(rèn)為，神經(jīng)遺傳學(xué)的發(fā)展推動(dòng)了人們對(duì)帕金森病的理解，為未來(lái)的治療提供了方向，也是目前研究的重點(diǎn)。

帕金森病的主要病理變化發(fā)生在中腦黑質(zhì)腹側(cè)的致密部。該區(qū)含有大量多巴胺神經(jīng)元，并傳訊給大腦基底核。本疾病的患者致密部神經(jīng)元大量死亡，有的甚至喪失高達(dá)70%的神經(jīng)元，導(dǎo)致多巴胺的缺乏以及動(dòng)作、邊緣系統(tǒng)等神經(jīng)回路的故障。多巴胺替代療法就是針對(duì)這一癥狀使用相關(guān)藥物補(bǔ)充患者的多巴胺，從而改善神經(jīng)功能。

1960年代，人們發(fā)現(xiàn)多巴胺的前體化合物左旋多巴（levodopa）對(duì)帕金森病具有治療效果。這種化合物能夠穿越血腦屏障進(jìn)入神經(jīng)中樞，并在生物酶的作用下轉(zhuǎn)化成多巴胺。直到今天，左旋多巴依然是治療帕金森病的主力藥物。

使用多巴胺替代療法治療帕金森病雖然有顯著的臨床效果，但畢竟是一種“治標(biāo)不治本”的療法。藥物半衰期短、容易使患者產(chǎn)生行為波動(dòng)，且有胃腸道等方面的副作用。隨著神經(jīng)科學(xué)以及遺傳學(xué)的進(jìn)步，科學(xué)家們開(kāi)始探究更加深層的發(fā)病機(jī)制，以便能夠進(jìn)行干預(yù)。這種思路下的治療被稱(chēng)為“疾病修正療法”。

目前主要認(rèn)為大腦黑質(zhì)的病變與α-突觸核蛋白有關(guān)。在帕金森患者腦中，這種原本是可溶性的蛋白質(zhì)異常積聚，形成纖維蛋白沉淀，并最終導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡。研究者們發(fā)現(xiàn)，這種變化是由多個(gè)機(jī)制共同作用的結(jié)果?！杜两鹕〉陌l(fā)病機(jī)制》一文指出：“這種病理（α-突觸核蛋白積聚）伴隨著免疫激活、神經(jīng)炎癥、線(xiàn)粒體功能障礙以及溶酶體和內(nèi)體功能的改變。多線(xiàn)索的證據(jù)支持了帕金森病中這些不同的病理過(guò)程，以及它們之間的重疊和匯聚?！?/p>

這些病理過(guò)程與基因密切相關(guān)。通過(guò)檢查相關(guān)的基因位點(diǎn)，研究者們能夠從遺傳學(xué)層面上分析帕金森病與哪些機(jī)制有關(guān)。比如，具有PRKN基因突變和主要線(xiàn)粒體功能障礙的患者表現(xiàn)出一種受限的細(xì)胞喪失模式，主要局限在黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)中，沒(méi)有典型散發(fā)性帕金森病中所見(jiàn)的廣泛病理和非運(yùn)動(dòng)特征。相反，具有SNCA或GBA突變，且α-突觸核蛋白病理明顯的患者在早期表現(xiàn)出非運(yùn)動(dòng)特征，包括自主神經(jīng)功能障礙和癡呆，可能反映了全身和大腦中的廣泛病理。

從基因?qū)用胬斫馀两鹕∵€帶來(lái)重新定義該疾病的可能，并為該病的基因篩查提供基礎(chǔ)?！杜两鹕〉牧餍胁W(xué)分析》一文提到，國(guó)際帕金森病與運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)（IPMDS）已經(jīng)在帕金森病的定義中提出一個(gè)單獨(dú)的臨床遺傳學(xué)類(lèi)別，以便對(duì)帶有相關(guān)突變基因的個(gè)體進(jìn)行診斷。

這些風(fēng)險(xiǎn)基因不一定與α-突觸核蛋白的病理直接相關(guān)。目前已經(jīng)確定7個(gè)基因作為單基因病因，其中4個(gè)導(dǎo)致晚發(fā)性、常染色體顯性遺傳疾?。碙RRK2、CHCHD2、VPS35和SNCA），3個(gè)導(dǎo)致早發(fā)性、常染色體隱性遺傳疾?。碢ARKIN、DJ1和PINK1）。第八個(gè)基因GBA的變異是帕金森病的最常見(jiàn)遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素。

通過(guò)研究與基因相關(guān)的更加細(xì)化的病理過(guò)程，在未來(lái)人們就有可能開(kāi)發(fā)出針對(duì)專(zhuān)門(mén)靶點(diǎn)的藥物，來(lái)干預(yù)帕金森病的病程，做到減緩甚至扭轉(zhuǎn)。目前全球共有165項(xiàng)關(guān)于帕金森的研究正在開(kāi)展中。其中，對(duì)癥治療仍然是帕金森新藥研發(fā)的主要方向，相關(guān)的研究共計(jì)91項(xiàng)，疾病修正治療相關(guān)的研究共計(jì)56項(xiàng)。“盡管帕金森病的病因復(fù)雜，爭(zhēng)議依然存在，但我們應(yīng)該從多巴胺替代時(shí)代進(jìn)入疾病修正時(shí)代?！薄杜两鹕〉陌l(fā)病機(jī)制》一文最后提到。

依托AI，帕金森病管理“升級(jí)”2.0模式

帕金森病是一種常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，主要影響中老年人群。我國(guó)目前有約400萬(wàn)帕金森病患者，65歲以上人群的患病率大約為1.7%。在傳統(tǒng)的診療模式下，患者需要在不同科室之間往返，進(jìn)行問(wèn)診、檢查和治療，這對(duì)于行動(dòng)不便的帕金森病患者來(lái)說(shuō)，無(wú)疑增加了許多困難。

為了解決這個(gè)問(wèn)題，全國(guó)首家帕金森一站式診療中心于2020年4月11日在上海瑞金醫(yī)院?jiǎn)?dòng)。近兩年，瑞金醫(yī)院的“帕金森一站式專(zhuān)病中心模式”陸續(xù)在全國(guó)推廣，并已取得了顯著的社會(huì)效益。截止2022年，已在全國(guó)建成17家高級(jí)中心、34家標(biāo)準(zhǔn)中心、28家初級(jí)中心。隨著帕金森病的綜合治療、多學(xué)科治療和全程管理的不斷發(fā)展，結(jié)合互聯(lián)網(wǎng)+醫(yī)療、線(xiàn)上線(xiàn)下一站式專(zhuān)病中心的2.0模式也應(yīng)運(yùn)而生。

此外，上海復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科團(tuán)隊(duì)也在2021年2月26日啟用了全國(guó)首個(gè)“帕金森專(zhuān)病診療一站式互聯(lián)網(wǎng)平臺(tái)”。2022年7月23日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院帕金森病一站式專(zhuān)病中心2.0暨HEIMDALL人工智能評(píng)估技術(shù)發(fā)布會(huì)在上海召開(kāi)，再次“升級(jí)”的一站式中心將為帕金森病人提供全方位、立體化的一站式管理服務(wù)。

瑞金醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科劉軍教授表示，此前的 1.0模式著重體現(xiàn)醫(yī)院線(xiàn)下服務(wù)的人性化設(shè)計(jì)特點(diǎn)，2.0模式則從單一的線(xiàn)下升級(jí)為線(xiàn)上與線(xiàn)下的結(jié)合。其中，HEIMDALL技術(shù)作為首次引入的利用AI代替醫(yī)生評(píng)估帕金森病癥狀的“黑科技”，將極大助力帕金森管理線(xiàn)上線(xiàn)下2.0新模式的發(fā)展。

那該如何理解HEIMDALL技術(shù)的應(yīng)用優(yōu)勢(shì)？據(jù)介紹，此前國(guó)際通常采用“統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表（MDS-UPDRS）”，評(píng)估帕金森患者各類(lèi)運(yùn)動(dòng)癥狀的嚴(yán)重程度、用藥效果和疾病進(jìn)展等。但采用該量表的一大問(wèn)題在于需要通過(guò)醫(yī)生肉眼觀測(cè)33個(gè)不同的評(píng)估項(xiàng)，再進(jìn)行基于經(jīng)驗(yàn)的主觀評(píng)分。而人眼的觀測(cè)能力有限，細(xì)微變化難以捕捉，不同專(zhuān)家對(duì)于同一癥狀嚴(yán)重程度的判斷也有所不同，使得評(píng)估結(jié)果常常出現(xiàn)主觀性強(qiáng)、一致性差、波動(dòng)明顯等問(wèn)題。該技術(shù)主要基于攝像頭捕捉人體動(dòng)作圖像，用核心算法進(jìn)行三維重建及運(yùn)動(dòng)學(xué)解析，并進(jìn)行具備臨床可解釋性的特征工程，最后由人工智能模型對(duì)不同動(dòng)作進(jìn)行自動(dòng)評(píng)分。跟傳統(tǒng)人工量表評(píng)分不同的是，HEIMDALL系統(tǒng)可以從單個(gè)動(dòng)作的運(yùn)動(dòng)特征預(yù)測(cè)出關(guān)聯(lián)動(dòng)作的評(píng)分，因此傳統(tǒng)的33個(gè)評(píng)分項(xiàng)被優(yōu)化為18個(gè)評(píng)估動(dòng)作。用機(jī)器視覺(jué)代替人的眼睛，再通過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)及深度學(xué)習(xí)算法代替專(zhuān)家的經(jīng)驗(yàn)，大大提升了準(zhǔn)確性、一致性和穩(wěn)定性。

腦起搏器已實(shí)現(xiàn)個(gè)體化、精準(zhǔn)化

61歲的陸老伯從2015年開(kāi)始出現(xiàn)四肢顫抖、走路拖步等癥狀，被醫(yī)生診斷為帕金森病。起初，陸老伯服藥就能很好地控制病情，然而隨著時(shí)間的推移，藥物療效越來(lái)越差，他的顫抖愈發(fā)加重，2021年開(kāi)始出現(xiàn)肢體僵硬癥狀，還出現(xiàn)開(kāi)步、轉(zhuǎn)身困難。

為了減輕帕金森病帶來(lái)的痛苦，陸老伯慕名來(lái)到瑞金醫(yī)院功能神經(jīng)外科中心，孫伯民主任團(tuán)隊(duì)在為陸老伯進(jìn)行全面、細(xì)致的檢查和評(píng)估后，認(rèn)為他的藥物治療效果已明顯下降并出現(xiàn)嚴(yán)重的癥狀波動(dòng)，單純依靠藥物已無(wú)法很好的改善病情，根據(jù)其病程和病情嚴(yán)重程度，腦起搏器手術(shù)是當(dāng)下最合適的治療方案。

經(jīng)過(guò)了解和考慮，陸老伯表達(dá)了對(duì)手術(shù)治療方案的肯定與期待，最終決定選擇植入目前國(guó)際最先進(jìn)的智能可感知腦起搏器percept？ pc。除了陸老伯，58歲的張老伯和52歲的潘阿姨也決定植入該起搏器，治療多年的帕金森病。

“智能可感知腦起搏器percept？ pc是一款用于治療帕金森病、特發(fā)性震顫、癲癇和肌張力障礙的創(chuàng)新醫(yī)療產(chǎn)品。”功能神經(jīng)外科李殿友副主任醫(yī)師介紹，“傳統(tǒng)的腦起搏器往往是單向的刺激治療，但智能可感知腦起搏器在進(jìn)行治療的同時(shí)可以精準(zhǔn)捕捉感知到患者大腦內(nèi)的特定腦電信號(hào)，這種腦電信號(hào)是和患者的疾病癥狀相關(guān)的，在觀察一段時(shí)間后，我們團(tuán)隊(duì)將對(duì)采集到的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和解讀，根據(jù)患者的情況實(shí)施針對(duì)性的治療措施，讓患者的改善更好。”

腦起搏器，專(zhuān)業(yè)術(shù)語(yǔ)為“腦深部電刺激”，是一種用于治療帕金森病、癲癇、肌張力障礙和特發(fā)性震顫等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的療法技術(shù)，同時(shí)在頑固性強(qiáng)迫癥、難治性抑郁、成癮和厭食癥等精神類(lèi)疾病的治療探索上前景廣闊。

“醫(yī)生會(huì)向患者的腦部植入細(xì)微電極，餅干大小的神經(jīng)刺激器會(huì)放置在患者胸部皮下，發(fā)射電脈沖刺激大腦內(nèi)的特定核團(tuán)，進(jìn)而達(dá)到改善癥狀的目的?！崩畹钣厌t(yī)生介紹說(shuō)，“盡管帕金森病不會(huì)直接影響患者壽命，但患者若沒(méi)能得到及時(shí)和合理的治療，很容易導(dǎo)致身體機(jī)能下降，甚至生活不能自理，肺炎、泌尿系統(tǒng)感染等并發(fā)癥的出現(xiàn)可能會(huì)威脅到生命。早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療非常重要，帕金森病目前主要的治療手段是藥物、手術(shù)和康復(fù)治療，其中腦起搏器手術(shù)是目前國(guó)際公認(rèn)的帕金森病首選外科療法，具有微創(chuàng)、可逆、可調(diào)節(jié)等特點(diǎn)?！?/p>

據(jù)悉，研究顯示，在接受了腦起搏器治療的患者中，每10人中就有7人將在未來(lái)10年進(jìn)行磁共振檢查。智能可感知腦起搏器percept？ pc已通過(guò)中國(guó)藥監(jiān)局、FDA和歐洲CE的三重認(rèn)證，同時(shí)兼容3.0t和1.5t全身核磁安全掃描，保證了患者在未來(lái)可能接受核磁檢查的權(quán)利。

高疾病負(fù)擔(dān)的帕金森病將有首個(gè)康復(fù)“團(tuán)標(biāo)”

中國(guó)康復(fù)研究中心副主任治療師黃富表解釋說(shuō)，帕金森病對(duì)患者的影響是全方位的，比較直觀的是對(duì)患者運(yùn)動(dòng)功能的影響，比如走路變得不穩(wěn)，手拿東西也變得困難。走路不穩(wěn)帶來(lái)的巨大隱患就是摔倒，老年人是帕金森病的高發(fā)群體，老年人骨頭變得脆弱，一旦摔倒，容易導(dǎo)致骨折，由此帶來(lái)的照料負(fù)擔(dān)會(huì)加重，患者和家人的生活質(zhì)量也會(huì)受到嚴(yán)重影響。

除了這些直觀的影響，帕金森病還會(huì)讓患者睡眠質(zhì)量變差、心理壓力加大，這些“看不見(jiàn)”的影響對(duì)患者生活質(zhì)量的影響也很顯著。此外，患者還可能有吞咽功能下降、肺部感染風(fēng)險(xiǎn)變高、腸道功能紊亂等情況出現(xiàn)。

國(guó)家康復(fù)輔具研究中心附屬康復(fù)醫(yī)院院長(zhǎng)呂澤平表示，在降低帕金森病患者的負(fù)擔(dān)方面，科學(xué)的康復(fù)方法將發(fā)揮很大作用。今年1月2日，《帕金森病所致功能障礙人群的康復(fù)綜合評(píng)價(jià)指導(dǎo)體系》團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)立項(xiàng)評(píng)審會(huì)在北京召開(kāi)。呂澤平正是這個(gè)團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)的主審專(zhuān)家之一。據(jù)介紹，此次制定的團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)將根據(jù)帕金森病的主體癥狀，設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)估和康復(fù)治療框架，此外，還會(huì)根據(jù)患者的具體癥狀和生活環(huán)境定制個(gè)性化的康復(fù)方案，并關(guān)注帕金森病的早期預(yù)警、預(yù)測(cè)，促進(jìn)早發(fā)現(xiàn)、早治療，指導(dǎo)合理生活方式，減少疾病影響。

據(jù)了解，這是我國(guó)帕金森病康復(fù)領(lǐng)域的首個(gè)團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)。呂澤平對(duì)這個(gè)團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)有很高的期待，他說(shuō)，康復(fù)會(huì)在整個(gè)帕金森病程發(fā)揮作用，在疾病早期，通過(guò)康復(fù)可以延緩癥狀?lèi)夯?；臨床癥狀明顯之后，康復(fù)還可以幫助患者提升生活質(zhì)量；在疾病晚期，隨著用藥的增多，藥物的副作用也變多，在減少藥量方面，康復(fù)也可以發(fā)揮一定作用。

目前，標(biāo)準(zhǔn)還在制訂中。參編專(zhuān)家表示，標(biāo)準(zhǔn)會(huì)盡可能制定得可操作性強(qiáng)，這樣就可以利用大數(shù)據(jù)的技術(shù)，把康復(fù)的標(biāo)準(zhǔn)真正地下沉到縣里、下沉到老百姓的家里，也只有這樣，才可以更好地把帕金森患者全生命周期地管理起來(lái)。